Неинвазивные методики оценки плоидности эмбрионов в программах экстракорпорального оплодотворения

• Ящук Альфия Галимовна
• Громенко Дарья Дмитриевна
• Багданова Гузаль Минигалиевна
• Насырова Светлана Фанилевна
• Громенко Регина Ильдаровна

Резюме

Ввиду увеличения в структуре циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) женщин позднего репродуктивного возраста и повышения в связи с этим риска анеуплоидии у потомства селективный перенос одного эмбриона (eSET - elective Single Embryo Transfer) в программах ВРТ должен стать "золотым стандартом". Традиционные методы оценки жизнеспособности эмбрионов не всегда эффективны, особенно без преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А), которое, несмотря на то что улучшает исходы у женщин старше 35 лет, не лишено недостатков из-за избыточной селекции в ходе исследования и ложных результатов, связанных с мозаицизмом эмбрионов. В попытках найти более совершенный метод отбора эмбрионов в последнее время активно развивается изучение неинвазивных методов оценки, таких как неинвазивное ПГТ-А (niPGT-A), минимально инвазивное ПГТ-А (miPGT-A) и time-lapse-мониторинг эмбрионов; однако их эффективность и надежность остаются под вопросом. Существует необходимость в комплексном подходе к отбору эмбрионов с использованием различных технологий, включая искусственный интеллект, что может улучшить результаты программ экстракорпорального оплодотворения в будущем.

Ключевые слова: преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии (ПГТ-А); неинвазивное ПГТ-А; минимально инвазивное ПГТ-А; time-lapse-мониторинг; искусственный интеллект

С 2021 г. в Российской Федерации введено ограничение по количеству переносимых эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В частности, у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом и патологией матки возможен селективный перенос только одного эмбриона (elective Single Embryo Transfer - eSET) [1]. Даже в отсутствие соматической патологии Европейская ассоциация репродукции человека (ESHRE) предлагает осуществлять eSET во всех случаях, когда имеется более одного эмбриона, независимо от возраста женщины, длительности бесплодия и количества предыдущих неудачных попыток [2]. Согласно рекомендациям Американской ассоциации репродукции человека (ASRM), пациенткам моложе 35 лет рекомендуется проведение eSET вне зависимости от стадии развития эмбриона. Для пациенток в возрасте 35-37 лет также настоятельно рекомендуется рассмотреть возможность проведения eSET [3].

В последние годы наблюдается не только изменение врачебной тактики в отношении количества эмбрионов, подлежащих переносу, но и другая немаловажная тенденция: несмотря на наличие программ "отложенного материнства", большинство женщин с бесплодием вступают в программы ВРТ в позднем репродуктивном возрасте, что связано с серьезными рисками. Доподлинно известно, что с возрастом значительно увеличивается распространенность анеуплоидии среди эмбрионов, что играет ключевую роль в патогенезе выкидышей [4]. Наиболее яркое подтверждение данной информации представлено в исследовании J.M. Franasiak и соавт. (2014), в ходе которого был проведен анализ троф­эктодермы (ТЭ) 15 169 эмбрионов: у пациенток в возрасте от 31 до 43 лет частота анеуплоидий неуклонно возрастала, а затем к 44 годам достигала плато на уровне примерно 85%. Кроме того, достоверно повышалась частота отсутствия эуплоидных эмбрионов: от 2 до 6% у пациенток в возрасте от 26 до 37 лет, повышаясь до 33% в возрасте 42 лет и 53% в возрасте 44 лет [5].

Таким образом, если учесть стремление к переносу одного эмбриона, увеличение возраста матери и более высокие показатели анеуплоидий, то необходимость в более современных методах оценки жизнеспособности эмбрионов становится первостепенной.

Недостатки ПГТ-А

Принимая во внимание большую долю пациенток позднего репродуктивного возраста в структуре циклов ВРТ, отбор эмбрионов на перенос сосредоточен преимущественно на выборе бластоцист с нормальным хромосомным набором. Реализация данной задачи исключительно посредством рутинного метода оценки бластоцист по Гарднеру достаточно затруднительна. Несмотря на то что многими исследователями доказано: среди бластоцист с хорошими морфологическими показателями часто встречаются эуплоидные эмбрионы - без проведения преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А) нельзя достоверно утверждать статус плоидности эмбриона [6, 7].

