Доброкачественная дисплазия молочной железы и масталгия. Комбинированные оральные контрацептивы на основе эстетрола и дроспиренона

• Радзинский Виктор Евсеевич
• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Долгов Евгений Денисович

Резюме

В настоящее время комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются одним из наиболее удобных, доступных и эффективных методов регулирования рождаемости. Совсем недавно в РФ был зарегистрирован новый КОК, содержащий дроспиренон (ДРСП) и инновационный эстроген эстетрол (Е4), обладающий рядом онкопротективных свойств. Накоплена убедительная доказательная база, демонстрирующая позитивное влияние КОК на основе Е4/ДРСП на морфофункциональное состояние молочных желез.

КОК на основе Е4/ДРСП является наиболее приемлемым/благоприятным вариантом у пациенток с доброкачественной дисплазией молочных желез и масталгией, нуждающихся в надежной контрацепции.

Ключевые слова: гормональная контрацепция; доброкачественная дисплазия молочных желез; масталгия; эстетрол; дроспиренон

Введение

Одним из наиболее важных и, увы, нерешенных вопросов репродуктивной медицины остается эффективная просветительская работа среди населения, а конкретно - планирование семьи и регулирование рождаемости.

Несмотря на наличие убедительной доказательной базы, подтвержденной в многочисленных научных исследованиях с вполне конкретными позитивными выводами, гормональная контрацепция, как и гормонотерапия в целом, по-прежнему продолжает сокрушать признание обществом прогрессивных методов сохранения репродуктивного здоровья, множа необоснованные гормонофобные суждения и противоречащие мировым достижениям человечества взгляды. Дошло до того, что слушателей убеждают в преимуществах не очень надежного средства контрацепции именно в силу того, что оно "не содержит гормонов"! Причин неприятия гормонов традиционно немало: дожившие с давних лет представления ("от гормонов...рак...ожирение...оволосение") и прочие преодоленные доказательной медициной нелепости и множащиеся современные нерегулируемые с юридической точки зрения посылы в различных социальных сетях "знатоков" (...сам/сама наблюдала...), не имеющих ни медицинского, ни вообще какого-либо другого образования и познаний в обсуждаемых этих и любых других вопросах. Основной противоборствующей силой активно распространяемому невежеству должен стать клиницист, владеющий верной и, самое главное, доказательной информацией в отсутствие "рекламных интересов". Ни одно из существующих в мире лекарств не может быть лишено каких-либо побочных эффектов даже после многоэтапных клинических испытаний, поскольку на их возникновение влияют и индивидуальные/конституциональные особенности каждой конкретной пациентки. Главное условие назначения любого гормонального/негормонального препарата - взвешенные потенциальные риски и польза с учетом конкретных персонифицированных/индивидуальных особенностей пациентки.

В XXI в. одним из наиболее надежных методов предупреждения от нежеланной беременности признана комбинированная гормональная контрацепция: доказана ее эффективность и безопасность в долгосрочной перспективе. За долгую историю существования комбинированных оральных контрацептивов (КОК) случилось множество метаморфоз, уточнений критериев приемлемости/неприемлемости для персонифицированного их выбора, изменения компонентов и дозировок, входивших в состав КОК "прошлого" (весьма недавно - вторая половина ХХ в.), и в итоге был достигнут высокий профиль безопасности. Эволюция КОК шла в направлении снижения побочных эффектов как со стороны эстрогенного компонента (уменьшение дозы этинилэстрадиола, замена его на биоидентичные эстрогены), так и гестагенного - целенаправленный революционный синтез новых гестагенов: дроспиренона (ДРСП), диеногеста, номегестрола ацетата. Сегодня во всем мире представлена широкая линейка КОК, которые при грамотной/объективной оценке показателя риск/польза обладают не только высокой контрацептивной надежностью, но и безопасностью при долгосрочном использовании. С целью оценки данного показателя были разработаны вполне конкретные медицинские категории приемлемости Всемирной организации здравоохранения (2015), согласно которым клиницист обязан стратифицировать пациентку по принадлежности к группам риска, рационально представленным в Национальных критериях приемлемости методов контрацепции (2023) [1]:

· 1-я категория: полное отсутствие ограничений к назначению контрацептива;

· 2-я категория: состояние женщины, при котором польза от контрацептива перевешивает потенциальные риски;

· 3-я категория: состояние женщины, при котором потенциальные риски использования контрацептива перевешивают пользу;

· 4-я категория: состояние, при котором использование контрацептива абсолютно противопоказано.

