Клинико-серологическая характеристика женщин с неразвивающейся беременностью при ожирении

• Кузьмина Екатерина Александровна
• Оразмурадов Агамурад Акмамедович
• Сулейманова Жасмина Жигерхановна
• Хаддад Халид
• Апресян Ангелина Арменовна
• Оразмурадова Гозель Агамурадовна

Резюме

Актуальность. Ожирение представляет собой многофакторное заболевание, вызванное сочетанием экологических, психосоциальных факторов и генетической предрасположенностью. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2022 г. ожирением страдали более 890 млн взрослых во всем мире. Ряд исследований демонстрируют, что у пациенток с ожирением увеличивается риск репродуктивных потерь на 25-37% по сравнению с нормовесными женщинами.

Цель исследования - в изучении протеомного профиля женщин с неразвивающейся беременностью при ожирении.

Материал и методы. Исследование проведено на клинической базе кафедры акушерства и гинеко­логии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы - ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ. Обследованы 130 пациенток с репродуктивными потерями, которые были разделены на 2 группы. В основную группу вошли женщины с ожирением (n=69), в контрольную группу - пациентки с нормальной массой тела (n=61).

Заключение. Статистический анализ показал, что перспективными серологическими маркерами для прогнозирования неразвивающейся беременности при ожирении являются следующие белки: ингибитор плазменной протеазы 1С, ретинол-связывающий белок 4 и транстиретин.

Ключевые слова:ожирение; репродуктивные потери; протеомный анализ; масс-спектрометрия

Введение

Ожирение представляет собой многофакторное заболевание, вызванное сочетанием экологических, психосоциальных факторов, а также генетической предрасположенностью [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2022 г. ожирением страдали более 890 млн взрослых во всем мире [1]. Ряд исследований демонстрируют, что у пациенток с ожирением на 25-37% увеличивается риск репродуктивных потерь по сравнению с нормовесными женщинами [2-4].

Этиология невынашивания беременности до сих пор не установлена, что связано с многофакторностью данного вида патологии. Так, в качестве рисков выделяют генетические аспекты, включая полиморфизм генов, хромосомные аномалии, неблагоприятные факторы окружающей среды, экстрагенитальные и гинекологические заболевания у женщин [3, 4]. Современные исследования показывают, что жировая ткань работает как диффузная эндокринная железа, обладающая ауто-, пара- и эндокринными функциями [2-5]. Она вырабатывает ряд гормонов и биоактивных веществ, таких как лептин, ангиотензин II, цитокины, фактор некроза опухоли альфа (ФНОα), способствующих возникновению осложнений, связанных с ожирением, включая инсулинорезистентность [2-5].

Ангиотензиноген (ANGT) вырабатывается печенью и высвобождается в кровеносную систему, где расщепляется и гидролизуется ферментом (ренином) в ангиотензин I (Ang I), который затем преобразуется в ангиотензин II (Ang II) с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и цинковой металлопептидазы, связанной с плазматической мембраной эндотелиальных клеток сосудов [5].

Ang II оказывает свое действие, связываясь с рецептором Ang II типа 1 (AT1R) и рецептором Ang II типа 2 (AT2R) [5]. Оба рецептора относятся к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR) [5]. AT1R является важнейшим рецептором ангиотензина, отвечающим за передачу сигналов Ang II и гемодинамические эффекты, в то время как AT2R в основном экспрессируется в тканях плода и в репродуктивной системе женщины [5].

Во время беременности ренин-ангиотензиновая система (РАС) претерпевает изменения на ранних стадиях беременности. Так, вызванное эстрогеном повышение уровня ANGT приводит к повышению уровня высвобожденного Ang II [6]. Особенно это касается женщин с ожирением, так как жировая ткань также является источником ANGT и Ang II [7]. Экспрессия компонентов РАС происходит в маточно-плацентарной системе, что указывает на важность ее локальной функции [6]. Маточно-плацентарная РАС вносит большой вклад в регенерацию эндометрия, децидуализацию, имплантацию и плацентацию [6]. Кроме того, локальная РАС также участвует в синтезе простагландина, секреции эстрадиола и регуляции кровотока в матке и плаценте [6].

