Молекулярно-генетические предикторы развития непрогнозируемого "бедного" ответа на овариальную стимуляцию в программе экстракорпорального оплодотворения

• Белова Ирина Сергеевна
• Перминова Светлана Григорьевна
• Савостина Гузель Венеровна

Резюме

Цель исследования - оценить роль генетических полиморфизмов в генезе развития непрогнозируемого "бедного" ответа на овариальную стимуляцию (ОС) у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва (POSEIDON 1 и 2).

Материал и методы. В исследовании проанализированы параметры 161 цикла ОС у пациенток с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС (POSEIDON 1 и 2) и группы сравнения. У всех женщин, принимавших участие в исследовании, проведен анализ сыворотки крови на полиморфизмы генов, потенциально участвующих в развитии непрогнозируемого "бедного" ответа.

Результаты. Согласно аутосомно-рецессивной модели наследования аллель T полиморфизма rs4149056 T>C гена SLCO1B1 ассоциирован с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС у женщин старшего репродуктивного возраста [р=0,002, отношение шансов 2,62 (1,34-5,12)]. У пациенток с непрогнозируемым "бедным" ответом выявлено статистически значимое увеличение частоты встречаемости G/G полиморфизма гена FSHR 2039 А>G по сравнению с группой контроля, что ассоциировано с меньшим количеством антральных фолликулов в день введения триггера овуляции, а также с меньшим числом ооцит-кумулюсных комплексов и зрелых ооцитов. Кроме того, частота встречаемости G/G полиморфизма rs4986938 гена ESR2 у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС (POSEIDON 1 и 2) была значимо выше по сравнению с группой контроля (53,1 и 48 против 37,5%). Оценка полиморфизмов генов в сыворотке крови является статистически значимым прогностическим маркером бедного ответа на ОС, в том числе для женщин возрастной группы до 35 лет с нормальными показателями антимюллерова гормона и количества антральных фолликулов.

Заключение. Применение фармакогенетического подхода, основанного на изучении индивидуального генотипа пациента, является актуальной стратегией подбора персонифицированного протокола ОС и преодоления непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС в когорте пациенток с нормальными параметрами овариального резерва (POSEIDON 1 и 2).

Ключевые слова: непрогнозируемый "бедный" ответ; овариальная стимуляция; критерии POSEIDON; программа экстракорпорального оплодотворения; однонуклеотидные полиморфизмы

Введение

Одной из нерешеннных проблем современной репродуктивной медицины является "бедный" ответ яичников на овариальную стимуляцию (ОС), который сопряжен с более низкой частотой наступления беременности у женщин с различными типами бесплодия. Среди всех пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доля женщин с "бедным" ответом на ОС составляет значимую когорту (9-24%) [1]. При этом возраст пациенток, уровень антимюллерова гормона (АМГ) и количество антральных фолликулов (КАФ) могут варьировать в широких пределах и не всегда позволяют прогнозировать исход программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [2, 3]. Это объясняет необходимость стратификации пациенток с "бедным" ответом на ОС. В 2016 г. была предложена классификация POSEDION (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number), в которой неоднородная когорта пациенток с "бедным" ответом на ОС стратифицируется на 4 группы в соответствии с возрастом, уровнем АМГ, КАФ и исходом предыдущей ОС [4]:

POSEIDON 1: возраст <35 лет, уровень АМГ ≥1,2 нг/мл, КАФ ≥5. Данная группа включает 2 подгруппы:

1а (непрогнозируемый "бедный" ответ) - <4 ооцитов;

1b (непрогнозируемый субоптимальный ответ) - 4-9 ооцитов;

POSEIDON 2: возраст ≥35 лет, уровень АМГ ≥1,2 нг/мл, КАФ ≥5. Данная группа также включает 2 подгруппы:

2а (непрогнозируемый "бедный" ответ) - <4 ооцитов;

2b (непрогнозируемый субоптимальный ответ) - 4-9 ооцитов.

POSEIDON 3: возраст <35 лет, уровень АМГ <1,2 нг/мл, КАФ <5.