Пациенткам, стратифицированным в 3-й и 4-й категории Национальных критериев приемлемости (2023), назначать КОК нельзя, и этот факт является неоспоримым.

Однако наиболее контраверсионным вопросом являются неугасающие дискуссии вокруг потенциального влияния КОК на ткань молочной железы. Согласно недавним прогнозам Американского онкологического общества, уже к концу 2024 г. в Соединенных Штатах рак молочной железы (РМЖ) будет верифицирован у 313 510 женщин [2]. Несмотря на все усилия мирового здравоохранения, РМЖ по-прежнему занимает лидирующее место в структуре злокачественных новообразований органов репродуктивной системы и ежегодно во всем мире верифицируется более чем у 1,5 млн женщин, а общая заболеваемость неуклонно растет на 1-2% в год [3, 4].

РМЖ (в анамнезе или в настоящее время) является абсолютным противопоказанием к применению гормональной контрацепции. Влияние КОК на ткани молочных желез убедительно доказано, причем не только в негативном, но и в положительных аспектах. Крупные международные исследования последних лет о влиянии оральных контрацептивов как на общепопуляционный риск, так и риск РМЖ у пациенток с верифицированными мутациями в генах BRCA продемонстрировали: КОК либо не влияют, либо достоверно снижают риск реализации РМЖ [5-8], а их длительное использование (более 8 лет) способствует снижению риска развития внутрипротоковой гиперплазии [9, 10]. Более того, принимающие КОК доказанно реже болеют доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ), "цивилизационным" синдромом, который верифицируется ежегодно более чем у 1 млн женщин (хотя глобальную распространенность оценить невозможно ввиду убежденности пациенток в "физиологичности" масталгий и мастодиний, а также частого асимптомного течения ДДМЖ) [11]. При этом, согласно действующим легитимным документам, КОК при ДДМЖ относятся к 1-й категории приемлемости и не имеют ограничений к использованию.

Вместе с тем масталгия (мастодиния) представляет собой особую/уникальную нозологическую единицу с отдельной кодировкой по классификации МКБ-10 (N64.4), проявляющуюся возникновением болевых ощущений в области молочных желез и затрагивающую более 70% женщин по всему миру [12, 13]. В настоящее время имеются данные о том, что масталгия может являться предиктором РМЖ, а ее высокие показатели распространенности на фоне использования КОК ставят перед нами закономерный вопрос о создании необходимых резервов сохранения женского репродуктивного здоровья и высокого уровня качества жизни на фоне использования гормональной контрацепции [14]. Масталгия имеет конкретные интра- или экстрамаммарные причины, но может возникать и на фоне использования КОК: во всех инструкциях к их использованию масталгия прописана в числе наиболее частых нежелательных явлений, и это всегда снижает комплаентность пациенток, нуждающихся в надежной контрацепции.

Исходя из вышесказанного, важно отметить, что важной целью мирового медицинского сообщества стала разработка уникального КОК, обладающего наиболее благоприятным профилем безопасности и рядом позитивных экстраконтрацептивных преимуществ. За последние 12 лет в линейке КОК не происходило каких-либо значительных изменений, но регистрация (в мире - в 2021 г., в России - в 2022 г.) КОК, содержащего инновационный и ранее не используемый в широкой практике эстроген - эстетрол (Е4), и хорошо известный прогестаген с рядом аддиктивных эффектов, ДРСП (препарат Эстеретта), изменили ситуацию именно в обсуждаемом аспекте.

Доказан целый ряд онкопротективных эффектов инновационного эстрогена, в том числе в ткани молочной железы. Ключевые фармакокинетические параметры эстетрола, обеспечивающие его благоприятный профиль безопасности, рассмотрены в доступных результатах доклинических и клинических исследований влияния инновационного КОК на ДДМЖ и масталгию у пациенток, использующих препарат Эстеретта.