Ингибитор плазменной протеазы С1 (IC1) является частью суперсемейства ингибиторов сериновой протеазы, а также регулятором системы комплемента, коагуляции и фибринолитической систем [8, 9]. При средней концентрации в плазме 0,25 г/л (3,5 мкмоль/л) белок IC1 является ингибитором протеазы, которая присутствует в системном кровообращении [8, 9]. Понижение уровня активного IC1 в плазме ниже критической отметки сначала приводит к активации плазменных ферментных систем, а затем к образованию медиаторов, увеличивающих проницаемость сосудов, и, в свою очередь, вызывает ангионевротический отек [8, 9]. Дефицит IC1 (связанный с количественной недостаточностью или сниженной активностью) - один из наиболее частых врожденных дефектов системы комплемента, позволяющий высвобождать брадикинин - ключевой медиатор проницаемости сосудов [8, 9]. В научной литературе описаны такие противовоспалительные свойства IC1, как способность блокировать альтернативный путь активации системы комплемента, связывать эндотоксин, активизировать фагоцитоз и подавлять миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [8, 9].

Транстиретин (TTHY) - гомотетрамерный плазменный белок, который в большей степени синтезируется в печени и сосудистом сплетении, в меньшей - в желточном мешке, плаценте, сетчатке, поджелудочной железе, кишечнике, желудке, сердце и селезенке [10]. TTHY известен своей ролью второстепенного транспортера тироксина и основного переносчика ретинол-связывающего белка, заряженного ретинолом в плазме. Многочисленные исследования выявили дополнительную его роль в метаболизме и фертильности [10]. Ряд исследований показал, что TTHY связан с репродуктивной функцией как при физиологических, так и при патологических состояниях [10-13]. Снижение регуляции TTHY во время беременности может способствовать поддержанию ее нормального течения. При этом TTHY склонен образовывать цитотоксичные агрегаты при таких неблагоприятных условиях, как хроническая гипоксия и воспаление, что является фоновым состоянием при ожирении [10-13].

Жировая ткань отвечает за выработку и секрецию многочисленных адипокинов, включая лептин, адипонектин и ретинол-связывающий белок 4 (RET4), что может приводить к развитию таких метаболических нарушений, как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, дислипидемия и стеатоз печени [14, 15]. RET4 экспрессируется в печени и жировой ткани [14, 15]. Основная функция этого белка - транспорт ретинола, активного метаболита витамина А, из печени в ткани-мишени, где он метаболизируется в ретиноевую кислоту [14, 15]. Данный белок также повышает уровень экспрессии генов, которые способствуют синтезу жирных кислот [14, 15]. Это говорит о том, что экспрессия RET4 связана с накоплением висцерального жира, что, в свою очередь, негативно влияет на репродуктивную функцию [14, 15].

Цель - изучить протеомный профиль женщин с неразвивающейся беременностью (НБ) при ожирении.

Материал и методы

Проспективное когортное исследование выполнено на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы - ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ (период проведения исследования - с сентября 2023 г. по июль 2024 г.). Обследованы 130 пациенток с репродуктивными потерями, которые были разделены на 2 группы. В основную группу вошли женщины с ожирением (n=69), в контрольную группу - пациентки с нормальной массой тела (n=61). Возраст беременных варьировал от 18 до 47 лет.

Критерии включения: ожирение, одноплодная беременность, НБ, срок беременности до 12 нед.

Критерии исключения: многоплодная беременность и наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Все участницы исследования были проинформированы о целях и методологии исследования и предоставили письменное добровольное согласие на свое участие и публикацию данных.

Статистический анализ данных выполнялся с помощью программы IBM SPSS Statistics версии 26.0. Во всех группах проводился протеомный анализ методом масс-спектрометрии материала сыворотки крови, которая была получена после центрифугирования с последующим отделением сывороточного компонента с указанием нормализованного коэффициента спектральной распространенности (Normalised Spectral Adundance Factor, NSAF), адаптированного для обнаружения пептидов и их оценки. Количественные показатели указывались в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха (O₁-Q₃). Для выявления достоверности различий между параметрами случайных величин двух групп использовали критерий Манна-Уитни. Статистически значимым считалось значение p<0,05.