POSEIDON 4: возраст ≥35 лет, уровень АМГ <1,2 нг/мл, КАФ <5.

Особый интерес вызывают пациентки, относящиеся к группам POSEIDON 1 и 2, у которых, несмотря на нормальные параметры овариального резерва и назначение адекватных доз гонадотропинов, отмечается непрогнозируемый "бедный" ответ на ОС.

В патогенезе развития "бедного" ответа на ОС рассматриваются такие вероятные механизмы, как влияние митохондриальной дисфункции и оксидативного стресса, действие вредных факторов окружающей среды, асинхронный рост фолликулов на фоне ОС, назначение субоптимальных доз гонадотропинов, технические сложности, ассоциированные с введением триггера овуляции и/или проведением трансвагинальной пункции яичников (ТВП) [5]. Патогенез непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС до конца не изучен. Однако последние достижения в области репродуктивной медицины привели к созданию фармакогенетического подхода к ОС в программах ЭКО, согласно которому индивидуальная генетическая вариабельность является основополагающим фактором, прогнозирующим неожиданный "бедный" ответ на ОС [4-6].

Был выявлен ряд генетических полиморфизмов гонадотропинов (однонуклеотидные полиморфизмы, Single nucleotide polymorphism - SNP), стероидных гормонов и их рецепторов, АМГ и ароматазы Р450, способствующих нарушению чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции [7]. Все вышеизложенное определяет актуальность в разработке последовательных алгоритмов диагностики, генетических панелей для скрининга, а также подходов к лечению в соответствии с индивидуальными генетическими характеристиками пациенток.

Цель данного исследования - оценить роль ряда полиморфизмов генов в патогенезе развития непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва (POSEIDON 1 и 2).

Материал и методы

Настоящее одномоментное исследование было проведено на базе ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России с 2021 по 2023 г. с участием 161 пациентки, обратившейся для проведения программы ЭКО. Основную группу составили 98 пациенток с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС, стратифицированных в соответствии с классификацией POSEIDON с учетом возраста женщин, уровней АМГ и КАФ:

POSEIDON 1 (P1) - 49 пациенток в возрасте до 35 лет, АМГ ≥1,2 нг/мл, КАФ ≥5 и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС в анамнезе;

POSEIDON 2 (P2) - 49 пациенток в возрасте старше 35 лет, АМГ ≥1,2 нг/мл, КАФ ≥5 и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС в анамнезе.

К каждой исследуемой группе были подобраны группы сравнения с уровнем АМГ >1,2, КАФ >5 и нормальным ответом на ОС в одном и более циклах:

· 1-я группа - 43 пациентки до 35 лет;

· 2-я группа - 20 пациенток 35 лет и старше.

Критерии включения в исследуемые группы:

· женщины с бесплодием различного генеза, обратившиеся для проведения программ ЭКО/ИКСИ;

· соответствие критериям POSEIDON (для групп P1 и P2);

· информированное согласие на участие в исследовании.

· отсутствие противопоказаний к проведению ВРТ и беременности в соответствии с приказом Минздрава России от 31 июля 2020 г. № 803н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению".

ОС проводили с использованием препаратов рекомбинантного ФСГ (рФСГ) и человеческого менопаузного гонадотропина (чМГ) в протоколе с антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ). Стартовую дозу гонадотропинов подбирали в зависимости от параметров овариального резерва (уровней АМГ и КАФ). При достижении фолликулами диаметра 14 мм для предотвращения преждевременного пика ЛГ вводили антГнРГ до дня введения триггера овуляции включительно.

Триггер овуляции [хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) - 10 000 ЕД] назначали при наличии в яичниках фолликулов диаметром ≥17 мм. Проводили оценку КАФ на 2-3-й день менструального цикла, количества преовуляторных фолликулов в день введения триггера овуляции, а также количества ооцит-кумулюсных комплексов (ОКК) и зрелых ооцитов (MII).

