Эпигенетическое программирование соматического и психического здоровья в период внутриутробного развития плода

• Тапильская Наталья Игоревна
• Жернакова Татьяна Сергеевна
• Халенко Владислава Валерьевна
• Беспалова Олеся Николаевна

Резюме

В 1998 г. Институт медицины США официально признал холин незаменимым питательным веществом. Существуют значительные различия в потребностях в холине в рационе, которые можно объяснить распространенными генетическими полиморфизмами. Ввиду широкого диапазона ролей, которые холин играет в метаболизме в организме человека, - от клеточной структуры до синтеза нейротрансмиттеров, в настоящее время полагают, что дефицит холина может способствовать развитию заболеваний печени, атеросклероза и, возможно, неврологических нарушений. Холин содержится в целом ряде продуктов питания. Наиболее богатым источником холина является яичный желток - в нем содержится 680 мг холина на 100 г.

Ключевые слова: холин; гомоцистеин; память; метилирование; метильная группа; дефекты нервной трубки; фосфатидилхолин; беременность

Введение

В 1998 г. Институт медицины официально признал холин необходимым питательным веществом [1]. Роль холина в организме является комплексной. Он необходим для синтеза нейротрансмиттеров (ацетилхолин), передачи сигналов через клеточную мембрану (фосфолипиды), транспорта липидов (липопротеины) и метаболизма метильных групп (восстановление гомоцистеина) [2]. Он является основным пищевым источником метильных групп посредством синтеза S-аденозилметионина (AdoMet) [3]. У млекопитающих идентифицировано не менее 50 AdoMet-зависимых реакций, и число таких реакций, вероятно, намного больше [3]. Реакции метилирования играют важную роль в биосинтезе липидов, регуляции нескольких метаболических путей и процессах детоксикации в организме [3]. Холин необходим для выработки фосфолипидов: фосфатидилхолина, лизофосфатидилхолина, холин-плазмалогена и сфингомиелина - необходимых компонентов всех мембран [4. Он играет важную роль в развитии мозга и памяти у плода и, по-видимому, снижает риск развития дефектов нервной трубки [5].

Холин может поступать с пищей и за счет биосинтеза de novo путем метилирования фосфатидилэтаноламина в фосфатидилхолин (ФХ). Однако одного синтеза холина de novo недостаточно для удовлетворения потребностей человеческого организма [1]. Пищевой холин из различных холинсодержащих продуктов всасывается в кишечнике, а всасывание опосредуется работой транспортеров холина [6]. В основном холин трансформируется в ФХ (также известный как лецитин), который присутствует во всех ядерных клетках [6]. ФХ является преобладающим фосфолипидом (>50%) в мембранах большинства млекопитающих [7]. Недавние исследования показали, что холин рециркулирует в печени, а при его низком поступлении перераспределяется из почек, легких и кишечника в печень [6]. При попадании в клетку холин немедленно фосфорилируется до фосфохолина или окисляется до бетаина в клетках некоторых типов, например в гепатоцитах [6]. Бетаин важен из-за своей роли в отдаче метильных групп в гомоцистеин с образованием незаменимой аминокислоты метионина [8]. В то время как существуют метаболические пути взаимопревращения холина, ФХ, глицерофосфохолина, фосфохолина и сфингомиелита, превращение холина в бетаин необратимо [8].

При рассмотрении потребности в холине и метионине всегда нужно учитывать тесную взаимосвязь с другими донорами метильных групп. Взаимодействие метаболизма холина, метионина и фолиевой кислоты (ФК) происходит в момент, когда гомоцистеин превращается в метионин [1].

Нарушение метаболизма любого из этих доноров метильных групп выявляет сложные взаимодействия метаболических путей, так как происходят компенсаторные изменения в участвующих в реакциях кофакторах ферментов витаминов [1, 8]. У людей, получавших растворы для полного парентерального питания, лишенные холина, но с адекватным содержанием метионина и ФК, развивались жировая дистрофия и поражение печени [1]. У здоровых людей, потребляющих надлежащее количество ФК и метионина, недостаточное потребление холина может приводить к жировой дистрофии печени или поражению мышц, но эти патологии исчезают после начала потребления холина с пищей [4, 9].

