Прогнозирование индуцированных преждевременных родов при ранней тяжелой преэклампсии

• Спицына Мария Александровна
• Соловьева Алина Викторовна
• Данелян Соня Жоровна
• Алейникова Екатерина Юрьевна

Резюме

По данным доклада Всемирной организации здравоохранения, наблюдается тревожная тенденция увеличения частоты материнской смертности (МС) во всем мире. Из-за непредсказуемости МС все большего внимания требуют ситуации, представляющие потенциальную опасность для беременных, рожениц и родильниц - критические акушерские состояния. За 2022-2023 гг. почти 1/2 случаев near miss (англ. "едва выжившие") в РФ пришлось на преэклампсию (ПЭ), эклампсию.

Цель - выявить предикторы риска и разработать математическую модель прогноза развития ранней тяжелой ПЭ.

Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование, группы сформированы по исходам беременности и родов, где основную группу составляли 53 женщины с индуцированными преждевременными родами по поводу ранней ПЭ с тяжелым течением до 33⁶ нед гестации и группу контроля - 30 здоровых женщин с физиологическим течением беременности, родивших в срок живых доношенных детей.

Результаты. Статистически значимые различия между группами были выявлены в отношении показателей: возраст, паритет, ширина распределения тромбоцитов I триместра, тромбокрит I триместра, cреднее значение пульсационного индекса маточных артерий по результатам первого скрининга, протромбиновое время в I триместре (p<0,05). С помощью метода бинарной логистической регрессии была разработана математическая модель прогнозирования ранней ПЭ тяжелой степени, проведен ROC-анализ и построена ROC-кривая, AUC (площадь под кривой) = 0,949, чувствительность составила 83,3%, специфичность - 92,2%.

Ключевые слова: предикторы; ранняя тяжелая преэклампсия; прогнозирование; индуцированные преждевременные роды

Введение

По данным доклада Всемирной организации здравоохранения, наблюдается тревожная тенденция увеличения частоты случаев материнской смертности (МС) во всем мире [1]. По результатам вертикально-интегрированной медицинской информационной системы "Акушерство и гинекология" и "Неонатология" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ВИМИС "АКиНЕО") показатель МС за 2023 г. составил 13,8 на 100 000 родившихся живыми, что на 4,3% выше аналогичного показателя за 2022 г. (13,2 на 100 000 родившихся живыми) [2]. Из-за распространенности и непредсказуемости случаев МС все большего внимания заслуживают ситуации, представляющие потенциальную опасность для беременных, рожениц и родильниц - критические акушерские состояния (КАС). КАС - это группа тяжелых осложнений в акушерстве, требующих мероприятий по реанимации и интенсивной терапии женщины в период беременности и в течение 42 дней после ее окончания [3]. В структуре причин КАС в РФ за 2022-2023 гг. чаще были зафиксированы тяжелая преэклампсия (ПЭ), эклампсия, кровотечения, разрыв матки, сепсис, при этом почти 1/2 случаев near miss приходилось на ПЭ, эклампсию [2]. ПЭ - это мультисистемное расстройство беременности, характеризующееся повышением артериального давления и протеинурией или гипертензией со значительной дисфункцией органов-мишеней [4]. Поскольку в настоящее время единственным методом лечения остается родоразрешение, ПЭ вносит значительный вклад в структуру показаний к индуцированным преждевременным родам (ПР), перинатальную заболеваемость и смертность [5]. Таким образом, возникает острая потребность в раннем выявлении беременных высокой группы риска по развитию гипертензивных расстройств и поиску новых путей эффективного прогнозирования ранней тяжелой ПЭ.

Цель - выявить предикторы риска и разработать математическую модель прогноза развития ранней тяжелой ПЭ.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование за 2023-2024 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы в Перинатальном центре ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ". Исследуемые группы были сформированы по исходам беременности и родам. Основную группу составили 53 женщины с индуцированными ПР по поводу ранней ПЭ с тяжелым течением до 33⁶ нед гестации. В контрольную группу были включены 30 здоровых женщин с физиологическим течением беременностей, завершившихся родами в срок живых доношенных детей. Для решения поставленной задачи были использованы следующие методы исследования: клинико-анамнестический, лабораторные методы обследования (в соответствии с приказом Минздрава России от 20.10.2020 № 1130н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "Акушерство и гинеко­логия" и клиническими рекомендациями "Нормальная беременность", утвержденными Минздравом России, 2023), инструментальный (первый пренатальный скрининг) и статистический методы.