Исследование полиморфизмов генов пациенток проводилось в лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России. Для выделения ДНК использовали образцы периферической крови пациенток. Определение замен однонуклеотидных последовательностей проводили с помощью полимеразной цепной реакции методом примыкающих проб с анализом кривых плавления с использованием детектирующего амплификатора "ДТ-96" (ООО "НПО ДНК - Технология", Россия).

Статистический анализ

Для статистической обработки данных и построения графиков использовали электронные таблицы Microsoft Excel и пакет программ GraphPadPrism 9 (GraphPad Software, USA). Для качественных признаков определяли абсолютное значение (процент), использовали точный тест Фишера. Для количественных признаков с распределением, отличным от нормальных, определяли медиану (интерквартильный размах), использовали тест Манна-Уитни. Для определения величины эффекта рассчитывали отношение шансов (ОШ). Величина уровня значимости (р<0,05) принята за критическую при интерпретации результатов статистического анализа.

Результаты

Результаты оценки клинико-анамнестических данных пациенток 2 групп POSEIDON и группы сравнения соответствующего возраста не выявили значимых различий в индексе массы тела (ИМТ), причине и длительности бесплодия (табл. 1).

Гормональные параметры пациенток при вступлении в программу ЭКО представлены в табл. 2. У пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом (POSEIDON 1 и 2) уровни АМГ, ФСГ, лютеинизирующего (ЛГ) и тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина и эстрадиола были сопоставимы с аналогичными параметрами в соответствующих группах сравнения.

Параметры ОС у пациенток с "бедным" ответом представлены в табл. 3. При оценке стартовой и суммарной доз гонадотропинов и продолжительности стимуляции в группах женщин с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС и группах сравнения статистически значимых различий не выявлено.

Результаты оценки параметров овариального ответа на гонадотропную стимуляцию [КАФ, число преовуляторных фолликулов, ОКК и зрелых ооцитов (MII)] у пациенток с непрогнозируемым "бедным" ответом (POSEIDON 1 и 2) и в группах сравнения представлены в табл. 4. Полученные данные показали, что число преовуляторных фолликулов, ОКК и зрелых ооцитов (MII) было значимо ниже у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС, чем в группе сравнения.

Частота встречаемости и распределение аллелей полиморфизмов генов представлены в табл. 5. Были выявлены полиморфизмы генов гонадотропинов, частота встречаемости которых значимо различается между пациентками с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС (POSEIDON 1 и 2) и пациентками групп сравнения 1 и 2, объединенных в одну.

Согласно данным, представленным в табл. 5, у женщин старшего репродуктивного возраста с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС частота встречаемости Т/Т полиморфизма rs4149056 T>C гена SLCO1B1 была значимо выше, чем в группе сравнения (74 против 54,7%, р=0,035). Согласно аутосомно-рецессивной модели наследования, выявление Т/Т полиморфизма rs4149056 T>C гена SLCO1B1 у женщин 35 лет и старше ассоциировано с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС [р=0,035; ОШ 2,36 при 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06-5,25].

Частота встречаемости G/G полиморфизма гена ESR2 G>A (rs4986938) в гомозиготном состоянии также была значимо выше у женщин с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС (53,1% в группе POSEIDON 1 и 48% в группе POSEIDON 2), чем в группе сравнения (37,5%). При этом значимые различия были выявлены не только у женщин старшей возрастной группы, но и в группе пациенток младше 35 лет. Полученные данные свидетельствуют о том, что выявление данного полиморфизма в гомозиготном доминантном состоянии повышает риск непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС примерно в 4 раза у женщин старшего репродуктивного возраста (р=0,024; OШ 3,83 при 95% ДИ 1,19-12,33) и в 3 раза у женщин в возрасте младше 35 лет (р=0,046; OШ 2,93 при 95% ДИ 1,00-8,68).