С учетом той широкомасштабной роли, которую холин играет в метаболизме у человека, от клеточной структуры до синтеза нейротрансмиттеров, в настоящее время полагают, что дефицит холина влияет на такие заболевания, как неалкогольная жировая болезнь печени, атеросклероз (через секрецию липопротеинов) и, возможно, на неврологические нарушения [6]. Таким образом, получение достаточного количества холина с пищей на протяжении всей жизни важно для поддержания оптимального здоровья.

Обеспеченность холином

Несколько ведущих организаций, включая Американскую медицинскую ассоциацию, Комитет по питанию и Американскую академию педиатрии, в настоящее время признают, что холин является важнейшим питательным веществом во время беременности и в раннем детском возрасте. Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) рекомендует взрослым принимать достаточное количество холина в дозе 400 мг в день, основываясь на наблюдениях за уровнем потребления холина здоровыми людьми.

Это рекомендуемая среднесуточная норма потребления здоровыми группами людей. Во время беременности норма потребления повышается до 480 мг/сут, что объясняется увеличением массы тела. Для периода лактации EFSA установила норму потребления 520 мг/сут ежедневно, что обеспечивает дополнительные 120 мг/сут в дополнение к рекомендациям для взрослых.

Распространенные генетические мутации, например обнаруженные в PEMT и метилентетрагидрофолате гены дегидрогеназы (MTHFD1), также могут взаимодействовать с метаболизмом холина и влиять на его потребность.

Исследования, проведенные в Европе, Северной и Южной Америке, показывают, что существует тенденция к снижению среднесуточного потребления холина ниже допустимой нормы. Данные европейских исследований показывают, что среднее потребление холина среди женщин в возрасте от 18 до ≤65 лет составляет 291-374 мг/сут.

Среди беременных в Латвии среднее потребление холина подростками составляло 336 мг/сут, а взрослыми беременными - 356 мг/сут, что ниже европейских рекомендаций. Среди беременных в Канаде среднее потребление холина составило 347 мг/сут. В России подобных исследований не проводилось, но, принимая во внимание недостаток микронутриентов в рационе питания среднестатистической женщины, потребление холина также не соответствует рекомендованным нормам.

Все вышеперечисленные наблюдения позволяют предположить, что значительная часть женщин потребляет недостаточно холина как во время беременности, так и на этапе прегравидарной подготовки [10].

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность и грудное вскармливание - это периоды, когда потребность в холине особенно высока и его поступление в организм критически необходимо. Рекомендуемое адекватное потребление (АП) составляет 450 мг/сут у беременных и 550 мг/сут у кормящих женщин. Большое количество холина доставляется плоду через плаценту, а концентрация холина в амниотической жидкости в 10 раз выше, чем в материнской крови [7]. Концентрация холина в плазме или в сыворотке крови у беременных бывает значительно выше, чем у небеременных (10,7 мкМ свободного холина и 2780 мкМ связанного холина у небеременных по сравнению с 16,5 и 3520 мкМ у женщин на сроке беременности от 36 до 40 нед) [11], а у плода и новорожденного она бывает в 6-7 раз выше, чем у взрослых [12]. В результате транспорта холина от материнского организма к плоду происходит истощение содержания холина в плазме матери [13]. Таким образом, несмотря на повышенную способность синтезировать холин во время беременности, потребность в этом веществе превышает его поступление в организм, и его запасы могут истощаться. Поскольку грудное молоко богато холином, грудное вскармливание еще более увеличивает потребность материнского организма в нем, приводя к длительному истощению его запасов в тканях [14].

Результаты систематического компьютеризированного анализа литературы

В результате проведения систематического анализа литературы были сгруппированы 4 группы кластеров по влиянию холина на плод.

Кластер 1 "Молекулярные механизмы профилактики фолат-зависимых врожденных пороков развития".

Холин-зависимые механизмы профилактики фолат-зависимых врожденных пороков развития носят комплексный характер и включают не только взаимодействия с фолатным метаболизмом (через бетаин), но и регуляцию процессов воспаления на уровне клеточной активности, воздействия на метаболизм аминокислот и других нутриентов. При формировании и развитии органа зрения взаимодействия холина и фолатов важны для метаболизма ретиноидов. Холин также способствует ослаблению неблагоприятных эффектов этанола на течение беременности и необходим для миелинизации нейронов.