Результаты

Беременные с ранней тяжелой ПЭ оказались значимо старше женщин группы контроля [Me возраста 33 года (Q₁- Q₃: 30,50-37,00) против Me 30 лет (Q₁-Q₃: 27,00-34,00); р<0,05]. Прегестационный индекс массы тела (ИМТ) был достоверно выше у беременных с тяжелой ПЭ [Me 23,8 кг/ м² (Q₁-Q₃: 21,50-27,75) против Ме группы контроля 22,95 кг/ м² (Q₁-Q₃: 20,98-24,69); р<0,05], избыточная масса тела отмечались у 14 (35,89%) женщин основной группы против 2 (6,66%) из группы контроля (р<0,05).

При оценке менструальной функции, гинекологического анамнеза статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05). При анализе акушерского анамнеза выявлено, что среди женщин с тяжелой ПЭ преобладали первородящие - 24 (45,2%) против 7 (23,3%) из группы контроля (р<0,05). Исход предыдущих беременностей в группе с тяжелой ПЭ завершился ПР у 7 (13,2%) пациенток. В группе контроля ПР в анамнезе отсутствовали (р>0,05). В структуре экстрагенитальных заболеваний у женщин с тяжелой ПЭ чаще встречалась хроническая артериальная гипертензия - у 17 (32,1%), варикозное расширение вен нижних конечностей - у 7 (13,2%), хронический пиелонефрит - у 6 (11,3%); в группе контроля данные осложнения не встречались (р>0,05). В ходе проведения однофакторного анализа лабораторных показателей в I триместре при постановке на учет были выявлены статистически значимые различия: значение тромбокрита (PCT) при тяжелой ПЭ [Me 0,27% (Q₁-Q₃: 0,2-0,3) против Ме группы контроля 0,34% (Q₁-Q₃: 0,23-0,41)]; ширина распределения тромбоцитов (PDW) [Me 15,3% (Q₁-Q₃: 13,45- 16,0) против Ме группы контроля - 15,9% (Q₁-Q₃: 15,8-16,3)]; моноцитарно-лимфоцитарное соотношение (M/L) [Me 0,29 (Q₁-Q₃: 0,26- 0,33) против Ме группы контроля 0,24  (Q₁- Q₃: 0,22-0,26)]; активированное частичное тромбопластиновое время [Me 28,9  c (Q₁-Q₃: 26,75-30,90) против Ме группы контроля 25,6 c (Q₁-Q₃: 24,3-26,7)]; фибриноген [Me 3,73  г/л (Q₁-Q₃: 3,11-4,40) против Ме группы контроля 3,2  г/л (Q₁-Q₃: 2,94-3,7)]; протромбиновое время (ПВ) [Me  12,4 с (Q₁- Q₃: 11,55-13,45) против Ме группы контроля 11,5 с (Q₁-Q₃: 11,0-11,8)]; международное нормализованное отношение [Me 1,03 (Q₁-Q₃: 0,97-1,10) против Ме группы контроля 1,01 (Q₁-Q₃: 0,91-1,02); р<0,05)].

В ходе исследования было зафиксировано, что пульсационный индекс в маточной артерии (ПИ МА) на первом пренатальном скрининге был достоверно выше в группе с тяжелой ПЭ, чем в группе контроля [Me 2,09 (Q₁-Q₃ 1,73-2,30) против Ме группы контроля 1,81 (Q₁-Q₃ 1,45-2,1); р<0,05].

Для построения прогностической модели все значимые факторы были включены в регрессионную модель, при этом отбор факторов проводился методом исключения по критерию Вальда. В итоге были выявлены наиболее независимые: возраст, первая беременность, PCT I триместра, PDW I триместра, ПВ I триместра, ПИ МА по первому пренатальному скринингу.

С целью определения прогностической ценности в диагностике ранней тяжелой ПЭ применялась бинарная логистическая регрессия. Была определена вероятность развития ранней тяжелой ПЭ по формуле:

P=1/(1 + e^-z),

где e - основание натурального логарифма =2,71828.

Для вычисления Z необходимо использовать информативные предикторы:

где X₁ - возраст, X₂ - первая беременность, X₃ - PCT I три­местра, X₄ - PDW I триместра, X₅ - ПВ I триместра, X₆ - ПИ МА по I пренатальному скринингу.

Полученная прогностическая модель была статистически значимой (p<0,05) и характеризовалась коэффициентом детерминации R² Найджелкера, что свидетельствовало об учете в модели до 74,3% факторов, оказывающих влияние на риск развития ранней тяжелой ПЭ. Разделяющее значение логистической функции вероятности развития ранней тяжелой ПЭ p составило 50%. При увеличении р более 50% предполагался высокий риск развития ранней тяжелой ПЭ, при значениях р<50% прогнозировался низкий риск данного исхода.