Выявление полиморфизма rs6166 A>G гена FSHR в гомозиготном доминантном состоянии также ассоциировано с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС у женщин независимо от возраста. Так, частота встречаемости G/G полиморфизма rs6166 G>A гена FSHR у женщин в группе сравнения составила 12,5%, что было значимо ниже аналогичных показателей в группах POSEIDON 1 и 2 (24,5 и 32% соответственно). Выявление данного полиморфизма в гомозиготном доминантном состоянии в 3 раза увеличивает риск непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС у женщин старшего репродуктивного возраста (р=0,019; OШ 3,29 при 95% ДИ 1,27-8,51) и в группе пациенток младше 35 лет (р=0,011; OШ 3,39 при 95% ДИ 1,31-8,79).

Обсуждение

Без сомнений, цель ОС заключается в получении оптимального количества зрелых ооцитов, способных к оплодотворению с образованием хотя бы одного эмбриона, пригодного для переноса. Однако у женщин, включенных в группы POSEIDON 1 и 2, прогнозирование ответа на ОС сопряжено с определенными трудностями: классические прогностические критерии овариального ответа, такие как КАФ, уровень АМГ и возраст женщины, слабо коррелируют с исходами программ ВРТ. В этой связи особый интерес вызывает фармакогенетический подход к ведению пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым бедным/субоптимальным ответом на ОС [8-10].

Согласно результатам последних исследований, генетическая вариабельность играет важную роль в предикции неожиданного "бедного" ответа [2, 3]. Существуют данные о ряде генетических полиморфизмов гонадотропинов, стероидных гормонов и их рецепторов, способствующих нарушению чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции [8]. Несомненно, применение фармакогенетического подхода к ведению пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" и субоптимальным ответом на ОС в программе ЭКО является многообещающей концепцией в развитии персонализированной медицины.

Около 90% генетических вариаций генома человека представлено точечными мутациями, называемыми однонуклеотидными полиморфизмами [7]. Благодаря развитию методов глубокого секвенирования и возможности сравнения различных генетических последовательностей были открыты более 10 млн SNP. Разнообразие последовательностей ДНК напрямую влияет на функцию гена, что является причиной индивидуальной реакции организма на воздействие специфических препаратов, вакцин и реакции в ответ на патогенетические механизмы [9]. В настоящем исследовании рассмотрена частота встречаемости ряда функционально значимых полиморфных локусов генов в когорте пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС и в группе сравнения.

ФСГ и его рецептор играют важную роль в процессах фолликуло- и стероидогенеза, а успех ОС напрямую зависит от чувствительности данного рецептора к эндогенному и экзогенному ФСГ. Ген рецептора ФСГ (follicle stimulating hormone receptor, FSHR) расположен на коротком плече 2-й хромосомы в положении 16.3 и включает 10 экзонов и 9 интронов [10]. Дискуссионным остается вопрос о роли FSHR, экспрессирующегося гранулезными клетками, в развитии непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва (POSEIDON 1 и 2). В литературе имеются данные о взаимосвязи между генетической изменчивостью гена FSHR и результатами ОС [11].

В настоящем исследовании установлена более высокая частота встречаемости G/G полиморфизма гена FSHR A>G у пациенток с непрогнозируемым "бедным" ответом в группах POSEDON 1 и 2 по сравнению с контрольной группой, что ассоциировано с меньшим количеством фолликулов в день введения триггера овуляции, меньшим числом ОКК и зрелых ооцитов. К аналогичным результатам пришли С. Alviggi и соавт. (2016), продемонстрировав, что носительство полиморфизма гена FSHR 2039 A>G (Asn680Ser) в гомозиготном доминантном состоянии имело прямую корреляцию с неожиданным "бедным" ответом на ОС (р=0,02), так как таким пациенткам требовалось увеличение стартовой и суммарной доз рФСГ, продолжительности ОС, а количество полученных ооцитов в данной когорте пациенток было значимо ниже (р=0,0003) [12].

Полученные данные подтверждаются результатами недавнего метаанализа C. Alviggi и соавт. (2018), согласно которым у носителей полиморфизма гена FSHR 2039 A>G (Asn680Ser) в гомозиготном доминантном состоянии получено меньше ооцитов в результате ОС по сравнению с носителями данного полиморфизма в гомозиготном рецессивном и гетерозиготном состояниях (р=0,03) [2].