Результаты

При сравнении уровней белка IC1 у женщин с НБ и ожирением и у нормовесных пациенток с НБ были установлены статистически значимые различия (p<0001*) (см. таблицу). Уровень данного белка был существенно выше у женщин с ожирением, чем среди пациенток с нормальным индексом массы тела (ИМТ ≤24,9 кг/м²) (медианы составили 3053,6 и 2650,4 соответственно).

При сравнении уровней белка RET4 у женщин с НБ и ожирением и у нормовесных пациенток с НБ были установлены статистически значимые различия (p<0001*) (см. таблицу). Уровень белка был существенно выше у женщин с ожирением по сравнению с нормовесными пациентками (медианы составляли 541,8 и 425,3 соответственно).

При сравнении уровней белка TTHY у женщин с НБ и ожирением и у нормовесных пациенток с НБ были также установлены статистически значимые различия (p=0001*) (см. таблицу). Уровень TTHY был существенно выше у женщин с ожирением по сравнению с пациентками с нормальным ИМТ (медианы составляли 1817,9 и 1361,0 соответственно).

Различия в уровнях белка ANGT в зависимости от ИМТ пациенток были статистически незначимыми (p=0,345) (см. таблицу).

Обсуждение

В процессе исследования были выявлены серологические маркеры, имеющие потенциальное значение в прогнозировании НБ у женщин с ожирением.

В нашем исследовании продемонстрировано, что существует прямая связь между НБ у женщин с ожирением и циркулирующими серологическими маркерами в сыворотке крови. Полученные результаты согласуются с данными зарубежных исследований. Так, S. Cheng и соавт. (2023) продемонстрировали, что повышение уровня TTHY в сыворотке крови увеличивает риск репродуктивных потерь при ожирении [10].

Результаты исследования свидетельствуют о том, что более высокая концентрация белка IC1 характерна для пациенток с НБ и ожирением. Полученные данные схожи с результатами зарубежных авторов. N. Gabriel и соавт. (2022) и E. Karabiber и соавт. (2022) в своих исследованиях показали, что у женщин с ожирением и повышенным уровнем белка IC1 чаще отмечалось НБ, чем у нормовесных пациенток [16, 17].

Кроме того, результаты настоящего исследования соответствуют данным, полученным L. Czuba и соавт. (2022), показавшим, что повышенная концентрация белка RET4 приводит к репродуктивным потерям чаще у женщин с ожирением по сравнению с пациентками с нормальным ИМТ [14].

Заключение

В данном исследовании продемонстрировано 3 потенциальных серологических маркера, ассоциированных с репродуктивными потерями при ожирении. Предикторами НБ при ожирении могут служить IC1 (p<0,0001), RET4 (p<0,0001), TTHY (p<0,0001). Пороговыми уровнями данных биомаркеров НБ при ожирении считаются: 3053,6 для IC1 (p<0,0001), 541,8 для RET4 (p<0,0001) и 1817,9 для TTHY (p<0,0001). Полученные данные подчеркивают необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на изучение протеома у беременных с ожирением.

Литература

2. Boxem A.J., Blaauwendraad S.M., Mulders A.G.M.G.J., Bekkers E.L., Kruithof C.J., Steegers E.A.P. et al. Preconception and early-pregnancy body mass index in women and men, time to pregnancy, and risk of miscarriage // JAMA Netw. Open. 2024. Vol. 7, N 9. Article ID e2436157. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.36157 PMID: 39298166; PMCID: PMC11413718.

3. Zhou J., Zhang Y., Teng Y., Dou L., Chen H., Tao F. et al. Association between preconception body mass index and fertility in adult female: a systematic review and meta-analysis // Obes. Rev. 2024. Vol. 25, N 10. Article ID e13804. DOI: https://doi.org/10.1111/obr.13804 Epub 2024 Jul 25. PMID: 39054661.

4. Zhou Y., Li H., Zhang Y., Zhang L., Liu J., Liu J. Association of maternal obesity in early pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a Chinese prospective cohort analysis // Obesity (Silver Spring). 2019. Vol. 27, N 6. P. 1030-1036. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.22478 Epub 2019 May 8. PMID: 31070002.

5. Hrenak J., Simko F. renin-angiotensin system: an important player in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 21. P. 8038. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21218038 PMID: 33126657; PMCID: PMC7663767.