Эстетрол и молочная железа: особенности рецепторных взаимодействий

Основная особенность/отличие эстетрола - наличие дополнительной - четвертой гидроксильной группы, ограничивающей возможность его дальнейшего метаболизма; этот конечный продукт стероидного метаболизма не превращается в эстрон, эстрон-сульфат, эстрадиол или эстриол.

В отличие от эстрадиола (Е2) и этинилэстрадиола (ЕЕ), Е4 не метаболизируется основными ферментами Р450. Важно отметить, что, в отличие от других эстрогенов, эстетрол минимально индуцирует активность печеночных цитохромов CYP3A4 (23% против 83% у эстрадиола), регулирующих образование промежуточных продуктов метаболизма эстрогенов, повреждающих хроматин и имеющих потенциальные канцерогенные свойства, в том числе в ткани молочной железы [15-18].

Безусловно, очевидные фармакологические преимущества эстетрола являются важным аспектом. Согласно результатам ряда исследований, эстетрол является первым и единственным эстрогеном, обладающим свойством таргетного взаимодействия с клеточными рецепторами. В настоящее время доказаны следующие уникальные свойства молекулы Е4 и ее особые взаимодействия с рецепторами эстрогенов [19]:

1) наличие агонистической активности в отношении ядерных эстрогеновых рецепторов;

2) антагонистическая активность в отношении мембранных эстрогеновых рецепторов;

3) блокирование мембран-инициированной сигнализации (MISS) и активации внутриклеточных протеинкиназных каскадов;

4) способность активировать рецепторы, связанные с G-белком, и оказывать пролиферативный эффект только при концентрации, в 100 раз превышающей терапевтическую;

5) блокада пролиферативных паттернов клеток в присутствии эстрадиола.

Вместе с тем в настоящее время имеются и новые данные, доказывающие высокий онкопротективный потенциал эстетрола в молочной железе.

Доказано (F. Cirillo и соавт., 2024), что эстетрол обладает противоопухолевым эффектом не только в лечении эстроген-положительного РМЖ, но и в терапии тройного негативного РМЖ [не экспрессирующего рецепторы к эстрогену (ER)] за счет регулирования экспрессии ингибитора активатора плазминогена-2 и повышения экспрессии гена SERPINB2, реализующего антиинвазивный и антимиграционный эффекты [20].

Кроме того, выявлено (J.N. Cheng и соавт., 2024), что эстетрол оказывает ингибирующий эффект на рост экстрамаммарных (в частности костных) метастазов РМЖ за счет антагонистической активности в отношении мембранных ER [21].

Еще убедительнее оказались выводы, сделанные в ходе исследования J. Shortrede и соавт. (2023), согласно которым было продемонстрировано, что эстетрол обладает онкопротективным эффектом, сопоставимым с эффектом селективного модулятора эстрогеновых рецепторов - тамоксифена - "золотого стандарта" адъювантной терапии ER-положительного РМЖ [22].

Нельзя не отметить результаты многоцентрового открытого исследования Ib/IIa фазы с использованием различных доз эстетрола (20, 40 и 60 мг) у женщин в период постменопаузы с распространенным РМЖ, резистентным к антиэстрогенной терапии тамоксифеном и ингибиторами ароматазы [23]. Было доказано наличие противоопухолевого эффекта у пациенток изучаемой когорты.

Результаты рандомизированного клинического исследования (C.F. Singer и соавт., 2014), показали, что эстетрол не оказывает пролиферативного эффекта, подавляет экспрессию ERα-рецепторов, повышает экспрессию ERβ-рецепторов и апоптоз по сравнению с плацебо у пациенток с верифицированным РМЖ [24].

Таким образом, международные научные базы имеют внушительное доказательное досье, демонстрирующее ряд онкопротективных рецептор-опосредованных антипролиферативных свойств эстетрола, характеризующих его как первый в мире SMART-эстроген, избирательно/таргетно действующий в тканях (Natural Estrogen with Selective Tissue activity, NEST).