Все вышеизложенное поддерживается Дельфийским консенсусом 2022 г., в котором описано влияние G/G полиморфизма гена FSHR 2039 A>G на получение меньшего числа ОКК и МII, а также указана необходимость проведения более продолжительной ОС пациенткам с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС [13]. B. Bayraktar и соавт. (2022) подтвердили данные о влиянии полиморфизма гена FSHR 2039 A>G на развитие непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС, где число пациентов с "бедным" ответом на ОС было выше в группе носителей G/G полиморфизма гена FSHR 2039 A>G (р=0,011) [14].

В настоящем исследовании частота встречаемости G/G полиморфизма rs4986938 гена ESR2 у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС (POSEIDON 1 и 2) была значимо выше по сравнению с группой сравнения (53,1 и 48 против 37,5%). Эстрогены и их рецепторы играют важную роль в процессах фолликулогенеза, овуляции и подготовке эндометрия к процессу имплантации эмбриона.

Гены рецепторов эстрогенов 2-го типа (ESR2) расположены на длинных плечах хромосомы 14 (14q23.2). Известно, что ген ESR2 кодирует эстрогеновый рецептор - лиганд-активируемый фактор транскрипции [7]. Изменения уровня экспрессии рецепторов влияют на чувствительность к эстрогенам.

В данном исследовании частота встречаемости A/A полиморфизма rs4986938 гена ESR2 составила 10,2% у пациенток группы POSEIDON 1, 8,0% у пациенток группы POSEIDON 2 и 25,0% у женщин группы сравнения. Частота встречаемости полиморфизма rs4986938 гена ESR2 в гетерозиготном состоянии составила 37,5% у женщин группы сравнения, 36,7% у пациенток группы POSEIDON 1 и 44,0% у пациенток группы POSEIDON 2.

C. de Mattos и соавт. (2014) также указывают на прямую корреляцию G/G полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с более продолжительным проведением ОС в программе ЭКО, что указывает на целесообразность применения повышенных доз препаратов гонадотропинов (p<0,005) [15]. Однако полученные данные не совпадают с результатами исследования R. Boudjenah и соавт. (2012), в котором авторы указывают на необходимость использования более высоких доз гонадотропинов у пациенток - носителей А/А полиморфизма rs4986938 гена ESR2 [16]. А. Sindiani и соавт. (2021) не наблюдали статистически значимой разницы в исходах ОС у пациенток носителей полиморфизма rs4986938 гена ESR2 и полиморфизма гена FSHR 919 A>G (Thr307Ala) (p=0,433 и p=0,696 соответственно) [17].

Выявлено преобладание частоты встречаемости Т/Т полиморфизма rs4149056 T>C гена SLCO1B1 у пациенток старше 35 лет с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС (POSEDION 2).

Ген SLCO1B1 локализован в генном кластере SLCO1 в коротком плече 12-й хромосомы, он кодирует транспортный белок OATP1B1 [17]. Известно, что SNP Val174Ala гена SLCO1B1 приводит к замене аминокислоты валина на аланин в позиции 174 в белке OATP1B1.

Эндогенными субстратами OATP1B1 являются желчные кислоты (холаты и таурохолаты), конъюгированные стероиды (эстрадиол-17β-глюкуронид, эстрон-3-сульфат и дегидроэпиандростерон-3-сульфат), эйкозаноиды (лейкотриены С4 и Е4, простагландин Е2 и тромбоксан В2) и гормоны щитовидной железы (тироксин и трийодтиронин). Наличие данной мутации может влиять на функцию OATP1B1, который является белком-транспортером, и ассоциируется со снижением его транспортной активности, что ухудшает метаболизм ряда лекарственных веществ [17, 18].

По данным литературы, OATP1B1 приводит к увеличению концентрации эстрон-сульфата в плазме на 40%, а тироксин-сульфата на 24%. R.G. Tirona и соавт. (2001) показали, что гаплотипы *5 и *15 способствовали сниженному поглощению субстратов OATP1B1 in vitro: эстрон-3-сульфата и эстрадиол-17β-D-глюкоронида [19].