Тем не менее ПГТ-А не лишено недостатков. Несмотря на теоретическую обоснованность, согласно систематическому обзору М. Simopoulou и соавт. (2021), применение ПГТ-А способствует повышению частоты живорождения у женщин старше 35 лет, в то время как у более молодых пациенток данный метод оказывается неэффективным и не приводит к улучшению клинических исходов в общей популяции [8]. Исследование А. Kucherov и соавт. (2023), основанное на обширных национальных данных, охватывающих 133 494 цикла экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с использованием собственных яйцеклеток, выявило, что эффективность ПГТ-А в отношении живорождения проявляется только у женщин старше 40 лет. В то же время при рассмотрении циклов, в которых не было эуплоидных эмбрионов для переноса, а также программ для более молодых пациенток, особенно младше 35 лет, такая тактика приводила к снижению показателей живорождения [9].

Не принимая во внимание, что целесообразность проведения ПГТ-А подвержена возрастным ограничениям, применение данной методики может также привести к чрезмерной селекции эмбрионов и получению ложных результатов, обусловленных мозаицизмом. В своей работе R.F. Casper (2023) показал, что при возникновении митотических ошибок в одной или двух клетках 4-клеточного эмбриона с учетом концепции клональной пролиферации, по результатам проведенного в дальнейшем ПГТ-А, можно получить как к ложноотрицательную [анализируемая ТЭ содержит эуплоидные клетки, в то время как внутриклеточная масса (ВМК) состоит из анэуплоидных], так и ложноположительную ошибку (в точности наоборот). Это может привести к неправильному выбору эмбриона для переноса (см. рисунок) [10].

В то же время В. Wirleitner и соавт. (2024) обнаружили, что после тестирования 1562 бластоцист 25,8% эмбрионов были "потеряны" из-за непригодности для биопсии и/или низкого качества эмбрионов, не подлежащих криоконсервации, а в 10,3% случаев генетический анализ бластомеров не дал результатов. После исключения эмбрионов с хромосомными аберрациями только 18,1% первоначально полученных эмбрионов были признаны эуплоидными и пригодными для переноса. Это означает, что 50,4% пациентов после проведенного анализа не имели эуплоидных эмбрионов для переноса [11]. D.H. Barad (2023) утверждает, что стремление к "идеальному" эуплоидному эмбриону снижает частоту живорождения, не давая шанса на имплантацию потенциально жизнеспособным мозаичным эмбрионам [12]. Это подтверждается исследованием А. Capalbo и соавт. (2021), в котором показаны сходные показатели живорождения и выкидышей среди 484 эуплоидных эмбрионов, 282 с низкоуровневым и 131 со среднеуровневым мозаицизмом. Более того, акушерские и неонатальные исходы также продемонстрировали сопоставимые результаты [13]. Таким образом, чрезмерная селективность в ПГТ-А может привести к отказу клиник переносить эмбрионы с аномальными результатами, включая мозаичные формы, что, в свою очередь, может преждевременно вынудить многих женщин с проблемами фертильности рассматривать донорство яйцеклеток как единственный возможный вариант материнства.

Возможная альтернатива

Неинвазивное ПГТ-А

В попытках найти надежный источник ДНК без необходимости биопсии эмбриона была разработана методика неинвазивного ПГТ-А (niPGT-A), которая сосредоточена на использовании отработанной среды бластоцисты (SBM - Spent Blastocyst Medium). Важнейшим потенциальным преимуществом этой технологии является снижение стоимости оборудования, необходимого для выполнения данной манипуляции, а также уменьшение времени, требуемого для обучения персонала в сравнении со стандартным методом ПГТ-А [14, 15]. В одном из крупнейших проспективных многоцентровых исследований последних лет С. Rubio и соавт. (2020) попытались определить клиническую пользу niPGT-A. Анализ 1301 бластоцисты показал высокие показатели соответствия между эмбриональной бесклеточной ДНК (cfDNA - cell-free DNA) и соответствующими биопсиями ТЭ (78,2%), частота ложноотрицательных результатов составила 8,3%, а ложноположительных - 12,4% [16]. Полученные результаты согласуются с результатами недавних публикаций, указывающих на уровень конкордантности от 62,1 до 84% [16- 18]. В то же время более позднее исследование B.M. Hanson и соавт. (2021) демонстрирует низкую корреляцию между результатами niPGT-A и ПГТ (40,4%) и высокую частоту неудач амплификации ДНК, что, по мнению авторов, практически исключает клиническое применение niPGT- A в его нынешнем виде [19].