Доброкачественная дисплазия молочных желез и масталгия: КОК на основе E4/ДРСП - результаты реальной клинической практики

КОК не относятся к методам лечения ДДМЖ (как и масталгии), поскольку единственное/прямое показание к их назначению - контрацепция. Терапия ДДМЖ должна осуществляться в соответствии с действующими федеральными клиническими рекомендациями (ДДМЖ, версия 2024), согласно которым основными методами лечения являются локальная гормональная терапия микронизированным прогестероном, а также негормональная с использованием препаратов на основе прутняка обыкновенного, индолкарбинола или (при высоком риске РМЖ или в качестве второй линии терапии ДДМЖ) антиэстрогенов (тамоксифен) [25]. Однако ввиду наличия ряда позитивных неконтрацептивных преимуществ клиницист может персонализировать подбор КОК, исходя из коморбидности конкретной пациентки (нуждающейся в надежной контрацепции) и ее персональных потребностей.

В свою очередь, как отмечено выше, ДДМЖ не является ограничением для назначения КОК (относится к первой категории приемлемости), именно поэтому важно рассмотреть и обобщить имеющиеся результаты клинических испытаний, доказывающих позитивные эффекты КОК на основе Е4/ДРСП на морфофункциональное состояние молочных желез. В этой связи мы представляем доказательную базу по имеющимся исследованиям, в которых рассматривалось влияние КОК на основе Е4/ДРСП на клиническое течение ДДМЖ и масталгии (см. таблицу).

Доказано (Т.С. Кононенко, Л.Ю. Карахалис и соавт., 2024), что использование КОК на основе Е4/ДРСП у пациенток с масталгией способствовало значимому снижению интенсивности болевого синдрома: через 3 мес снижение интенсивности масталгии отметили 89,3% пациенток, а уже через 6 мес ни одна из женщин не предъявляла жалоб на боль в области молочных желез. Установлено (по данным сонографии) отсутствие негативного влияния КОК на основе Е4/ДРСП на морфофункциональное состояние молочных желез: не увеличивались размеры кистозных и узловых образований [26]. Клинически не ухудшалось течение ДДМЖ.

Показано (М.С. Селихова и соавт., 2024), что использование КОК на основе Е4/ДРСП у пациенток с ДДМЖ (n=52) и без нее (n=46) способствовало значимому снижению частоты и интенсивности мастодинии, а также уменьшению размеров кист молочных желез. Кроме того, использование КОК на основе Е4/ДРСП в основной группе (ДДМЖ и масталгии) и группе контроля не было ассоциировано с негативным влиянием на морфофункциональное состояние молочных желез [27].

Доказано (В.Е. Радзинский и соавт., 2024), что использование КОК на основе Е4/ДРСП у пациенток с ДДМЖ (n=330) способствовало значимому снижению частоты и интенсивности масталгии (p<0,05). Установлена позитивная картина сонографических показателей (p<0,001): снижение толщины железистого слоя, выраженности и распространенности участков аденоматоза, дуктэктазий, уменьшение площади участков с кистозной трансформацией, снижение выраженности линейного и перидуктального фиброза, плотности связок Купера, гребней Дюрета и междольковых перегородок, что отразилось в высоком качестве жизни и комплаентности у всех пациенток изучаемой когорты [28].

Доказано (К.Н. Мингареева, А.Г. Ящук и соавт., 2024), что использование КОК на основе Е4/ДРСП у молодых пациенток (от 18 до 25 лет; n=47), в течение 6 менструальных циклов снижает выраженность масталгии и повышает комплаентность к пролонгации приема [29].

Доказано (РКИ III фазы, в Европе/РФ (n=1553) и США (n=1864)), что суммарная распространенность масталгии на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП не превышала 4%, что достоверно (p<0,05) (в 2 и 4 раза) ниже таковой при использовании КОК на основе этинилэстрадиола и ДРСП (4 против 8,5%), а также этинилэстрадиола и ципротерона ацетата (4 против 16,3%) соответственно [30, 31].