6. Gintoni I., Adamopoulou M., Yapijakis C. The Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism as a common risk factor for major pregnancy complications // In Vivo. 2021. Vol. 35, N 1. P. 95-103. DOI: https://doi.org/10.21873/invivo.12236 PMID: 33402454; PMCID: PMC7880778.

7. Bernardi S., Tonon F., Barbieri M., Zamagni G., Nuredini R., Perer L. et al. A longitudinal study on the effect of obesity upon circulating renin-angiotensin system in normal pregnancy // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2024. Vol. 34, N 3. P. 771-782. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2023.10.030 Epub 2023 Oct 28. PMID: 38161127.

8. Мухитдинова К., Алейник В., Бабич С., Негматшаева, Х., Ибрагимова С., Шокирова С. Изменения иммунологических показателей и ингибиторов протеаз у женщин на ранних сроках беременности // Вестник врача. 2022. № 1 (4). С. 66-70. DOI: https://doi.org/10.38095/2181-466X-20211014-65-69

9. Kajdácsi E., Jandrasics Z., Veszeli N., Makó V., Koncz A., Gulyás D. et al. Patterns of C1-Inhibitor/Plasma serine protease complexes in healthy humans and in hereditary angioedema patients // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. P. 794. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00794 PMID: 32431708; PMCID: PMC7214733.

10. Cheng S., Huang Z., Nakashima A., Sharma S. Gestational age-dependent regulation of transthyretin in mice during pregnancy // Biology (Basel). 2023. Vol. 12, N 8. P. 1048. DOI: https://doi.org/10.3390/biology12081048 PMID: 37626934; PMCID: PMC10451295.

11. Anahory T., Dechaud H., Bennes R., Marin P., Lamb N.J., Laoudj D. Identification of new proteins in follicular fluid of mature human follicles // Electrophoresis. 2022. Vol. 23, N 7-8. P. 1197-1202. DOI: https://doi.org/10.1002/15222683(200204)23

12. Liu A.X., Jin F., Zhang W.W., Zhou T.H., Zhou C.Y., Yao W.M. et al. Proteomic analysis on the alteration of protein expression in the placental villous tissue of early pregnancy loss // Biol. Reprod. 2006. Vol. 75, N 3. P. 414-420. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod.105.049379 Epub 2006 May 31. PMID: 16738225.

13. Zaghlool S.B., Sharma S., Molnar M., Matías-García P.R., Elhadad M.A., Waldenberger M. et al. Revealing the role of the human blood plasma proteome in obesity using genetic drivers // Nat. Commun. 2021. Vol. 12, N 1. P. 1279. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-21542-4 PMID: 33627659; PMCID: PMC7904950.

14. Czuba L.C., Fay E.E., LaFrance J., Smith C.K., Shum S., Moreni S.L. et al. Plasma retinoid concentrations are altered in pregnant women // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 7. P. 1365. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14071365 PMID: 35405978; PMCID: PMC9002937.

15. Wu P., Wang Y., Ye Y., Yang X., Lu Q., Liu Y. et al. Serum retinol-binding protein 4 levels and risk of gestational diabetes mellitus: a nested case-control study in Chinese women and an updated meta-analysis // Diabetes Metab. Res. Rev. 2022. Vol. 38, N 2. Article ID e3496. DOI: https://doi.org/10.1002/dmrr.3496 Epub 2021 Oct 1. PMID: 34537998.

16. Gabriel N., Marcelino F., Ferriani M.P.L., Arruda L.K., Campos R.A., Gonçalves R.F. et al. Pregnancy in patients with hereditary angioedema and normal C1 inhibitor // Front. Allergy. 2022. Vol. 3. Article ID 846968. DOI: https://doi.org/10.3389/falgy.2022.846968 PMID: 35386641; PMCID: PMC8974819.

17. Karabiber E., Kendirlinan R., Çerçi P. Clinical outcomes of hereditary angioedema on multiparous women // J. Cosmet. Dermatol. 2022. Vol. 21, N 12. P. 7163-7169. DOI: https://doi.org/10.1111/jocd.15438 Epub 2022 Oct 25. PMID: 36207991.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)