Также остается дискутабельным вопрос генеза бесклеточной ДНК в среде эмбриона. Так, E.R. Hammond и соавт. (2016) предполагают, что апоптотические и некротические механизмы могут играть роль в высвобождении ДНК в отработанную среду эмбриона, тогда как С. Rubio и соавт. (2020) ввиду совпадения бесклеточной ДНК с ТЭ и ВКМ полагают, что происхождение ДНК возможно из обоих компартментов человеческого эмбриона [16, 20]. В. Yin и соавт. (2020) отмечают, что бесклеточная ДНК в отработанной среде не имеет единого генеза, что делает niPGT-A неприемлемым для рутинной клинической практики [21].

Минимально инвазивное ПГТ-А

Еще одно изобретение последних лет - минимально инвазивное ПГТ-А (miPGT-A), основанное на анализе бласто­целевой жидкости (BF), представляет интерес в качестве альтернативы ТЭ-биопсии [22]. Данная манипуляция включает в себя аспирацию жидкости из бластоцеля иглой, а не биопсию эмбриона. Хотя этот метод все еще можно считать инвазивным, исследование L. Huang и соавт. (2019) указывает на то, что он не является травматичным для эмбрионов [23]. Тем не менее частота совпадения результатов ТЭ-биопсии и miPGT- A значительно варьирует: от практически полного отсутствия совпадения с ТЭ ПГТ-А до значительной корреляции, что объясняется отчасти неоднозначностью источника ДНК, присутствующего в бластоцели [24]. М. Leaver и соавт. (2020) в своей работе отмечают, что низкая степень совпадения результатов ТЭ-биопсии и miPGT- A может быть вызвана эмбриональным мозаицизмом, контаминацией ДНК (обычно материнского происхождения) или тем фактом, что из эмбриона выводятся в основном анеуплоидные клетки. Это позволяет предположить, что ДНК таких клеток может быть чрезмерно представлена в образцах SBM и BF [25].

Третий метод неинвазивного тестирования включает в себя совместный анализ отработанных сред и бластоцелевой жидкости. При комбинировании исследований SBM и BF увеличивается мощность анализа. V. Kuznyetsov и соавт. (2020) сообщают о 97,8% совпадении между этой методикой и ТЭ-биопсией [26]. Это обнадеживающий результат как для пациентов, так и для врачей. Однако пока неясно, насколько реалистично провести двухэтапное исследование бесклеточной ДНК в условиях загруженной эмбриологической лаборатории. Кроме того, требуются дополнительные исследования для выяснения источников эмбриональной бесклеточной ДНК и задействованных механизмов.

Использование системы time-lapse

В качестве еще одного возможного предиктора плоидности эмбрионов используется time-lapse-видеосъемка - технология замедленной покадровой видеосъемки с регулярными интервалами 5-15 мин. Исследование N. Desai и соавт. (2018) на основе анализа 767 бластоцист показало, что множественные дисморфизмы коррелируют с пониженным уровнем эуплоидии. Такие параметры, как время начала бластуляции (tSB), время до расширения бластоцисты (tEB) и их интервал, были значимыми предикторами эуплоидности и, по мнению авторов, могут помочь в отборе эмбрионов из когорты бластоцист 5/6-го дня развития [27]. В противоположность этому в своей работе А. Reignier и соавт. (2018) сделали менее оптимистичные выводы, подчеркивая, что из-за значительной разнородности имеющихся данных невозможно сделать однозначные выводы о том, могут отдельные или комбинированные морфокинетические параметры достоверно предсказать статус плоидности эмбриона и стать альтернативой ПГТ-А [28].