Заключение

Эстетрол является единственным эстрогеном с уникальным паттерном рецепторных взаимодействий, или "первым натуральным эстрогеном с избирательным действием в тканях" (Natural Estrogen with Selective Tissue activity, NEST), в частности в эпителии молочной железы. Имеющиеся в настоящее время результаты клинических исследований демонстрируют не просто нейтральный эффект эстетрола в контексте клеточной пролиферации, но и доказывают его онкопротективные свойства, сопоставимые с препаратами, используемыми с целью адъювантной терапии РМЖ.

Вместе с тем в настоящее время имеются убедительные доказательные данные, свидетельствующие об отсутствии негативного влияния гормональной контрацепции в целом на риски развития РМЖ, как у пациенток в общей популяции, так и с наличием наследственной предрасположенности - при мутациях в генах BRCA [25]. Прием КОК не относится к факторам риска ДДМЖ [25]. Однако не до конца решенным остается вопрос влияния КОК на течение ДДМЖ (пролиферативные формы болезни и исходно высокая маммографическая плотность ткани молочной железы!), а также масталгии, которая может быть ассоциирована с повышением риска реализации РМЖ.

Принципиально важно отметить, что любые КОК не являются методом лечения ДДМЖ и масталгии, и имеют лишь одно легитимное показание - контрацепция (!). Однако нельзя игнорировать инновационные особенности КОК на основе Е4/ДРСП), способствующего реализации позитивных дополнительных экстраконтрацептивных преимуществ/эффектов, в зависимости от конкретной клинической ситуации.

КОК на основе Е4/ДРСП - наиболее приемлемый/благоприятный вариант для нуждающихся в надежной контрацепции пациенток с ДДМЖ и масталгией.

Литература

1. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Прилепская В.Н. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции 2023: фокус на сохранение репродуктивного здоровья женщин // Гинекология. 2023. Т. 25, № 2. С. 124-132.

2. Gradishar W.J., Moran M.S., Abraham J., Abramson V., Aft R., Agnese D. et al. Breast cancer, version 3.2024, NCCN clinical practice guidelines in oncology // J. Natl Compr. Cancer Network. 2024. Vol. 22, N 5. P. 331-357.

3. Tzenios N., Tazanios M.E., Chahine M. The impact of BMI on breast cancer - an updated systematic review and meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2024. Vol. 103, N 5. Article ID e36831.

4. Рассказова Е.А., Рожкова Н.И. Скрининг для ранней диагностики рака молочной железы // Research’n Practical Medicine Journal. 2014. Т. 1, № 1. С. 45-51. DOI: https://doi.org/10.17709/2409-2231-2014-1-1-45-51

5. Huber D., Seitz S., Kast K. et al. Use of oral contraceptives in BRCA mutation carriers and risk for ovarian and breast cancer: a systematic review // Arch. Gynecol. Obstet. 2020. Vol. 301, N 4. P. 875-884. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-020-05458-w

6. Barańska A., Błaszczuk A., Kanadys W. et al. Oral contraceptive use and breast cancer risk assessment: a systematic review and meta-analysis of case-control studies, 2009-2020 // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, N 22. P. 5654. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13225654

7. Iodice S., Barile M., Rotmensz N. et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis // Eur. J. Cancer. 2010. Vol. 46, N 12. P. 2275-2284. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2010.04.018

8. Kanadys W., Barańska A., Malm M. et al. Use of oral contraceptives as a potential risk factor for breast cancer: a systematic review and meta-analysis of case-control studies up to 2010 // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021. Vol. 18, N 9. P. 4638. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph18094638

9. Burkman R.T. Oral contraceptives: current status // Clin. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 44, N 1. P. 62-72. DOI: https://doi.org/10.1097/00003081-200103000-00010

10. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives // Int. J. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 11, N 1. P. 41-47. DOI: https://doi.org/10.5812/ijem.4158

11. Ismailov S.I., Yuldashev O.S. Pharmacological treatment of fibrous cystic mastopathy with thyroid disorders // Eur. J. Mol. Med. 2021. Vol. 1, N 2. P. 15-25.

12. Кулагина Н.В., Одинцов В.А. Мастодиния: патогенез, диагностика, лечение // Акушерство и гинекология. 2022. № 6. С. 33-39.

