Влияние основанной на оценке фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FENO) тактики ведения бронхиальной астмы во время беременности на развитие, темперамент, сенсорные функции и признаки аутизма у новорожденных в сравнении со стандартной терапией

• Уэлен О.М.
• Кэмпбелл Л.Э.
• Лейн А.Е.
• Караянидис Ф.
• Маллиз К.А.
• Вулард А.Дж.
• Холлидей Э.Г.
• Мэттс Дж.
• Коллисон А.
• Гибсон П.Г.
• Мерфи В.Э.

Резюме

Бронхиальная астма у беременных ассоциируется с разными неблагоприятными перинатальными исходами. Кроме того, наличие данного заболевание связано с повышением риска нарушений нервно-психического развития будущего ребенка.

Цель исследования - оценка возможности улучшения показателей развития и поведенческих параметров у ребенка при терапии бронхиальной астмы, основанной на анализе содержания фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (F_ENO) в сравнении со стандартной терапией. "Дыхание во имя жизни" (Breathing for Life Trial) представляло собой рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали терапию бронхиальной астмы во время беременности, основанную на F_ENO, со стандартной терапией. Участникам предлагалось продолжить участие в данном исследовании в рамках анализа развития новорожденных (обследование детей проводилось через 6 нед, 6 и 12 мес). Первичные показатели регистрировали у детей в возрасте 12 мес с использованием шкалы Бэйли-III (анализировались совокупные показатели когнитивного, речевого и моторного развития). Дополнительные показатели включали индексы социально-эмоционального и адаптивного поведения (шкала Бэйли-III), вероятность развития аутизма, исходы сенсорного развития и развития темперамента. Представляющее интерес вмешательство проводили в рандомизированной экспериментальной группе. В группу последующего клинического наблюдения были включены 222 ребенка и 217 их матерей; 107 матерей вошли в экспериментальную группу, 113 - в контрольную группу. По первичным анализируемым показателям эффекта вмешательства не выявлено. По шкале Бэйли-III получены следующие совокупные показатели: когнитивная функция (среднее значение 108,9 в группе контроля, 108,5 - в экспериментальной группе, p=0,93), речевая функция (среднее значение 95,9 в группе контроля, 95,6 - в экспериментальной группе, p=0,87) и двигательная функция (среднее значение 97,2 в группе контроля, 97,9 - в экспериментальной группе, p=0,25). Средние значения дополнительных показателей детей, родившихся у женщин из контрольной группы и группы F_ENO, также значимо не различались: лишь в нескольких случаях значение р<0,05.

Заключение. В рассматриваемой выборке лечение беременных пациенток с бронхиальной астмой, основанное на значениях F_ENO не способствовало улучшению показателей развития у их детей на первом году жизни.

Регистрационные данные исследования. Идентификационный номер на сайте ClinicalTrials.gov: ACTRN12613000202763.

Ключевые слова: астма; беременность; послеродовой период; FENO; развитие ребенка; темперамент; сенсорная обработка; аутизм

* Эта статья распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или любом формате при условии надлежащего указания автора (авторов) и источника, предоставления ссылки на лицензию Creative Commons и указании внесенных изменений, если они были сделаны. Изображения или другие материалы третьих лиц в этой статье включены в лицензию Creative Commons, если иное не указано в строке с указанием автора материала. Копия лицензии представлена по адресу: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Список сокращений

ДИ - доверительный интервал

ОШ - отношение шансов

РКИ - рандомизированное контролируемое исследование

BLT - исследование "Дыхание во имя жизни" (Breathing for Life Trial)

BLT-ID - анализ развития новорожденных в исследовании "Дыхание во имя жизни" (Breathing for Life Infant Development)

BF - коэффициент Байеса (Bayes factor)

CTS - шкала темперамента Кэри (Carey Temperament Scales)

EITQ - опросник по темпераменту для новорожденных (Early Infancy Temperament Questionnaire)

F_ENO - фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе

FYI - анкета первого года жизни (First Year Inventory)

GAC - составной показатель адаптивного поведения (General Adaptive Composite)

ISP - сенсорный профиль новорожденных (Infant Sensory Profile)

MCAR - полностью случайный пропуск данных (Data Missing Completely at Random)

MDI - индекс интеллектуального развития (Mental Developmental Index)

NHMRC - Национальный совет здравоохранения и медицинских исследований (National Health and Medical Research Council)

RITQ - опросник по темпераменту для новорожденных, новая редакция (Revised Infant Temperament Questionnaire)

SEABQ - опросник по социально-эмоциональному и адаптивному поведению Бэйли (Bayley-III Socioemotional and Adaptive Behavior Questionnaire)

SEIFA - социально-экономический показатель в регионах (Socioeconomic Index For Areas)

TSP - сенсорный профиль детей ясельного возраста (Toddler Sensory Profile)

TTS - опросник по темпераменту для детей ясельного возраста (Toddler Temperament Scale)

PDI - индекс психомоторного развития (Psychomotor Developmental Index)

Предпосылки

Наличие бронхиальной астмы во время беременности ассоциируется с разными нарушениями нейропсихического развития детей, в том числе с задержкой умственного развития и аутизмом.

Новые данные

Это первое исследование, в котором был изучен вопрос, каким образом алгоритм лечения бронхиальной астмы во время беременности на основе F_ENO и обычная тактика лечения влияют на показатели развития и поведения у новорожденных. Несмотря на то что результаты исследования не выявили воздействия вмешательства на изученные показатели и, следовательно, не подтвердили целесообразности внедрения тактики лечения бронхиальной астмы у беременных на основании F_ENO для оптимизации развития новорожденных, они все же служат положительным сигналом для применения активной тактики ведения бронхиальной астмы во время беременности в целях достижения более благоприятных параметров развития новорожденных.

Введение

Бронхиальная астма - одно из наиболее распространенных заболеваний у беременных [1, 2], выявленное у 12-13% беременных в Австралии [2, 3]. Бронхиальная астма у матери ассоциируется с разными перинатальными осложнениями [4-8] и неблагоприятными перинатальными исходами [9-11]. Показано, что лечение бронхиальной астмы во время беременности способствует снижению некоторых из этих рисков [9, 10, 12, 13]. Таким образом, тактика ведения бронхиальной астмы во время беременности потенциально способна повлиять на воздействие этого заболевания на исходы беременности.