Проведенный позднее метаанализ Т. Bamford и соавт. (2022), включавший оценку time-lapse-изображений более 40 тыс. эмбрионов, выявил, что такие параметры, как t8, t9 (время образования 8 и 9 клеток) и tEB, наступали позднее у анеуплоидных эмбрионов. Кроме того, по мнению авторов, эти результаты подтверждают тот факт, что алгоритмы живорождения можно прогнозировать, предполагая, что анеуплоидия вызывает задержку цитокинеза [29]. Независимо от возможности оценки плоидности эмбриона по морфодинамическим параметрам, последний систематический обзор и метаанализ D. Cimadomo и соавт. (2023), посвященный факторам, влияющим на результативность программ ЭКО, выявил, что некоторые аномалии [аномальное дробление эмбриона, спонтанный коллапс бластоцисты, более длительное время формирования стадии морулы I, время бластуляции (tB) и продолжительность бластуляции], выявленные с помощью time-lapse-мониторинга, ассоциированы с худшими прогнозами в программах ВРТ, что подчеркивает значимость использования новых систем отбора эмбрионов для переноса, помимо ПГТ-А [30].

С. Giménez и соавт. (2023) утверждают, что значительная вариабельность анеуплоидных и эуплоидных эмбрионов делает невозможной их окончательную классификацию на основании морфокинетических маркеров. В связи с отсутствием достаточного объема данных ПГТ-А продолжает оставаться стандартом для определения плоидности. Тем не менее применение time-lapse-видеосъемки может оказаться весьма ценным, особенно когда ПГТ-А недоступно, а среди эмбрионов присутствуют альтернативные варианты. Этот подход также может быть использован в сочетании с ПГТ-А, что позволит более точно определять приоритетность эмбрионов для биопсии [31]. Кроме того, недавние исследования показали, что применение искусственного интеллекта (ИИ) в сочетании с традиционными морфокинетическими параметрами значительно улучшает процесс отбора эмбрионов, которые с высокой вероятностью будут эуплоидными и жизнеспособными [32]. Статичная визуализация эмбрионов с использованием алгоритмов ИИ показала высокую точность в определении плоидности и превзошла оценку эмбриологов [модели ERICA (Embryo Ranking Intelligent Classification Algorithm) и STORK- A]. Time-lapse-съемка эмбрионов, проанализированная алгоритмами ИИ, также продемонстрировала перспективность в предсказании плоидности. Тем не менее включение клинических параметров оказало решающее значение для повышения прогностической ценности рассматриваемых моделей [33]. Таким образом, сочетание различных технологий может стать ключом к улучшению результатов ЭКО в будущем.

Заключение

Литература

1. Приказ Минздрава России от 31.07.2021 № 803н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению".

2. The ESHRE Guideline Group on the Number of Embryos to Transfer during IVF/ICSI; Alteri A., Arroyo G., Baccino G., Craciunas L., De Geyter C., Ebner T. et al. Evidence-based guideline: Number of embryos to transfer during IVF/ICSI. ESHRE, 2023. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Embryo-transfer

3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine and the Practice Committee for the Society for Assisted Reproductive Technologies. Electronic address: ASRM@asrm.org. Guidance on the limits to the number of embryos to transfer: a committee opinion // Fertil. Steril. 2021. Vol. 116, N 3. P. 651-654. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.06.050

4. Melo P., Dhillon-Smith R., Islam M.A., Devall A., Coomarasamy A. Genetic causes of sporadic and recurrent miscarriage // Fertil. Steril. 2023. Vol. 120, N 5. P. 940-944. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.08.952

5. Franasiak J.M., Forman E.J., Hong K.H., Werner M.D., Upham K.M., Treff N.R. et al. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening // Fertil. Steril. 2014. Vol. 101, N 3. P. 656-663.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.11.004