Кластер 2 "Деление клеток, миелинизация нервных волокон".

Воздействие холина на эмбриональные клетки осуществляется при участии многих других микронутриентов. Участие холина в развитии нервной системы включает воздействия на метаболизм нейротрансмиттеров. Холин участвует в обезвреживании аммиака, что также важно для нейропротекции мозга плода.

Кластер 3 "Врожденные пороки развития мозга и сердца".

Холин и другие витамины группы В (в том числе витамин В₁₂) принципиально необходимы для деления клеток весьма различных типов (фибробласты, эпителиоциты, эндотелиоциты, астроциты, нейроны, тучные клетки) посредством поддержки активности АТФ-синтазы. Например, скорость клеточного деления у мышей с дефицитом фолатов, получавших холин (5 мг холина на 1 кг рациона), была меньше, чем у мышей из группы контроля, получавших стандартные количества и фолатов, и холина. При приеме холина скорость апоптоза нейронов гиппокампа была значительно ниже, чем у мышей с дефицитами и холина, и фолатов. Холин необходим для реализации эффектов нейрональных ростовых факторов. Эти биологические эффекты холина реализуются при участии ряда других микронутриентов. При дефиците холина или других микронутриентов формируются долговременные последствия дефицита холина. В частности, эксперименты на мышах с умеренным дефицитом холина и генетически обусловленной низкой активностью фермента метил-ТГФ-синтетазы MTHFD1 показали, что эти 2 фактора взаимодействуют, увеличивая частоту задержек и дефектов развития.

Кластер 4 "Дисфункция мозга и печени, в том числе у плода".

Одно из наиболее характерных последствий дефицита холина проявляется дисфункцией гепатоцитов, приводящей к формированию печеночной энцефалопатии. Возникающие на фоне дефицита холина многочисленные нарушения метаболизма усугубляют нарушения развития плода, связанные с приемом алкоголя, тяжесть ишемических состояний и невропатий [15].

Дефекты нервной трубки

В формировании дефектов нервной трубки (ДНТ) участвуют несколько факторов питания. Главным среди них является фактор потребления ФК до и после зачатия [5]. Аналогично ФК холин участвует в метилировании гомоцистеина до метионина. Некоторые исследования показывают, что потребление холина и метионина также может являться фактором снижения риска формирования ДНТ, независимо от потребления ФК с пищей и пищевыми добавками [5, 16]. Ингибирование усвоения и метаболизма холина приводило к формированию ДНТ у эмбрионов мышей [17].

G. Shaw и соавт. [5] обнаружили, что у женщин, находившихся в самом низком квартиле по потреблению холина с пищей, риск рождения ребенка с ДНТ был в 4 раза выше по сравнению с женщинами, находившимися в самом высоком квартиле по потреблению холина. Снижение риска развития беременностей с ДНТ у плода было отмечено при потреблении большего объема холина до и после зачатия в отношении как всех видов ДНТ, так и расщелины позвоночника, и анэнцефалии по отдельности. Так как метаболизм холина и ФК пересекается на пути передачи метильных групп, разумно будет предположить, что реакции метилирования являются общим для них механизмом, влияющим на закрытие нервной трубки [7].

Следует отметить, что транспортная активность холина более чем в 100 раз выше в бластоцисте по сравнению с двуклеточным концептусом, что обеспечивает его максимальное поступление в развивающийся эмбрион в период закладки нервной трубки. Данное обстоятельство демонстрирует важность поступления холина в преконцепции [17]. В целом за весь внутриутробный период потребность развивающегося плода в холине значительно больше, чем в постнатальном периоде. Доказательством служат следующие данные: холин присутствует в пуповинной крови в концентрации, в 3-5 раз выше, чем в крови матери при рождении [18].