Бронхиальная астма у беременных ассоциируется также с возрастающим риском нарушений нейропсихического развития у новорожденных. В некоторых исследованиях отмечена связь между бронхиальной астмой у матери и повышенным риском аутизма [14] и нарушений интеллектуального развития [15, 16] у детей. Известно, что дети с аутизмом, матери которых страдают иммунными заболеваниями, в том числе бронхиальной астмой, испытывают больше поведенческих и эмоциональных проблем [17]. Однако подобные взаимосвязи наблюдали не во всех исследованиях [18-21]. Другие исследователи отмечают отсутствие неблагоприятных изменений показателей постнатального развития при адекватном контроле бронхиальной астмы у беременных [22].

Ни в одном из исследований не изучали специфическое воздействие тех или иных лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы или тактики контроля заболевания на когнитивные и поведенческие показатели у детей. Тактика контроля бронхиальной астмы на основании F_ENO (фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе) представляет приемлемый метод оценки воспаления дыхательных путей у беременных, страдающих бронхиальной астмой [23], который доказал возможность существенного снижения вероятности обострений заболевания у беременных [24] и улучшения состояния дыхательной системы у новорожденных [25, 26]. Это подчеркивает необходимость проведения более детальных исследований в этой области, в частности поиска способов выявления детей, которые могут быть предрасположены к неблагоприятным исходам в старшем детском возрасте. Ранние целенаправленные поддерживающие мероприятия могут быть предложены на том этапе, когда они принесут наибольшие преимущества детям и их семьям.

Цель и гипотезы

В исследовании изучали показатели развития новорожденных, матери которых во время беременности получали лечение согласно алгоритму, построенному на основании данных о F_ENO (экспериментальная группа), в сравнении с детьми женщин, которые получали стандартную терапию бронхиальной астмы (контрольная группа). Настоящее исследование было частью исследования "Дыхание во имя жизни" [BLT; 27, 28]. Для оценки развития новорожденных использовали ряд показателей сенсорной функции, темперамента и вероятности возникновения аутизма в 3 временных точках в течение первого года жизни: 6 нед, 6 и 12 мес. Было сделано предположение, что дети женщин экспериментальной группы будут отличаться более благоприятными показателями развития в течение первого года жизни в сравнении с детьми женщин контрольной группы.

Материал и методы

Участники

222 ребенка и 217 их матерей были набраны в исследование развития новорожденных, которое стало частью исследования "Дыхание во имя жизни" [Breathing for Life Trial - Infant Development (BLT-ID)]. Исследование BLT-ID представляло продольное исследование последующего клинического наблюдения новорожденных, матери которых приняли участие в исследовании "Дыхание во имя жизни" [27, 28] - рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), в котором оценивались эффекты тактики ведения бронхиальной астмы во время беременности на основе алгоритма F_ENO в больнице им. Джона Хантера в Ньюкасле (Австралия). В послеродовом периоде участницам BLT предоставляли возможность принять участие в исследовании BLT-ID, в ходе проведения которого было запланировано проведение обследования новорожденных через 6 нед, 6 и 12 мес. Участницы могли нанести 1, 2 или 3 визита к врачу в рамках протокола BLT-ID (см. рисунок).

Все участницы давали письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое было проведено в соответствии с Национальным положением об этических принципах проведения исследований с участием человека, принятым Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям (NHMRC) [29]. Этическое одобрение получено от локального исследовательского комитета по этике медицинского округа Хантер, Новая Англия (регистрационный номер: 15/05/20/4.05; HREC/15/HNE/164) и комитета по этике и проведению клинических исследований Университета Ньюкасла (регистрационный номер: H-2015-0307). Кроме того, получено специальное одобрение для исследовательского центра (регистрационный номер: SSA/15/HNE/196).

Критерии включения и исключения

Участницы родительского исследования BLT были набраны во время антенатальных визитов в сроках гестации от 12 до 23 нед (подтверждены датированными результатами ультразвукового исследования или клинической оценкой). Женщинам предлагали принять участие в исследовании, если они были старше 18 лет, имели установленный врачом диагноз бронхиальной астмы, симптомы этого заболевания и получали соответствующее лечение в течение последних 12 мес. Также пациентки должны были пройти спирометрию и оценку F_ENO. Критериями исключения служили сопутствующие хронические заболевания, которые могли препятствовать участию в исследовании (например, болезни сердца), другие заболевания легких, а также зависимость от наркотиков или алкоголя. Дополнительная информация о первичных анализируемых показателях и показателях РКИ BLT опубликована в более ранней работе [27].

Процедуры

После подтверждения соответствия критериям участники BLT были случайным образом распределены либо в контрольную (обычная тактика ведения бронхиальной астмы), либо в экспериментальную группу (ведение бронхиальной астмы на основе контроля значений F_ENO). В связи с различиями в характере применяемых вмешательств маскировку групп исследования не проводили ни для участниц, ни для исследователей, так как участие в экспериментальной группе предполагало проведение регулярных визитов к врачу во время беременности, и всего 1 визита в группе стандартного ведения. Женщины, рандомизированные в группу стандартного ведения, проходили обследование по поводу бронхиальной астмы и обучение тактике самостоятельного контроля заболевания, но никакого специфического для данного исследования лечения не получали. Любые изменения в их терапии назначал врач общей практики, но не исследователи. Женщины, которые были рандомизированы в экспериментальную группу лечения на основе контроля F_ENO, должны были проходить обследование по поводу бронхиальной астмы каждые 3-6 нед в течение всей беременности. При этом доза назначаемых ингаляционных кортикостероидов подлежала коррекции при каждом втором визите на основании F_ENO-алгоритма в зависимости от показателя фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе и симптомов заболевания. Независимо от применявшихся вмешательств в ходе исследования женщины продолжали в обычном режиме посещать врача в рамках проведения дородового наблюдения. Группы плацебо в данном исследовании не было.

В исследовании у матерей не обнаружено значимых различий по перинатальным исходам между контрольной группой, получавшей стандартную терапию, и экспериментальной группой, в которой тактика ведения определялась по F_ENO. Однако в экспериментальной группе имело место незначимое снижение частоты обострений, требующих медицинского вмешательства, на 20% в сравнении с группой контроля [отношение шансов (ОШ) 0,80; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,58-1,10).

Измеряемые показатели

Исходные показатели, связанные с беременностью и родами

Пренатальные данные на исходном уровне, включая дату рождения матери, предполагаемую дату родов, почтовый индекс и статус курения, регистрировали в сроке от 12 до 23 нед гестации (табл. 1). Социально-экономический статус определяли при помощи методики SEIFA (социально-экономические показатели для регионов - Socioeconomic Index For Areas), при этом почтовый индекс по месту постоянного жительства служил показателем относительного социально-экономического статуса. Участниц распределяли по квинтилям, при этом наименьшие значения квинтилей (первый и второй) отражали наиболее неблагоприятное социально-экономическое положение. Сведения о половой принадлежности ребенка, дате родов, сроке гестации на момент родов, статусе недоношенности и массе тела ребенка при рождении получали из медицинской документации.