6. Roos Kulmann M.I., Lumertz Martello C., Bos-Mikich A., Frantz N. Pronuclear and blastocyst morphology are associated age-dependently with embryo ploidy in in vitro fertilization cycles // Hum. Fertil. (Camb.). 2022. Vol. 25, N 2. P. 369-376. DOI: https://doi.org/10.1080/14647273.2020.1808716

7. Minasi M.G., Colasante A., Riccio T., Ruberti A., Casciani V., Scarselli F. et al. Correlation between aneuploidy, standard morphology evaluation and morphokinetic development in 1730 biopsied blastocysts: a consecutive case series study // Hum. Reprod. 2016. Vol. 31, N 10. P. 2245-2254. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dew183

8. Simopoulou M., Sfakianoudis K., Maziotis E., Tsioulou P., Grigoriadis S., Rapani A. et al. PGT-A: who and when? Α systematic review and network meta-analysis of RCTs // J. Assist. Reprod. Genet. 2021. Vol. 38, N 8. P. 1939-1957. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-021-02227-9

9. Kucherov A., Fazzari M., Lieman H., Ball G.D., Doody K., Jindal S. PGT-A is associated with reduced cumulative live birth rate in first reported IVF stimulation cycles age ≤ 40: an analysis of 133,494 autologous cycles reported to SART CORS // J. Assist. Reprod. Genet. 2023. Vol. 40, N 1. P. 137-149. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-022-02667-x

10. Casper R.F. PGT-A: Houston, we have a problem // J. Assist. Reprod. Genet. 2023. Vol. 40, N 10. P. 2325-2332. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-023-02913-w

11. Wirleitner B., Hrubá M., Schuff M., Hradecký L., Stecher A., Damko A. et al. Embryo drop-out rates in preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A): a retrospective data analysis from the DoLoRes study // J. Assist. Reprod. Genet. 2024. Vol. 41, N 1. P. 193-203. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-023-02976-9

12. Barad D.H. PGT-A "perfect" is the enemy of good // J. Assist. Reprod. Genet. 2023. Vol. 40, N 1. P. 151-152. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-022-02706-7

13. Capalbo A., Poli M., Rienzi L., Girardi L., Patassini C., Fabiani M. et al. Mosaic human preimplantation embryos and their developmental potential in a prospective, non-selection clinical trial // Am. J. Hum. Genet. 2021. Vol. 108, N 12. P. 2238-2247. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.002

14. Ammar O.F., Massarotti C., Sharma K., Fraire-Zamora J.J., Ali Z.E., Liperis G. et al. #ESHREjc report: non-invasive aneuploidy testing as an example of interdisciplinary innovation in ART // Hum. Reprod. 2022. Vol. 37, N 7. P. 1694-166. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deac085

15. Ho J.R., Arrach N., Rhodes-Long K., Ahmady A., Ingles S., Chung K. et al. Pushing the limits of detection: investigation of cell-free DNA for aneuploidy screening in embryos // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110, N 3. P. 467-475.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.03.036

16. Rubio C., Navarro-Sánchez L., García-Pascual C.M., Ocali O., Cimadomo D., Venier W. et al. Multicenter prospective study of concordance between embryonic cell-free DNA and trophectoderm biopsies from 1301 human blastocysts // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223, N 5. P. 751.e1-751.e13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.04.035

17. Yeung Q.S.Y., Zhang Y.X., Chung J.P.W., Lui W.T., Kwok Y.K.Y., Gui B. et al. A prospective study of non-invasive preimplantation genetic testing for aneuploidies (NiPGT-A) using next-generation sequencing (NGS) on spent culture media (SCM) // J. Assist. Reprod. Genet. 2019. Vol. 36, N 8. P. 1609-1621. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-019-01517-7

18. Rubio C., Rienzi L., Navarro-Sánchez L., Cimadomo D., García-Pascual C.M., Albricci L. et al. Embryonic cell-free DNA versus trophectoderm biopsy for aneuploidy testing: concordance rate and clinical implications // Fertil. Steril. 2019. Vol. 112, N 3. P. 510-519. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.04.038