Роль холина в эмбриогенезе

После оплодотворения яйцеклетки полученная зигота подвергается клеточным делениям с образованием бластоцисты, которая дифференцируется в наружный слой трофэктодермы, в дальнейшем формирующий плаценту, и во внутреннюю клеточную массу, трансформирующуюся в ткани плода. Фолаты и холин имеют решающее значение для раннего эмбрионального развития, являясь основным донором метильных групп для синтеза нуклеотидов, необходимых для репликации ДНК и деления клеток [19]. Однако важность данных соединений в раннем развитии бластоцисты выходит за рамки синтеза нуклеотидов. Эксперименты с использованием преимплантационных бластоцист мышей продемонстрировали, что холин, как и ФК, вносят значимый вклад в процессы метилирования ДНК раннего эмбриогенеза [20]. Временное выключение бетаин-гомоцистеин-метилтрансферазы (BHMT) приводило как к значительному снижению синтеза ДНК, так и к нарушению процессов метилирования цитозина. Это свидетельствует о том, что внутренняя клеточная масса стремительно развивающегося плода использует не только ФК, но и холин для образования S-аденозилметионина. При этом дозо­зависимые эффекты изменения метилирования ДНК бластоцисты и профиля экспрессии генов были продемонстрированы как для фолатов, так и для холина [21].

Влияние холина на формирование мозга плода

В раннем возрасте развитие мозга зависит от многофакторного взаимодействия генетических, эпигенетических факторов и условий окружающей среды во время беременности и в послеродовом периоде. Считается, что холин играет ключевую роль в структурной целостности мембран, нейротрансмиссии и метаболизме метильных групп.

Холин проходит через гематоэнцефалический барьер путем облегченной диффузии, регулируемой градиентом концентрации холина, и накапливается в головном мозге в виде мембраносвязанных фосфолипидов, которые гидролизуются холинацетилтрансферазой с образованием холина для синтеза ацетилхолина. Было высказано предположение, что количество фосфолипидов в коре головного мозга увеличивается в 2 раза (и в 3 раза в белом веществе) с 10-й недели беременности до 2-летнего возраста.

Недостаток холина на ранних стадиях развития может привести к нарушению когнитивных функций, поскольку перинатальный период является критическим временем для холинергической организации функций мозга. Ранние данные, полученные на моделях грызунов, сыграли центральную роль в расшифровке механизмов и участии холина в ключевых процессах, влияющих на структуру и функции мозга.

Обзор 34 исследований на грызунах показал, что прием добавок холина во время беременности и в перинатальный период:

1) повышает когнитивные способности, особенно при выполнении более сложных задач;

2) увеличивает (при приеме добавок холина) или снижает (при дефиците холина) электрофизиологическую чувствительность и размер нейронов у потомства;

3) прием добавок обеспечивает защиту от неблагоприятного воздействия некоторых нейротоксичных веществ (включая алкоголь) на потомство.

В настоящее время известно, что холин необходим нейрональным клеткам - предшественникам (стартерным клеткам) гиппокампа плода для синтеза мембран и метилирования. Они, в свою очередь, дифференцируются, мигрируют, пролиферируют и подвергаются апоптозу в определенные периоды внутриутробного развития.

Холин изменяет метилирование ДНК и гистонов мозга, которые изменяют экспрессию генов и кодируют белки, играющие важную роль в памяти и обучении. Эти основополагающие механизмы объясняют, почему в моделях на грызунах потребление холина матерью с пищей влияет на нейрогенез в гиппокампе плода и приводит к изменениям в функции памяти на протяжении всей жизни [10].

Холин и функция плаценты

Плацента является важнейшим органом беременности, обеспечивающим поступление нутриентов и кислорода к развивающемуся плоду. Правильное функционирование плаценты зависит от развития сосудистой системы, обеспечивающей достаточный приток крови к развивающемуся плоду. Недостаточная васкуляризация плаценты может приводить к различного рода нарушениям во время беременности, которые характеризуются ухудшением роста плода, например к таким, как задержка внутриутробного развития и преэклампсия. Появляющиеся данные из растущего числа исследований свидетельствуют о том, что нутрицевтическая поддержка на основе холина может благотворно влиять на функциональные процессы в плаценте, включая ангиогенез, воспаление и транспорт макронутриентов. Исходя из данных исследований на грызунах использование холина в пренатальном периоде также может оказаться эффективным подходом с точки зрения организации питания для минимизации рисков плацентарной недостаточности [22].