Показатели, измеряемые после родов

Демографические характеристики. Через 6 нед после родов собирали дополнительные демографические сведения, которые пациентки предоставляли самостоятельно: страна рождения матери, паритет, статус замужества, характер вскармливания ребенка (грудное, искусственное или смешанное вскармливание), уровень образования и статус трудоустройства, уровень образования мужа и его статус трудо­устройства, общий годовой доход домохозяйства и наличие отклонений в состоянии психического здоровья. Демографические данные, которые могли измениться с течением времени (например, статус замужества), повторно регистрировали через 6 и 12 мес после родов.

Клинические характеристики. Недоношенными считались дети, родившиеся на сроках до 37 нед гестации. Если участницы положительно отвечали на вопрос, получает ли новорожденный грудное или смешанное вскармливание, то считалось, что ребенок на грудном вскармливании. Если участницы отвечали положительно на вопрос, страдают ли они от отклонений в состоянии психического здоровья либо сообщали о приеме лекарственных препаратов для лечения психического заболевания, то считалось, что у них имеются отклонения в состоянии психического здоровья. Психометрические характеристики и дополнительные подробности о показателях развития новорожденных приведены в приложении к статье (https://link.springer.com/article/10.1007/s00431-024-05578-4).

Обработка сенсорной информации. Обработка сенсорной информации оценивалась с использованием заполняемого родителями опросника по сенсорному профилю 2 (SP2; [30]). Предлагались версии опросника, адаптированные к определенному возрасту: сенсорный профиль новорожденных 2 (ISP2) через 6 нед и 6 мес; сенсорный профиль детей ясельного возраста (TSP2) через 12 мес. Вычисляли индексы по 8 доменам сенсорной обработки: общий, слуховой, визуальный, тактильный, двигательный, вкусовой, бихевиоральный (только в TSP2) и итоговый индекс (только в ISP2). Более высокие показатели отражают более высокий уровень сенсорных реакций. Кроме того, опросник TSP2 дает возможность получить итоговые индексы по четырем сенсорным квадрантам: поиск/"искатель" (поиск сенсорной стимуляции); избегание/избегающий (уклонение от сенсорной стимуляции); чувствительность/чувствующий (осведомленность о сенсорных событиях) и регистрация/наблюдатель (обнаружение сенсорных событий).

Темперамент. Оценку темперамента проводили при помощи адаптированных для определенного возраста опросников, относящихся к шкалам оценки темперамента Кэри (CTS): опросник по темпераменту для новорожденных (EITQ; [31]) в 6 нед; опросник по темпераменту для новорожденных в 6 мес, новая редакция (RITQ; [32]); шкала темперамента для детей ясельного возраста (TTS; [33]) в 12 мес. Эти показатели дают возможность определить средние значения индексов для 9 доменов темперамента: активность (двигательная активность; более высокие значения индексов указывают на более высокую активность); ритмичность (предсказуемость движений тела; более высокие значения индекса соответствуют меньшей предсказуемости); отношение (принятие или отказ от принятия новых ситуаций, объектов или людей; более высокие значения индекса указывают на более активный отказ); адаптируемость (готовность согласиться на изменение; более высокие значения индекса указывают на медленную адаптацию); интенсивность (энергия отклика; более высокие значения индекса указывают на более энергичный ответ); настроение (положительные и отрицательные эмоции; более высокие значения индекса указывают на более негативное настроение); отвлекаемость (отвлечение внимания под воздействием внешних стимулов; более высокие значения индекса указывают на меньшую отвлекаемость у младенцев в возрасте до 12 мес, и на более высокую - у детей 12-24 мес); постоянство (время, в течение которого ребенок может заниматься одним видом деятельности на фоне отвлекающих факторов; более высокие значения индекса указывают на меньшее постоянство); порог (интенсивность стимулов, необходимая для того, чтобы вызвать реакцию; более высокое значение индекса указывает на большую сенсорную чувствительность) [34]. Более высокие значения индексов свидетельствуют о более проблематичном темпераменте, тогда как меньшие значения индексов отражают более управляемый темперамент.

Вероятность развития аутизма. Предрасположенность детей к развитию аутизма измеряют при помощи заполняемого родителями Опросника первого года жизни, версия 2.0 (FYI; [35, 36]). FYI представляет валидированную скрининговую общепопуляционную методику выявления 12-месячных детей, у которых наблюдаются признаки аутизма или схожие отклонения психического развития. Проводится вычисление индексов социальной коммуникации и сенсорной регуляции, а также общего суммарного индекса. Показатели социальной коммуникации ≥22,5, сенсорной регуляции ≥14,75 и/или общий индекс ≥19,2 указывают на наличие у ребенка повышенной вероятности развития аутизма.

Развитие когнитивных, речевых, моторных, социально-эмоциональных функций и адаптивного поведения. В возрасте 6 мес проводили скрининговый тест по шкале Бэйли-III для оценки психического развития младенцев и детей ясельного возраста [37]. Скрининговый тест Бэйли предназначен для быстрого выявления маленьких детей с риском задержки когнитивного, речевого и моторного развития. Для каждого домена результаты представлены в виде простых показателей и распределяются по следующим категориям: "группа риска" - потенциальная задержка развития; "формирование" - становление соответствующих возрасту навыков; "состоятельность" - полное развитие соответствующих возрасту навыков.

В возрасте 12 мес у детей проводили полную оценку развития по шкале Бэйли-III, включая подшкалы когнитивного, речевого (рецептивного и экспрессивного) и моторного развития (тонкая и грубая моторика). Результаты сравнивают с данными стандартизированной группы, при этом простые индексы подлежат коррекции по сроку гестации. Индексы рецептивной и экспрессивной речи формируют составной показатель речевого развития, тогда как показатели тонкой и грубой моторики формируют общий моторный составной показатель; в обоих случаях средние значения равны 100 (±15). Высокие значения индексов отражают более высокую способность к развитию.

В возрасте 6 и 12 мес родители заполняли опросник социально-эмоционального и адаптивного поведения Бэйли-III (Bayley SEABQ) для оценки социального и эмоционального развития и навыков повседневной жизни в домашних условиях и в других обстоятельствах (адаптивного поведения). Эти индексы охватывают 7 областей навыков у детей в возрасте до 1 года и 10 областей - у детей 1-4 лет: стремление к общению; общее пользование; функциональная подготовка к обучению; домашняя жизнь; здоровье и безопасность; досуг; самообслуживание; саморегуляция; социальные и моторные навыки. Так же, как и при оценке по шкале Бэйли-III, результаты оценки сопоставляют со стандартизированной группой. Среднее значение нормативного составного индекса составляет 100 (±15); более высокие значения указывают на большую способность к развитию. В результате формируются более высокие значения общего адаптивного составного индекса и индексов концептуального, социального и практического доменов адаптивного поведения.