Площадь под ROC-кривой составляла 0,956, что говорит о хорошем качестве модели, AUC = 0,949±0,02, р<0,05. Чувствительность методики была рассчитана как 83,3%, а специфичность - 92,2% (см. рисунок).

Обсуждение

Несмотря на многолетние исследования, распространенность ранней тяжелой ПЭ не снижается, а "клинические маски" затрудняют ее своевременную профилактику и диагностику. Поиск новых надежных, экономически эффективных и легкодоступных предикторов имеет большое значение.

Целью нашего исследования было изучение клиническо-анамнестических и лабораторно-инструментальных показателей для разработки модели прогнозирования ранней тяжелой ПЭ у беременных.

По результатам многочисленных исследований отмечается взаимосвязь возраста матери с риском развития ПЭ [6, 7]. В нашем исследовании пациентки с тяжелой ранней ПЭ были старше в среднем на 3 года (р<0,05). Аналогичные результаты были получены по данным крупного исследования: возраст матери 30+ чаще ассоциировался с развитием ПЭ [отношение шансов (ОШ) = 1,292, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,007-1,659)] [6]. И, тем не менее, есть работы, где возраст женщины не связан с повышением риска развития ранней ПЭ [8].

Данные систематического обзора К. Duckitt и соавт. свидетельствовали о том, что отсутствие беременности в анамнезе увеличивает риск развития ПЭ в 3 раза [9]. Ряд гипотез объясняет это иммунологическими причинами: неэффективная адаптация матери к аллоантигенам плода и отца может повлиять на нарушение маточно-плацентарной перфузии. Также существует предположение о развитии ангиогенного дисбаланса у первородящих, повышении уровня антиангио­генного белка растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFlt-1) [10]. Однако контраверсионны результаты других исследований, где не выявлен риск развития ПЭ как у перво-, так и у повторнородящих [11].

Тромбокрит и средний показатель ширины распределения тромбоцитов в I триместре значительно отличались в группе с развившейся ранней тяжелой ПЭ. Ряд работ показал, что обширная эндотелиальная дисфункция из-за нарушенной трофобластической инвазии неадекватно активирует процессы адгезии и агрегации тромбоцитов [12-14]. Гиперактивация тромбоцитов может вызывать изменения (размер, количество и распределение). Ширина распределения тромбоцитов отражает вариативность размеров, сдвиг параметра указывает на повышенную неоднородность размера, что также свидетельствует об их активации. Однако имеется и контраверсионное исследование, отрицающее прогностическую значимость ширины распределения тромбоцитов [15].

Системная воспалительная реакция существенно влияет на систему свертывания крови и фибринолиз. Эндотелиальная дисфункция запускает каскад коагуляции, приводя к активации непрерывно протекающего внутрисосудистого свертывания крови и образованию тромбов как по внутренним, так и по внешним путям, удлиняя ПВ. В нашем исследовании ПВ статистически длиннее в группе беременных с развившейся ранней тяжелой ПЭ, чем в группе сравнения. Однако в доступной литературе имеются исследовательские работы, которые не выявили значимость отклонения от референсных значений ПВ при расчете риска развития тяжелой ранней ПЭ [16].

Измерение пульсационного индекса маточных артерий было признано во всем мире точным и надежным инструментом для раннего выявления повышенного сопротивления кровотоку, которое связано с плацентарной дисфункцией [17]. В нашем исследовании среднее значение пульсационного индекса маточных артерий по результатам первого скрининга в сроках 11-13⁶ нед значительно выше среднего пульсационного индекса маточных артерий из группы контроля и позволяет прогнозировать ПЭ на ранних сроках, что, несомненно, подтверждает результаты многочисленных исследований [17-19].

Заключение

Результаты проведенного исследования позволили разработать метод прогнозирования развития ранней тяжелой ПЭ с использованием таких параметров, как возраст женщины на момент постановки на "Д" учет по беременности, паритет, тромбокрит в I триместре, ширина распределения тромбоцитов в I триместре, среднее значение ПИ маточных артерий по результатам первого скрининга, ПВ по данным коагулограммы в I триместре - с чувствительностью 83,3% и специфичностью 92,2%.