Клиническое значение холина

Ежегодно в России регистрируется около 23,04 случая пороков развития на 1 тыс. рождений, при этом пороки развития центральной нервной системы (ЦНС) занимают лидирующее место, уступая лишь врожденным порокам развития (ВПР) сердечно-сосудистой системы. ДНТ имеют большой удельный вес среди ВПР ЦНС, частота их варьирует в широких пределах в зависимости от региона и в среднем составляет 12,15 на 10 тыс. живорожденных.

По данным различных исследований, профилактический прием препаратов ФК в 70% случаев снижает риск возникновения данной патологии, но, к сожалению, полностью его не исключает.

Принято считать, что этиология ДНТ мультифакториальная, при этом существенное негативное влияние оказывают материнские факторы риска, такие как диабет, ожирение, прием препаратов, нарушающих метаболизм ФК (вальпроевая кислота, триамтерен, триметоприм, сульфасалазин и др.).

Согласно многочисленным исследованиям, недостаток приема холина доказанно приводит к увеличению риска ВПР плода за счет повышения уровня гомоцистеина во взаимодействии с другими донорами метильных групп, и задача практикующих специалистов - донести до женщин, которые планируют беременность и в I триместр беременности, важность момента достаточного количества потребления холина как с пищей, так и в составе современных витаминно-минеральных комплексов [23].

Заключение

Вышеописанные эффекты холина во время беременности указывают на следующие перспективные направления исследований холиновых препаратов:

1) молекулярные механизмы действия холина;

2) участие холина в поддержании функции сосудов плаценты;

3) холин в профилактике врожденных пороков развития нервной системы плода;

4) долговременные неврологические последствия дефицита холина во время беременности;

5) компенсация холином негативных последствий избыточного потребления жиров во время беременности.

Беременность и лактация истощают запасы холина в организме матери. В то же время достаточная обеспеченность холином мозга плода имеет решающее значение для нормального развития головного мозга.

Во время эмбрионального развития холин поддерживает оптимальную скорость деления нейрональных клеток - предшественников развивающегося гиппокампа. Эффекты холина на закрытие нервной трубки и развитие мозга опосредованы изменениями экспрессии генов, участвующих в дифференцировке нейронов и эпигенетическом метилировании ДНК. Достаточная обеспеченность холином, фолатами и другими синергистами холина необходима для нормального развития памяти и других когнитивных способностей еще на стадии плода.

Перспективным трендом в нутрициальной поддержке беременности является прием холина в сочетании с другими микронутриентами.

Препарат Фемибион® 1 нового состава содержит холин, который выступает в качестве дополнения к фолатам; оба вещества, являясь донорами метильных групп, обеспечивают нормальный метаболизм гомоцистеина и способствуют гармоничному развитию нейрональных тканей [24]. По этой причине холин нельзя заменить, например, витамином B₉ (фолиевая кислота) даже с учетом того, что эти витамины обладают синергизмом и взаимодополняющим действием.

В состав Фемибион 1 входят холин (130 мг), фолаты (активный фолат метафолин 208 мкг и фолиевая кислота 200 мкг), другие витамины группы В (тиамин 1,4 мг, рибо­флавин 1,4 мг, никотинамид 12 мг, кальция пантотенат 6 мг, пиридоксин 1,9 мг, биотин 40 мг, цианокобаламин 4,5 мкг), аскорбиновая кислота (55 мг), холекальциферол (400 МЕ), токоферол (4,8 мг), йод (150 мкг), железо (10 мг), селен (26 мкг).

Литература

1. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B-6, Vitamin B012, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC : National Academy of Sciences, 1998. P. 390-422.

2. Penry J., Manore M. Choline: an important micronutrient for maximal endurance-exercise performance? // Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2008. Vol. 18. P. 191-203. PMID: 18458362.

3. Stead L., Brosnan J., Brosnan M., Vance D., Jacobs R. Is it time to reevaluate methyl balance in humans // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 83. P. 5-10. PMID: 16400042.