Анализ

Первичные показатели

Предварительно были определены 3 непрерывных первичных анализируемых показателя, измерение которых выполняли по шкале Бэйли-III у детей в возрасте 12 мес: когнитивный, речевой и моторный составной индексы.

Дополнительные показатели

Следующие показатели были определены при помощи Бэйли-III SEABQ в возрасте 6 и 12 мес: составной социально-эмоциональный индекс; общий составной адаптивный индекс (GAC), индексы адаптивного поведения: концептуальный индекс, социальный индекс, практический индекс.

По скрининговому тесту Бэйли-III определяли 10 дополнительных показателей. 5 непрерывных показателей: когнитивный индекс; рецептивный речевой индекс; экспрессивный речевой индекс; индекс тонкой моторики и индекс грубой моторики. 5 категориальных показателей: когнитивный риск (группа риска/формирование/состоятельность); риск рецептивной речи (группа риска/формирование/состоятельность); риск экспрессивной речи (группа риска/формирование/состоятельность); риск тонкой моторики (группа риска/формирование/состоятельность); риск грубой моторики (группа риска/формирование/состоятельность).

В каждой временной точке получали значения следующих 9 доменов темперамента (9×3=27 результатов): активность; ритмичность; отношение; адаптируемость; интенсивность; настроение; постоянство; отвлекаемость; порог.

Показатели сенсорной обработки информации в 6 нед и 6 мес измеряли по следующим 7 доменам (7×2=14 результатов): недифференцированная; слуховая; визуальная; тактильная; двигательная; вкусовая; общая сенсорная обработка (производная от индексов семи доменов). В возрасте 12 мес измеряли индексы по следующим 7 доменам: общая; слуховая; визуальная; тактильная; двигательная; вкусовая; бихевиоральная сенсорная обработка; и по 4 квадрантам: поиск ощущений; уклонение от ощущений; чувствительность к ощущениям; низкое восприятие. 4 квадранта являются производными от индексов доменов.

Для оценки вероятности развития аутизма оценивали 3 непрерывных показателя: индекс домена социальной коммуникации FYI; индекс сенсорной регуляции FYI и общий индекс FYI. Кроме того, оценивали 3 бинарных показателя, отражающих наличие или отсутствие у ребенка вероятности развития аутизма, исходя из непрерывных индексов FYI: высокая вероятность аутизма (индекс социальной коммуникации ≥22,5); высокая вероятность аутизма (индекс сенсорной регуляции ≥14,75); высокая вероятность аутизма (общий индекс FYI ≥19,2).

Воздействие и независимые переменные

Представляющим интерес для изучения воздействием было участие в эксперименте. К потенциальным искажающим факторам отнесены: масса тела при рождении, срок гестации, статус курения у матери, социально-экономический статус матери (выраженный в виде квинтиля SEIFA по почтовому коду), пол ребенка, преждевременные роды, грудное вскармливание и наличие отклонений в состоянии психического здоровья у матери (рисунок S2: Ориентированный ациклический граф. Дополнительные данные). Потенциальное искажение оценок эффекта вмешательства представляло интерес в связи с самостоятельным выбором матерями участников этого подисследования, а также потенциальным влиянием систематической ошибки отбора на баланс ковариат между группами.

Статистический анализ

Анализ данных проводился согласно назначенному лечению, при этом детей распределяли в те экспериментальные группы, в которые были рандомизированы их матери. Исходные характеристики участников объединяли по группам вмешательств, используя для непрерывных переменных средние значения (М) со стандартными отклонениями (SD), а для категориальных - частоту с процентами.

Эффекты вмешательства оценивали с использованием двух моделей для каждого анализируемого показателя. В первой модели поправку осуществляли только по стратифицирующей переменной рандомизации - курению матери; во второй добавляли поправку на потенциально искажающие факторы: любой вид грудного вскармливания детей в возрасте 6 нед (да/нет); квинтиль SEIFA; масса тела при рождении (непрерывная переменная) и преждевременные роды (да/ нет). Поскольку все анализы чувствительности давали схожие оценки воздействия для модели с минимальной поправкой, ниже приводятся результаты модели с минимальной поправкой.

Эффект вмешательства по непрерывным анализируемым показателям оценивали с использованием линейной регрессии. Результаты выражены в виде средней разницы между группами, определенной по методу наименьших квадратов, и представлены как b-коэффициенты с 95% ДИ и р-значениями.

Категориальные результаты Бэйли-III (оценки развития) для анализа преобразовывали в бинарные переменные, комбинируя показатели "Группа риска" и "Формирование" и сравнивая эту комбинированную группу с группой "Состоятельность", принимая во внимание низкую частоту встречаемости в категории "Группа риска". Влияние вмешательства на эти бинарные показатели оценивали с использованием логистической регрессии; результаты были представлены в виде ОШ с 95% ДИ и значений р.

С учетом поискового характера исследования для всех анализируемых показателей использовали пороговое значение значимости 0,05. С учетом потенциального прогрессивного увеличения ошибки I рода при множественном тестировании были оценены также два байесовских параметра, которые приведены для каждого анализируемого показателя: (i) байесовский коэффициент (BF₀₁), представляющий коэффициент Байеса в пользу нулевой гипотезы (H₀) отсутствия эффекта вмешательства; и (ii) апостериорная вероятность H₀. Байесовские коэффициенты оценивали при помощи аппроксимации и интерпретации байесовского информационного критерия (BIC) (описано E.-J. Wagenmakers) [38], при этом значения BF₀₁, равные 1-3, 3-20 и 20-150, указывали соответственно на слабые, положительные и сильные доказательства в пользу H₀. Апостериорная вероятность H₀ оценивалась как [38] и варьировала от 0 до 1, при этом более высокие значения свидетельствовали в сторону более сильных доказательств в пользу нулевой гипотезы.

С учетом низкой частоты недостающих данных все анализы проводили как анализы полного случая, предполагая, что пропуск данных носил исключительно случайный характер (MCAR). Управление данными и статистические анализы проводили с использованием программ Stata V16, SAS V9.4 и JASP 0.16.3.0.