19. Hanson B.M., Tao X., Hong K.H., Comito C.E., Pangasnan R., Seli E. et al. Noninvasive preimplantation genetic testing for aneuploidy exhibits high rates of deoxyribonucleic acid amplification failure and poor correlation with results obtained using trophectoderm biopsy // Fertil. Steril. 2021. Vol. 115, N 6. P. 1461-1470. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.01.028

20. Hammond E.R., Shelling A.N., Cree L.M. Nuclear and mitochondrial DNA in blastocoele fluid and embryo culture medium: evidence and potential clinical use // Hum. Reprod. 2016. Vol. 31, N 8. P. 1653-1661. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dew132

21. Yin B., Zhang H., Xie J., Wei Y., Zhang C., Meng L. Validation of preimplantation genetic tests for aneuploidy (PGT-A) with DNA from spent culture media (SCM): concordance assessment and implication // Reprod. Biol. Endocrinol. 2021. Vol. 19, N 1. P. 41. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-021-00714-3

22. Tarahomi M., Vaz F.M., van Straalen J.P., Schrauwen F.A.P., van Wely M., Hamer G. et al. The composition of human preimplantation embryo culture media and their stability during storage and culture // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34, N 8. P. 1450-1461. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dez102

23. Huang L., Bogale B., Tang Y., Lu S., Xie X.S., Racowsky C. Noninvasive preimplantation genetic testing for aneuploidy in spent medium may be more reliable than trophectoderm biopsy // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2019. Vol. 116, N 28. P. 14 105-14 112. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1907472116

24. Cinnioglu C., Glessner H., Jordan A., Bunshaft S. A systematic review of noninvasive preimplantation genetic testing for aneuploidy // Fertil. Steril. 2023. Vol. 120, N 2. P. 235-239. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.06.013

25. Leaver M., Wells D. Non-invasive preimplantation genetic testing (niPGT): the next revolution in reproductive genetics? // Hum. Reprod. Update. 2020. Vol. 26, N 1. P. 16-42. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmz033

26. Kuznyetsov V., Madjunkova S., Abramov R., Antes R., Ibarrientos Z., Motamedi G. et al. Minimally invasive cell-free human embryo aneuploidy testing (miPGT-A) utilizing combined spent embryo culture medium and blastocoel fluid - towards development of a clinical assay // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, N 1. Article ID 7244. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-64335-3

27. Desai N., Goldberg J.M., Austin C., Falcone T. Are cleavage anomalies, multinucleation, or specific cell cycle kinetics observed with time-lapse imaging predictive of embryo developmental capacity or ploidy? // Fertil. Steril. 2018. Vol. 109, N 4. P. 665-674. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.12.025

28. Reignier A., Lammers J., Barriere P., Freour T. Can time-lapse parameters predict embryo ploidy? A systematic review // Reprod. Biomed. Online. 2018. Vol. 36, N 4. P. 380-387. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.01.001

29. Bamford T., Barrie A., Montgomery S., Dhillon-Smith R., Campbell A., Easter C. et al. Morphological and morphokinetic associations with aneuploidy: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2022. Vol. 28, N 5. P. 656-686. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmac022

30. Cimadomo D., Rienzi L., Conforti A., Forman E., Canosa S., Innocenti F. et al. Opening the black box: why do euploid blastocysts fail to implant? A systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2023. Vol. 29, N 5. P. 570-633. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmad010

31. Giménez C., Conversa L., Murria L., Meseguer M. Time-lapse imaging: morphokinetic analysis of in vitro fertilization outcomes // Fertil. Steril. 2023. Vol. 120, N 2. P. 218-227. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.06.015

32. Bori L., Paya E., Alegre L., Viloria T.A., Remohi J.A., Naranjo V. et al. Novel and conventional embryo parameters as input data for artificial neural networks: an artificial intelligence model applied for prediction of the implantation potential // Fertil. Steril. 2020. Vol. 114, N 6. P. 1232-1241. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.08.023

33. Jiang V.S., Bormann C.L. Noninvasive genetic screening: current advances in artificial intelligence for embryo ploidy prediction // Fertil. Steril. 2023. Vol. 120, N 2. P. 228-234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.06.025

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)