4. Zeisel S. Choline, an essential nutrient for humans // FASEB. 1991. Vol. 5. P. 2093-2098.

5. Shaw G., Carmichael S., Yang W., Selvin S., Schaffer D. Periconceptional dietary intake of choline and betaine and neural tube defects in offspring // Am. J. Epidemiol. 2004. Vol. 160. P. 102-109. PMID: 15234930.

6. Li Z., Vance D. Phosphatidylcholine and choline homeostasis // J. Lipid Res. 2008. Vol. 49. P. 1187-1194. PMID: 18204095.

7. Zeisel S. Perinatal choline influences brain structure and function // Nutr. Rev. 2006. Vol. 64. P. 197-203. PMID: 16673755.

8. Zeisel S., Mar M.H., Howe J., Holden J. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods // J. Nutr. 2003. Vol. 133. P. 1302-1307. PMID: 12730414.

9. Fischer L., da Costa K., Kwock L., Stewart P., Lu T., Stabler S. et al. Sex and menopausal status influence human dietary requirements for the nutrient choline // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 85. P. 1275-1285. PMID: 17490963.

10. Derbyshire E., Obeid R. Choline, neurological development and brain function: a systematic review focusing on the first 1000 days // Nutrients. 2020. Vol. 12. P. 1731. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12061731

11. Ozarda I., Uncu G., Ulus I. Free and phospholipid-bound choline concentrations in serum during pregnancy, after deliver and in newborns // Arch. Physiol. Biochem. 2002. Vol. 110. P. 393-399. PMID: 12530624.

12. Zeisel S. Developmental changes in rat blood choline concentration // Biochem J. 1981. Vol. 198. P. 565-570. PMID: 7034731.

13. Zeisel S. Choline: critical role during fetal development and dietary requirements in adults // Annu. Rev. Nutr. 2006. Vol. 26. P. 229-250. PMID: 16848706.

14. Steegers-Theunissen R., Boers G., Trijbels F., Finkelstein J.D., Blom H.J., Thomas C.M. et al. Maternal hyperhomocysteinemia: a risk factor for neural-tube defects? // Metabolism. 1994. Vol. 43. P. 1475-1480. PMID: 7990699.

15. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. Новые подходы к нутрициальному сопровождению беременности: фокус на холин // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 4. С. 60-75. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-4-60-75

16. Rees W., Wilson F., Maloney C. Sulfur amino acid metabolism in pregnancy: the impact of methionine in the maternal diet // J. Nutr. 2006. Vol. 136. P. 1701S-1705S. PMID: 16702342.

17. Fisher M.C., Zeisel S.H., Mar M.H., Sadler T.W. Inhibitors of choline uptake and metabolism cause developmental abnormalities in neurulating mouse embryos // Teratology. 2001. Vol. 64, N 2. P. 114-122. PMID: 11460263.

18. Signore C., Ueland P.M., Troendle J., Mills J.L. Choline concentrations in human maternal and cord blood and intelligence at 5 y of age // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 87, N 4. P. 896-902. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/87.4.896

19. Bekdash R.A. Early life nutrition and mental health: the role of DNA methylation // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 9. P. 3111. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13093111

20. Fisher M.C., Zeisel S.H., Mar M.H., Sadler T.W. Perturbations in choline metabolism cause neural tube defects in mouse embryos in vitro // FASEB J. 2002. Vol. 16, N 6. P. 619-621. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.01-0564fje

21. Niculescu M.D., Zeisel S.H. Diet, methyl donors and DNA methylation: interactions between dietary folate, methionine and choline // J. Nutr. 2002. Vol. 132, N 8. Suppl. P. 2333S-2335S. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/132.8.2333S

22. Korsmo H.W., Jiang X., Caudill M.A. Choline: exploring the growing science on its benefits for moms and babies // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 8. P. 1823. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11081823

23. Чугунова Л.А., Пискулина А.А., Костюков К.В. Дефекты нервной трубки: современные представления об этиологии, дородовой профилактике и возможностях ранней диагностики // Consilium Medicum. 2023. Т. 25, № 8. С. 491-496. DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2023.8.202350

24. D’Souza S.W., Glazier J.D. Homocysteine metabolism in pregnancy and developmental impacts // Front. Cell Dev. Biol. 2022. Vol. 10. Article ID 802285. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2022.802285

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)