Результаты

Характеристики выборки

В настоящем исследовании приняли участие 222 ребенка [112 мальчиков; n=145 (6 нед), n=116 (6 мес) и n=122 (12 мес)] и 217 матерей этих детей. Из 217 матерей 213 предоставили данные по 1 ребенку, еще 3 матери - каждая по 2 ребенка из двойни. Из 220 детей 107 родились у матерей, рандомизированных в группу, получавшую лечение по алгоритму F_ENO, 113 - у матерей, рандомизированных в контрольную группу. Распределение по демографическим и пояснительным переменным в каждой временной точке были сходны в двух группах (табл. 2). Характеристики выборки по группам вмешательства с учетом ключевых пояснительных переменных представлены в разделе "Дополнительные данные" (клинические исходы по Бэйли через 6 мес: см. табл. 1; клинические исходы по Бэйли через 12 мес: табл. 2).

Расчетный эффект вмешательства по первичным анализируемым показателям

По всем 3 первичным анализируемым показателям средние значения индексов, рассчитанные у детей, которые родились в контрольной группе, были сходны с соответствующими показателями у детей из группы F_ENO (контроль в сравнении с F_ENO: когнитивное развитие 108,9 и 108,5, коэффициент (95% ДИ) ‑0,5 (от ‑4,9 до 3,9), p=0,83; речевое развитие 95,9 и 95,6, коэффициент (95% ДИ) ‑0,2 (от ‑4,1 до 3,6), p=0,90; моторное развитие 97,2 и 97,9, коэффициент (95% ДИ) 0,7 (от‑3,8 до 5,1), p=0,77; табл. 3). Все коэффициенты Байеса находились в диапазоне от 3 до 20 (размах значений 10,55-10,91), указывая на положительные доказательства в пользу нулевой гипотезы отсутствия влияния вмешательства на все показатели. Апостериорная вероятность H₀ применительно ко всем анализируемым показателям была выше 0,9, что служит дополнительным подтверждением всех нулевых гипотез. Аналогичные результаты получены в анализах чувствительности для дополнительных потенциальных вмешивающихся переменных (табл. 3).

Дополнительные показатели

Клинические исходы по Бэйли-III через 12 мес

По всем 5 дополнительным анализируемым показателям, оцененным через 12 мес, средние значения индексов у детей, родившихся в контрольной группе и в группе F_ENO, были схожи (контроль в сравнении с F_ENO: социально-эмоциональный составной индекс - 99,1 и 104,7, коэффициент (95% ДИ) 5,7 (от -2,8 до 14,2), p=0,19; общий адаптивный составной индекс - 105,9 и 104,6, коэффициент (95% ДИ) ‑1,0 (от ‑7,1 до 5,0), p=0,74; адаптивное поведение: концептуальный компонент - 107,1 и 105,7, коэффициент (95% ДИ) ‑1,2 (от ‑7,2 до 4,7), p=0,68; адаптивное поведение: социальный компонент - 110,4 и 111,8, коэффициент (95% ДИ) 1,6 (от ‑4,3 до 7,5), p=0,60; адаптивное поведение: практический компонент - 99,0 и 96,5, коэффициент (95% ДИ) ‑2,6 (от ‑8,4 до 3,2), p=0,38; табл. 4). Все коэффициенты Байеса находились в диапазоне от 3 до 20 (размах значений 3,75-7,48), что служит положительным доказательством в пользу нулевой гипотезы отсутствия влияния вмешательства на все исходы. Апостериорная вероятность H₀ применительно ко всем анализируемым показателям была выше 0,79, что служит дополнительным подтверждением всех нулевых гипотез. В анализах чувствительности получены аналогичные результаты (табл. 4).

Показатели по шкале Бэйли-III через 6 мес

Для большинства непрерывных показателей наблюдались незначительные различия между группами (табл. 5). У детей в группе F_ENO регистрировались более высокие значения общего адаптивного составного индекса (GAC), чем у детей, родившихся в контрольной группе матерей (113,2 в сравнении с 108,8, p=0,05). Коэффициенты Байеса для трех показателей, значения которых находились в диапазоне 0,05-0,1, составляли от 1 до 3 (общий адаптивный составной индекс, адаптивное поведение - концептуальный компонент и адаптивное поведение - социальный компонент), указывая на слабое доказательство в пользу нулевой гипотезы, заключавшейся в предположении об отсутствии эффекта вмешательства. Коэффициенты Байеса находились в диапазоне от 3 до 20 в случае всех прочих анализируемых показателей, указывая на "положительные" доказательства в пользу нулевой гипотезы об отсутствии эффекта. Апостериорная вероятность H₀ применительно ко всем анализируемым показателям находилась в диапазоне от 0,55 до 0,91, дополнительно подтверждая все нулевые гипотезы. Сходные результаты были получены в анализах чувствительности (табл. 5) и анализах категориальных переменных (табл. 6, 7).

Расчетное влияние на темперамент, сенсорные показатели и вероятность аутизма

Для всех показателей темперамента во всех 3 временных точках наблюдались незначительные различия между группами (табл. 8). Аналогичные результаты получены в анализах чувствительности для дополнительных потенциальных вмешивающихся переменных (табл. 9), за исключением домена "Настроение" (через 6 мес), в котором у детей от матерей, рандомизированных в группу F_ENO, регистрировались более высокие средние значения индекса "Настроение", указывающие на более негативное настроение (2,8 в сравнении с 2,6, p=0,03).

Сходные результаты наблюдались для всех сенсорных показателей во всех 3 временных точках, причем только в домене вкусовой обработки в возрасте 6 мес достигнуто значимое различие: более высокое среднее значение индекса вкусовой обработки (указывающее на более явное сенсорное поведение) у детей, родившихся у матерей контрольной группы (6,0 в сравнении с 5,6, p=0,04; табл. 10). Аналогичные результаты получены в анализах чувствительности для дополнительных потенциальных вмешивающихся переменных (табл. 11).

Для непрерывных (табл. 12) и бинарных (табл. 13) показателей вероятности аутизма не отмечено различий между группами ни по одному из доменов.

Обсуждение

Задачей исследования было сравнение параметров развития, темперамента, сенсорной функции и вероятности развития аутизма у детей, матери которых во время беременности получали лечение бронхиальной астмы с использованием алгоритма, основанного на оценке F_ENO, в сравнении с теми, у которых во время беременности использовали стандартную тактику контроля бронхиальной астмы. Доказательств существования различий между детьми двух групп по показателям развития, темпераменту, сенсорным функциям и вероятности развития аутизма не обнаружено. Это неудивительно, учитывая, что никаких различий в частоте совокупных неблагоприятных перинатальных исходов при рождении между детьми из группы матерей F_ENO и детьми из контрольной группы также не наблюдалось [27].