13. Grullon S., Bechmann S. Mastodynia // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022.

14. Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А. К вопросу о профилактике патологии молочных желез // Репродуктивная эндокринология. 2012. № 8. С. 10-16.

15. Gérard C., Arnal J.F., Jost M., Douxfils J., Lenfant F., Fontaine C. et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2022. Vol. 15, N 2. P. 121-137.

16. Gedeon Richter. Drovelis 3 mg/14.2 mg film-coated tablets. Summary of Product Characteristics. May 2021.

17. Cheng Z.N., Shu Y., Liu Z.Q., Wang L.S., Ou-Yang D.S., Zhou H.H. Role of cytochrome P450 in estradiol metabolism in vitro // Acta Pharmacol. Sin. 2001. Vol. 22, N 2. P. 148-154.

18. Visser M., Foidart J.-M., Coelingh Bennink H.J.T. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism // Climacteric. 2008. Vol. 11, suppl. 1. P. 64-68.

19. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Долгов Е.Д. Перспективы гормональной контрацепции у пациенток с заболеваниями молочной железы: эффект улыбки Моны Лизы // Гинекология. 2023. Т. 25, № 3. С. 290-300. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2023.3.202360

20. Cirillo F., Spinelli A., Talia M., Scordamaglia D., Santolla M.F., Grande F. et al. Estetrol/GPER/SERPINB2 transduction signaling inhibits the motility of triple-negative breast cancer cells // J. Transl. Med. 2024. Vol. 22, N 1. P. 450.

21. Cheng J.N., Frye J.B., Whitman S.A., Ehsani S., Ali S., Funk J.L. Interrogating estrogen signaling pathways in human ER-positive breast cancer cells forming bone metastases in mice // Endocrinology. 2024. Vol. 165, N 6. Article ID bqae038.

22. Shortrede J., Montt-Guevara M., Fidecicchi T., Caretto M., Simoncini T. Estetrol reduces cell proliferation and migration in breast cancer spheroids model // Maturitas. 2023. Vol. 173. P. 95.

23. Schmidt M., Lenhard H., Hoenig A., Zimmerman Y., Krijgh J., Jansen M. et al. Tumor suppression, dose-limiting toxicity and wellbeing with the fetal estrogen estetrol in patients with advanced breast cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2021. Vol. 147, N 6. P. 1833-1842.

24. Singer C.F., Bennink H.J., Natter C., Steurer S., Rudas M., Moinfar F. et al. Antiestrogenic effects of the fetal estrogen estetrol in women with estrogen-receptor positive early breast cancer // Carcinogenesis. 2014. Vol. 35, N 11. P. 2447-2451.

25. Федеральные клинические рекомендации "Доброкачественная дисплазия молочной железы". 2024.

26. Кононенко Т.С., Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А., Ефременко Ю.С. Влияние комбинации эстетрола и дроспиренона на менструальную функцию и течение мастопатии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2024. Т. 23, № 4. С. 125-131. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2024-4-125-131

27. Селихова М.С., Григорян В.А. Эффективность и безопасность использования комбинированного орального контрацептива, содержащего эстетрол и дроспиренон у пациенток с доброкачественной дисплазией молочных желез // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2024. Т. 23, № 5. С. 112-118. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2024-5-112-118

28. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Каневцов В.В., Хамошина М.Б., Киселева М.В., Долгов Е.Д. Молочные железы и комбинированная оральная контрацепция: сочетание эстетрола и дроспиренона (результаты клинических испытаний) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 3. С. 109-117.

29. Мингареева К.Н., Ящук А.Г. Оценка эффективности и переносимости КОК, содержащего эстетрол // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2024. Т. 23, № 2. С. 112-116. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2024-2-112-116

30. Chen M.J., Jensen J.T., Kaunitz A.M., Achilles S.L., Zatik J., Weyers S. et al. Tolerability and safety of the estetrol/drospirenone combined oral contraceptive: pooled analysis of two multicenter, open-label phase 3 trials // Contraception. 2022. Vol. 116. P. 44-50.

31. Tan J.K.L., Ediriweera C. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenone oral contraceptives in the treatment of acne // Int. J. Womens Health. 2010. Vol. 1. P. 213-221.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)