В свою очередь, возможно, нарушение активности OATP1B1-Ala174 обусловлено ошибкой в нуклеотидной последовательности, которая приводит к снижению экспрессии белка на мембране и тем самым к снижению его транспортной функции. На сегодняшний день в отечественной и зарубежной литературе отсутствуют работы, направленные на изучение роли данного полиморфизма в развитии непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС, однако по результатам настоящего исследования, согласно аутосомно-рецессивной модели наследования, аллель T полиморфизма rs4149056 T>C гена SLCO1B1 был ассоциирован с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС у пациенток 35 лет и старше [р=0,002; OШ 2,62 (1,34-5,12)].

Таким образом "бедный" ответ на ОС у женщин с нормальными показателями овариального резерва может быть ассоциирован с генетическими полиморфизмами, контролирующими экспрессию рецепторов к ФСГ и эстрогенам, а также белков-транспортеров, регулирующих фармакологическую активность лекарственных препаратов.

Результатов проведенных исследований все еще недостаточно для более полного понимания патогенетических механизмов формирования "бедного" ответа на ОС. Однако нет сомнений в том, что наряду с параметрами овариального резерва (АМГ, КАФ) и возрастом женщины важное значение имеют индивидуальные генетические детерминанты, определяющие овариальный ответ на гонадотропную стимуляцию в программе ЭКО.

Заключение

Несомненно, применение фармакогенетического подхода, основанного на изучении индивидуального генотипа пациента, является актуальной стратегией преодоления неожиданного "бедного" ответа на ОС в когорте пациенток с нормальными параметрами овариального резерва (POSEIDON 1 и 2).

Разработка и внедрение в клиническую практику скрининговых методов оценки генетических полиморфизмов, ответственных за овариальный ответ на ОС, позволит индивидуализировать программы ЭКО у женщин с непрогнозируемым "бедным" ответом. Предлагается выбор более высокой стартовой дозы гонадотропинов или их комбинации, например путем добавления рекомбинантного ЛГ к стандартной стимуляции рФСГ, а также увеличение длительности стимуляции, что поможет получить больше ооцитов и, соответственно, эмбрионов у пациенток POSEDION 1 и 2.

Литература

1. Sun H., Gong T.T., Jiang Y.T., Zhang S., Zhao Y.H., Wu Q.J. Global, regional, and national prevalence and disability-adjusted life-years for infertility in 195 countries and territories, 1990-2017: results from a global burden of disease study, 2017. Aging (Albany NY). 2019; 11 (23): 10 952-91. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.102497 Epub 2019 Dec 2. PMID: 31790362; PMCID: PMC6932903.

2. Alviggi C., Conforti A., Santi D., Esteves S.C., Andersen C.Y., Humaidan P., et al. Clinical relevance of genetic variants of gonadotrophins and their receptors in controlled ovarian stimulation: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2018; 24 (5): 599-614. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmy019 PMID: 29924306.

3. Klinkert E.R., Broekmans F.J., Looman C.W., Habbema J.D., te Velde E.R. Expected poor responders on the basis of an antral follicle count do not benefit from a higher starting dose of gonadotrophins in IVF treatment: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2005; 20 (3): 611-5. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deh663 Epub 2004 Dec 9. PMID: 15591079.

4. Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., De Placido G., et al.; Poseidon Group (Patient-Oriented Strategies Encompassing IndividualizeD Oocyte Number). A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept. Fertil Steril. 2016; 105 (6): 1452-3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005

5. Polyzos N.P., Drakopoulos P. Management strategies for POSEIDON’s Group 1. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 679. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00679 PMID: 31632353; PMCID: PMC6779707.

6. Краснопольская К.В., Назаренко Т.А. "Бедный ответ". Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО. 2-е изд. Москва : МЕДпресс-информ, 2013. 80 c.