Исследование "Дыхание во имя жизни" (Breathing for Life Trial) [27, 28] - первое РКИ, оценивавшее влияние вмешательства, связанного с контролем бронхиальной астмы во время беременности, на перинатальные исходы. Представленное исследование впервые сравнивает бихевиоральное развитие у новорожденных детей тех женщин, которые относились к вышеупомянутым группам. В первичном исследовании сделан вывод, что вмешательство на основании F_ENO, используемое для контроля бронхиальной астмы во время беременности, не способствует улучшению перинатальных исходов. Данная методика контроля бронхиальной астмы с использованием F_ENO основана на измерении иммунной активации по содержанию в выдыхаемом воздухе биологического маркера, опосредуемого интерлейкином-13 воспаления дыхательных путей (оксида азота), который позволяет оценить степень активации Т2-опосредованного иммунитета, и направленном воздействии на эту активацию. Были осуществлены поправки, связанные с проведением участницами ингаляционной кортикостероидной терапии, которая приводит к снижению уровня F_ENO. По данным авторов, дети, рожденные матерями, бронхиальную астмы во время беременности у которых контролировали с использованием алгоритма на основе F_ENO, значимо не отличались от детей, матери которых получали стандартную терапию, по темпераменту, сенсорным функциям, вероятности развития аутизма и показателям развития в течение первого года жизни. Однако в исследовании у родителей в группе F_ENO наблюдалось небольшое, не достигавшее статистической значимости снижение частоты обострений, требующих медицинского вмешательства, на 20% (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,58-1,10). Возможно, если бы эта разница была больше, это могло бы привести к появлению различий между детьми по показателям нервно-психического развития. Важно также учитывать тот факт, что эмбриональный период (т.е. срок гестации от 3 до 8 нед) является критическим периодом в развитии центральной нервной системы и нейрогенезе (формирования нейронов [39]). Влияние времени воздействия факторов внешней среды на нейрогенез менее понятен. В связи с этим возможно следующее: поскольку изучаемое вмешательство применяли во второй половине беременности, оно не совпадало по времени с критическим "окном" развития нервной системы в период беременности.

Эти данные согласуются с результатами других проспективных исследований, в которых представлены доказательства того, что при условии удовлетворительного контроля наличие бронхиальной астмы во время беременности не ассоциируется с нетипичными характеристиками развития детей в первые несколько лет жизни [22], а также совпадают с выводами недавно опубликованного систематического обзора по изучаемой теме [40]. Прямое сравнение данного исследования и исследования М. Schatz [22] невозможно, поскольку в них используются различные версии шкал Бэйли (Бэйли-I и Бэйли III), что обусловливает различия анализируемых показателей (индекс интеллектуального развития [MDI] и индекс психомоторного развития [PDI] vs составные индексы когнитивного, речевого и моторного развития). Результаты исследования согласуются с выводами недавно проведенного поперечного исследования, в котором использовались эти данные [41], не обнаружившего значимых различий по показателям сенсорного становления и темперамента между детьми, матери которых страдали или не страдали бронхиальной астмой. Степень тяжести бронхиальной астмы у матерей и степень ее контроля во время беременности также не влияли на изучаемые показатели. Исследование не носило интервенционного характера, в нем сравнивали детей, матери которых страдали и не страдали бронхиальной астмой.

Важно, что авторы не дают комментарии относительно того, повышен ли у детей, матери которых страдали бронхиальной астмой и не получали лечения, риск развития аутизма, нарушений интеллектуального развития или других бихевиоральных отклонений, поскольку изучение данной проблемы не входило в сферу рассмотрения настоящего исследования. Несмотря на то что в группе F_ENO наблюдалась тенденция к снижению риска развития аутизма, разница между группами не достигала статистической значимости, вероятно, вследствие малой численности выборки. Важно отметить, что этот показатель не обладает совершенной прогностической силой для установления диагноза аутизма в более старшем возрасте, и возможно, влияние рассматриваемых вмешательств на показатели развития проявятся, лишь когда ребенок станет старше. Исследования, в которых оценивали лонгитудинальное влияние бронхиальной астмы на исходы у ребенка [22, 42], не содержали результатов наблюдения за детьми после 2-летнего возраста. Данный вопрос представляется важным для дальнейшего изучения. В настоящее время авторы ведут наблюдение за изученной когортой детей, анализируя показатели их развития в возрасте от 3 до 6 лет. В работе М. Schatz и соавт. [22] проведено обследование 379 детей в экспериментальной и 376 - в контрольной группах, различия по показателям развития обнаружены не были. В настоящем исследовании были обследованы 107 детей в экспериментальной группе и 113 детей в контрольной группе, таким образом, возможно также, что выборка не имела достаточной мощности.

Следует также заметить, что группа плацебо отсутствовала. Вместо этого женщины были рандомизированы в группу, где применялось вмешательство, или в контрольную группу, где использовалось "обычное лечение". Возможно, женщины, рандомизированные в контрольную группу, не получали "обычного лечения" бронхиальной астмы, учитывая, что у них проводилось обучение по самоконтролю бронхиальной астмы и по меньшей мере однократное пренатальное обследование, связанное с астмой. В метаанализах отмечено, что исследования, в которых описана активная тактика ведения бронхиальной астмы во время беременности, не обнаружили риска неблагоприятных перинатальных исходов, таких как преждевременные роды и госпитализация новорожденных, тогда как в исследованиях, где не применялась активная тактика контроля астмы, наблюдалось статистически значимое повышение соответствующих рисков [9, 10]. Показано, что это же справедливо в отношении показателей развития у детей [22]. Также было показано, что обучение самоконтролю бронхиальной астмы во время беременности способствовало уменьшению субъективной настороженности в отношении тератогенных эффектов препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, и приводило к явному улучшению методики использования ингаляторов и уменьшению выраженности симптомов [43, 44]. В связи с этим в контрольной группе женщин, которым проводили обследование по поводу бронхиальной астмы и обучение самоконтролю во время беременности, возможно, происходило изменение обычного поведения, в сравнении с теми беременными с бронхиальной астмой, которые не были включены в РКИ.