Литература

1.  Cresswell J. Trends in Maternal Mortality 2000 to 2020: Estimates by WHO, UNICEF, UNFPA, World Bank Group and UNDESA/Population Division. 1st ed. Geneva : World Health Organization, 2023. 1 p.

2.  Сухих Г.Т. О показателях материнской смертности и критических акушерских состояниях в Российской Федерации в 2024 г. // XXV Юбилейный научно-образовательный форум "Мать и дитя". Москва, 2024.

3.  О направлении Регламента мониторинга критических акушерских состояний в Российской Федерации: письмо Минздрава России от 18.01.2021 № 15-4/66.

4.  Tiruneh S.A., Vu T.T.T., Rolnik D.L., Teede H.J., Enticott J. Machine learning algorithms versus classical regression models in pre-eclampsia prediction: a systematic review // Curr. Hypertens. Rep. 2024. Vol. 26, N 7. P. 309-323.

5.  Wen Y., Yang X. [Retracted] Clinical comparison of preterm birth and spontaneous preterm birth in severe preeclampsia. Mishra S.K. editor // Contrast Media Mol. Imaging. 2022. Vol. 2022, N 1. Article ID 1995803.

6.  Wang C., Wang X.Y., Yang H.X. [Effect of maternal age on pregnancy outcomes in Beijing] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2017. Vol. 52, N 8. P. 514-520.

7.  Sheen J.J., Huang Y., Andrikopoulou M., Wright J.D., Goffman D., D’Alton M.E. et al. Maternal age and preeclampsia outcomes during delivery hospitalizations // Am. J. Perinatol. 2020. Vol. 37, N 1. P. 44-52.

8.  Poon L.C.Y., Kametas N.A., Chelemen T., Leal A., Nicolaides K.H. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach // J. Hum. Hypertens. 2010. Vol. 24, N 2. P. 104-110.

9.  Duckitt K., Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies // BMJ. 2005. Vol. 330, N 7491. P. 565.

10.  Chang K.J., Seow K.M., Chen K.H. Preeclampsia: recent advances in predicting, preventing, and managing the maternal and fetal life-threatening condition // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2023. Vol. 20, N 4. P. 2994.

11.  Yang Y., Le Ray I., Zhu J., Zhang J., Hua J., Reilly M. Preeclampsia prevalence, risk factors, and pregnancy outcomes in Sweden and China // JAMA Netw. Open. 2021. Vol. 4, N 5. Article ID e218401.

12.  Li P., Chen H., Zhang X., Wang J., Li Y., Wang Y. et al. Potential predictive value of platelet parameters in preeclampsia // Womens Health Rep. 2024. Vol. 5, N 1. P. 453-460.

13.  Reddy S.G., Rajendra Prasad C.S.B. Significance of platelet indices as severity marker in nonthrombocytopenic preeclampsia cases // J. Lab. Physicians. 2019. Vol. 11, N 3. P. 186-191.

14.  Udeh P.I., Olumodeji A.M., Kuye-Kuku T.O., Orekoya O.O., Ayanbode O., Fabamwo A.O. Evaluating mean platelet volume and platelet distribution width as predictors of early-onset pre-eclampsia: a prospective cohort study // Matern. Health Neonatol. Perinatol. 2024. Vol. 10, N 1. P. 5.

15.  Lin S.S., Wang C.R., Wei D.M., Lu J.H., Chen X.J., Chen Q.Z. et al. Incremental predictive value of platelet parameters for preeclampsia: results from a large prospective cohort study // BMC Pregnancy Childbirth. 2023. Vol. 23, N 1. P. 387.

16.  Jin P.P., Ding N., Dai J., Liu X.Y., Mao P.M. Investigation of the relationship between changes in maternal coagulation profile in the first trimester and the risk of developing preeclampsia // Heliyon. 2023. Vol. 9, N 7. Article ID e17983.

17.  Liu Y., Xie Z., Huang Y., Lu X., Yin F. Uterine arteries pulsatility index by Doppler ultrasound in the prediction of preeclampsia: an updated systematic review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2023. Vol. 309, N 2. P. 427-437.

18.  Cao L., He B., Zhou Y., Chen T., Gao Y., Yao B. Utility of uterine artery Doppler ultrasound imaging in predicting preeclampsia during pregnancy: a meta-analysis // Med. Ultrason. 2024. Vol. 26, N 2. P. 197.

19.  Rk K., Ramakrishnan K.K., Gunasekaran D., Aram A., Natarajan P. Role of uterine artery doppler study between 11 and 14 weeks as a predictor of preeclampsia // Cureus. 2024. Vol. 16, N 7. Article ID e63591.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)