7. Kalinderi K., Asimakopoulos B., Nikolettos N., Manolopoulos V.G. Pharmacogenomics in IVF: a new era in the concept of personalized medicine. Reprod Sci. 2019; 26 (10): 1313-25. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719118765970 Epub 2018 Mar 27. PMID: 29587614.

8. La Marca A., Sighinolfi G., Argento C., Grisendi V., Casarini L., Volpe A., et al. Polymorphisms in gonadotropin and gonadotropin receptor genes as markers of ovarian reserve and response in in vitro fertilization. Fertil Steril. 2013; 99 (4): 970-8.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.01.086 Epub 2013 Feb 4. PMID: 23380184.

9. Seng K.C., Seng C.K. The success of the genome-wide association approach: a brief story of a long struggle. Eur J Hum Genet. 2008; 16 (5): 554-64. DOI: https://doi.org/10.1038/ejhg.2008.12 Epub 2008 Feb 20. PMID: 18285837.

10. Perez Mayorga M., Gromoll J., Behre H.M., Gassner C., Nieschlag E., Simoni M. Ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (9): 3365-9. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.85.9.6789 PMID: 10999835.

11. Калинина Е.А., Донников А.Е., Владимирова И.В. Анализ полиморфизма гена рецептора фолликулостимулирующего гормона для прогноза исхода программы экстракорпорального оплодотворения // Клиническая лабораторная диагностика. 2014. № 9. С. 135.

12. Alviggi C., Conforti A., Caprio F., Gizzo S., Noventa M., Strina I., et al. In estimated good prognosis patients could unexpected "hyporesponse" to controlled ovarian stimulation be related to genetic polymorphisms of FSH receptor? Reprod Sci. 2016; 23 (8): 1103-8. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719116630419 Epub 2016 Feb 22. PMID: 26902430.

13. Conforti A., Tüttelmann F., Alviggi C., Behre H., Fischer R., Hu L., et al. Effect of genetic variants of gonadotropins and their receptors on ovarian stimulation outcomes: a Delphi consensus. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 12. Article ID 797365.

14. Bayraktar B., Güleç E.Ş., Kutbay Y.B., Köse C., Gür E.B., Demir A. Does follicle-stimulating hormone receptor polymorphism status affect in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection results and live birth rate? A retrospective study. J Hum Reprod Sci. 2022; 15 (1): 58-63. DOI: https://doi.org/10.4103/jhrs.jhrs_165_21 Epub 2022 Mar 31. PMID: 35494202; PMCID: PMC9053349.

15. de Mattos C.S., Trevisan C.M., Peluso C., Adami F., Cordts E.B., Christofolini D.M., et al. ESR1 and ESR2 gene polymorphisms are associated with human reproduction outcomes in Brazilian women. J Ovarian Res. 2014; 7: 114. DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-014-0114-2 PMID: 25526766; PMCID: PMC4302593.

16. Sindiani A.M., Batiha O., Al-Zoubi E., Khadrawi S., Alsoukhni G., Alkofahi A., et al. Association of single-nucleotide polymorphisms in the ESR2 and FSHR genes with poor ovarian response in infertile Jordanian women. Clin Exp Reprod Med. 2021; 48 (1): 69-79. DOI: https://doi.org/10.5653/cerm.2020.03706 Epub 2021 Jan 28. PMID: 33503363; PMCID: PMC7943349.

17. Котловский М.Ю., Покровский A.A., Котловская О.С., Оседко А.В., Оседко О.Я., Титова Н.М. и др. Ген SLCO1B1 в аспекте фармакогенетики // Сибирское медицинское обозрение. 2015. № 1. С. 5-15.

18. Cui Y., König J., Leier I., Buchholz U., Keppler D. Hepatic uptake of bilirubin and its conjugates by the human organic anion transporter SLC21A6. J Biol Chem. 2001; 276 (13): 9626-30. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M004968200 Epub 2000 Dec 27. PMID: 11134001.

19. Tirona R.G., Leake B.F., Merino G., Kim R.B. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European- and African-Americans. J Biol Chem. 2001; 276 (38): 35 669-75. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M103792200 Epub 2001 Jul 26. PMID: 11477075.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)