Отсутствие различий между экспериментальной и контрольной группами также могло быть результатом участия в исследовании. Сильной стороной данного исследования стал факт включения в него участниц с различным социально-экономическим статусом, этническими характеристиками, степенью тяжести бронхиальной астмы и уровнем образования, а также значительной доли курящих женщин и женщин с избыточной массой тела, однако ранее авторы указали на явную систематическую ошибку смещения выборки в данном исследовании [45]. С учетом имевшейся возможности получить доступ к пренатальным данным о состоянии психического здоровья из больничных карт проведено сравнение состояния пренатального психического здоровья участниц и женщин, не принимавших участия в постнатальном наблюдении: обнаружено, что среди женщин, не принявших участие в последующем наблюдении, отмечалось существенное увеличение (31%) доли лиц, относившихся к категориям среднего и высокого риска депрессии, в сравнении с теми, кто принял участие в последующем клиническом наблюдении. Эта систематическая ошибка, вероятно, сохранялась в выборке, использованной для настоящего исследования, т.е., вероятно, были отобраны дети тех матерей, которые имели высокие навыки адаптивного функционирования и склонность к поведению, направленному на поиск помощи, а следовательно, не могли служить репрезентативной выборкой всей популяции в целом. Возможно, матери детей, потерянных для наблюдения, испытывали более выраженный психологический дистресс, хуже контролировали бронхиальную астму или страдали более тяжелой формой заболевания и в связи с этим не могли или не хотели участвовать в исследовании и выполнять связанные с этим требования. С другой стороны, возможно, у этих детей имелась более высокая потребность в поддержке и их поведение могло вызывать большее беспокойство, что приводило к тому, что их матери отказывались от участия или выходили из исследования. Далее в экспериментальной группе, в сравнении с контрольной, последующее наблюдение в возрасте 12 мес прошли больше участников, что указывает на их большую вовлеченность в исследование. Возможно также, что имел место эффект противодействия, т.е более активное наблюдение в этой группе могло привести к более выраженному психологическому стрессу, потенциально нивелируя любое благоприятное влияние вмешательства на показатели развития детей.

Заключение

Несмотря на то что в представленном исследовании не удалось подтвердить целесообразность внедрения тактики ведения бронхиальной астмы во время беременности на основании F_ENO в целях оптимизации развития новорожденных, оно содержит положительные сигналы относительно значения контроля бронхиальной астмы во время беременности для показателей развития детей, темперамента, сенсорных функций и признаков аутизма в течение первого года жизни. Хотя результаты исследования показывают, что вмешательство не влияет на эти аспекты развития, остаются вопросы о долгосрочных исходах у таких детей и о том, следует ли применять вмешательства в течение первого года после рождения ребенка, когда отклонения еще не носят явного характера, в целях возможного улучшения последующих исходов.

Дополнительные сведения. Онлайн-версия статьи содержит дополнительные материалы, доступные по ссылке: https://doi.org/10.1007/s00431-024-05578-4.

Благодарности. Авторы хотели бы поблагодарить за вклад в создание статьи: Kelly Steel - за набор участниц; Annelies Robijn, помогавшей в сборе данных о беременности. Кроме того, авторы хотят поблагодарить персонал, студентов и волонтеров Университета Ньюкасла за помощь в сборе данных, вводе данных и руководстве исследованием: Kathryn Jesson, Patricia Belinelo, Kelsey Philpott-Robinson, Declan Murphy, Sarah Morris, Jordan Tait, Brooke Sainsbury, Hiu Chung Esther Chan, Briana Shailer, Meagan Van Aswegen, Nicola Jarman, Gabrielle Easey, Helen Armstrong, Joshua Smith, Madeline Cordingley, Tanayah Tooze, Madison Turner-Presker, Tanya Crawford, Belinda Allen, Olivia Spohr и Taylah Armstrong. Также авторы горячо благодарят матерей и детей, которые приняли участие в исследовании.

Вклад авторов. Все авторы внесли вклад в формирование концепции и дизайна исследования. Подготовку материала, менеджмент проекта и сбор данных для исследования BLT-ID провели Olivia Whalen, Linda Campbell, Alison Lane, Frini Karayanidis, Carly Mallise, Alix Woolard и Vanessa Murphy. Анализ выполнили Olivia Whalen и Elizabeth Holliday. Первый проект рукописи был написан Olivia Whalen, все авторы предложили комментарии по предыдущим версиям рукописи. Все авторы прочли и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование. Финансирование открытого доступа было обеспечено и организовано CAUL и его организациями-участницами. Данная работа была выполнена при поддержке Университета Ньюкасла и Научно-медицинского института Хантера; при финансовой поддержке Центра приоритетных исследований GrowUpWell^® при Университете Ньюкасла. Финансирующие организации не играли роли в планировании исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании рукописи.

Доступность данных. Данные доступны по запросу.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1. Clark J.M., Hulme E., Devendrakumar V., Turner M.A., Baker P.N., Sibley C.P., et al. Effect of maternal asthma on birthweight and neonatal outcome in a British inner-city population. Paediatr Perinat Epidemiol. 2007; 21: 154-62.

2. Sawicki E., Stewart K., Wong S., Leung L., Paul E., George J. Medication use for chronic health conditions by pregnant women attending an Australian maternity hospital. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2011; 51: 333-8.

3. Clifton V.L., Engel P., Smith R., Gibson P., Brinsmead M., Giles W.B. Maternal and neonatal outcomes of pregnancies complicated by asthma in an Australian population. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009; 49: 619-26.

4. Perlow J.H., Montgomery D., Morgan M.A., Towers C.V., Pronto M. Severity of asthma and perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol. 1992; 167: 963-7.

5. Wen S.W., Demissie K., Liu S. Adverse outcomes in pregnancies of asthmatic women: results from a Canadian population. Ann Epidemiol. 2001; 11: 7-12.

6. Dombrowski M.P., Schatz M., Wise R., Momirova V., Landon M., Mabie W., et al. Asthma during pregnancy. Obstet Gynecol. 2004; 103: 5-12.

7. Norjavaara E., de Verdier M.G. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2968 pregnant women exposed to budesonide. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111: 736-42.

8. Sobande A., Archibong E., Akinola S. Pregnancy outcome in asthmatic patients from high altitudes. Int J Gynecol Obstet. 2002; 77: 117-21.

9. Murphy V., Namazy J., Powell H., Schatz M., Chambers C., Attia J., et al. A meta-analysis of adverse perinatal outcomes in women with asthma. BJOG: Int J Obstet Gynaecol. 2011; 118: 1314-23.

10. Murphy V., Wang G., Namazy J., Powell H., Gibson P., Chambers C., et al. The risk of congenital malformations, perinatal mortality and neonatal hospitalisation among pregnant women with asthma: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2013; 120: 812-22.

11. Lim R.H., Kobzik L., Dahl M. Risk for asthma in offspring of asthmatic mothers versus fathers: a meta-analysis. PLoS One. 2010; 5: e10134.

12. Namazy J.A., Murphy V.E., Powell H., Gibson P.G., Chambers C., Schatz M. Effects of asthma severity, eцxacerbations and oral corticosteroids on perinatal outcomes. Eur Respir J. 2013; 41: 1082-90.

13. Wang G., Murphy V.E., Namazy J., Powell H., Schatz M., Chambers C., et al. The risk of maternal and placental complications in pregnant women with asthma: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 27: 934-42.

14. Croen L.A., Grether J.K., Yoshida C.K., Odouli R., Van de Water J. Maternal autoimmune diseases, asthma and allergies, and childhood autism spectrum disorders: a case-control study. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005; 159: 151-7.

15. Langridge A.T., Glasson E.J., Nassar N., Jacoby P., Pennell C., Hagan R., et al. Maternal conditions and perinatal characteristics associated with autism spectrum disorder and intellectual disability. PLoS One. 2013; 8: e50963.

16. Leonard H., De Klerk N., Bourke J., Bower C. Maternal health in pregnancy and intellectual disability in the offspring: a population-based study. Ann Epidemiol. 2006; 16: 448-54.

17. Patel S., Dale R.C., Rose D., Heath B., Nordahl C.W., et al. Maternal immune conditions are increased in males with autism spectrum disorders and are associated with behavioural and emotional but not cognitive co-morbidity. Transl Psychiatry. 2020; 10: 286.

18. Flannery K.A., Liederman J. A test of the immunoreactive theory for the origin of neurodevelopmental disorders in the offspring of women with immune disorder. Cortex. 1994; 30: 635-46.

19. Lyall K., Schmidt R.J., Hertz-Picciotto I. Maternal lifestyle and environmental risk factors for autism spectrum disorders. Int J Epidemiol. 2014; 43: 443-64.

20. Micali N., Chakrabarti S., Fombonne E. The broad autism phenotype: findings from an epidemiological survey. Autism. 2004; 8: 21-37.

21. Mouridsen S.E., Rich B., Isager T., Nedergaard N.J. Autoimmune diseases in parents of children with infantile autism: a case-control study. Dev Med Child Neurol. 2007; 49: 429-32.

22. Schatz M., Harden K., Kagnoff M., Zeiger R.S., Chilingar L. Developmental follow-up in 15-month-old infants of asthmatic vs control mothers. Pediatr Allergy Immunol. 2001; 12: 149-53.

23. Tamási L., Bohács A., Bikov A., Andorka C., Rigó J. Jr, Losonczy G., et al. Exhaled nitric oxide in pregnant healthy and asthmatic women. J Asthma. 2009; 46: 786-91.

24. Powell H., Murphy V.E., Taylor D.R., et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2011; 378: 983-90.

25. Mattes J., Murphy V.E., Powell H., Gibson P.G. Prenatal origins of bronchiolitis: protective effect of optimised asthma management during pregnancy. Thorax. 2013; 69: 383-4.

26. Morten M., Collison A., Murphy V., Barker D., Meredith J., Powell H., et al. Asthma control during pregnancy, 17Q21 variants and childhood-onset asthma. Respirology. 2017; 22: 100.

27. Murphy V.E., Jensen M.E., Holliday E.G., Giles W.B., Barrett H.L., Callaway L.K., et al. Effect of asthma management with exhaled nitric oxide versus usual care on perinatal outcomes. Eur Respir J. 2022; 60: 2200298.

28. Murphy V.E., Jensen M.E., Mattes J., Hensley M.J., Giles W.B., Peek M.J., et al. The Breathing for Life Trial: a randomised controlled trial of fractional exhaled nitric oxide (F_ENO)-based management of asthma during pregnancy and its impact on perinatal outcomes and infant and childhood respiratory health. BMC Pregnancy Childbirth. 2016; 16: 1-10.

29. NHMRC. National Statement on Ethical Conduct in Human Research. Canberra: NHMRC, 2007.

30. Dunn W. Sensory Profile 2. Bloomington, MN: Psych Corporation, 2014.

31. Medoff-Cooper B., Carey W.B., McDevitt S.C. The early infancy temperament questionnaire. J Dev Behav Pediatr. 1993; 14: 230-5.

32. Carey W.B., McDevitt S.C. Revision of the infant temperament questionnaire. Pediatrics. 1978; 61: 735-9.

33. Fullard W., McDevitt S.C., Carey W.B. Assessing temperament in one-to three-year-old children. J Pediatr Psychol. 1984; 9: 205-17.

34. Thomas A., Chess S., Birch H.G., Hertzig M.E., Korn S. Behavioral Individuality in Early Childhood. New York: University Press, 1963.

35. Reznick J.S., Baranek G.T., Reavis S., Watson L.R., Crais E.R. A parent-report instrument for identifying one-year-olds at risk for an eventual diagnosis of autism: the first year inventory. J Autism Dev Disord. 2007; 37: 1691-710.

36. Turner-Brown L.M., Baranek G.T., Reznick J.S., Watson L.R., Crais E.R. The First Year Inventory: a longitudinal follow-up of 12-month-old to 3-year-old children. Autism. 2013; 17: 527-40.

37. Bayley N. Bayley scales of infant and toddler development. San Antonio, TX: Harcourt Assessment, 2006.

38. Wagenmakers E.-J. A practical solution to the pervasive problems of p values. Psychon Bull Rev. 2007; 14: 779-804.

39. Nelson C.A. Neural development and lifelong plasticity. In: Keating DP (ed.). Nature and Nurture in Early Child Development. Cambridge University Press, 2011: 45-69.

40. Whalen O.M., Karayanidis F., Murphy V.E., Lane A.E., Mallise C.A., Campbell L.E. The effects of maternal asthma during pregnancy on child cognitive and behavioral development: a systematic review. J Asthma. 2019; 56: 130-41.

41. Mallise C.A., Murphy V.E., Campbell L.E., Woolard A.J., Whalen O.M., Milton G., et al. Early sensory and temperament features in infants born to mothers with asthma: a cross-sectional study. Front Psychol. 2021; 12: 713804.

42. Gordon M., Niswander K.R., Berendes H., Kantor A.G. Fetal morbidity following potentially anoxigenic obstetric conditions: VII. Bronchial asthma. Am J Obstet Gynecol. 1970; 106: 421-9.

43. Robijn A.L., Jensen M.E., Gibson P.G., Powell H., Giles W.B., Clifton V.L., et al. Trends in asthma self-management skills and inhaled corticosteroid use during pregnancy and postpartum from 2004 to 2017. J Asthma. 2019; 56: 594-602.

44. Murphy V.E., Gibson P., Talbot P.I., Clifton V.L. Severe asthma exacerbations during pregnancy. Obstet Gynecol. 2005; 106: 1046-54.

45. Whalen O.M., Campbell L.E., Murphy V.E., Lane A.E., Gibson P.G., Mattes J., et al. Observational study of mental health in asthmatic women during the prenatal and postnatal periods. J Asthma. 2020; 57: 829-41.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)