Нейропептиды в регуляции функций женской репродуктивной системы

• Лысова Анна Николаевна
• Хамошина Марина Борисовна
• Зарубина Елена Григорьевна

Резюме

Представлен обзор современной литературы, в котором отражены данные о новых взглядах на механизмы регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и о роли в этом процессе нейропептидов, которые в настоящее время признаются высшим уровнем регуляции репродуктивный системы женщины. Приводятся описание работы KNDy-нейронов и особенности воздействия синтезируемых ими нейропептидов на работу репродуктивной системы женщин. Обсуждаются характеристики кисспептина и его рецептора, а также характеристики и роль его котрансмиттеров (нейрокинина В и динорфина). Кроме того, в обзоре приводятся данные о роли недавно открытого нейрогормона - гонадотропин-ингибирующего гормона, являющегося антагонистом кисспептина и влияющего на уровень гонадотропин-рилизинг-гормона и репродукцию.

Ключевые слова: кисспептин; гонадотропин-ингибирующий гормон; нейропептиды; нейрокинин В; динорфин

По данным доклада, опубликованного в 2023 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), с проблемой бесплодия в течение жизни сталкивается все больше людей, находящихся в репродуктивном возрасте [1]. Еще 10-15 лет назад говорилось о том, что 10% женщин и 9% мужчин в возрасте от 15 до 44 лет страдают бесплодием. В наши дни бесплодием страдает уже около 17,5% взрослого населения, т.е. примерно каждый 6-й человек в мире, что свидетельствует о настоятельной необходимости детального изучения данной проблемы (Пресс-релиз ВОЗ, Женева, 4 апреля 2023 г.). Однако решение этой задачи невозможно без детального понимания всех нюансов функционирования репродуктивной системы человека, и в частности женского организма.

Репродуктивная система женщины является сложной, иерархически организованной и циклически функционирующей [2, 3]. Ее активность возрастает к 16-17 годам, к 45-48 годам способность женщины к зачатию снижается, а после 55 лет угасает гормональная функция репродуктивной системы.

Сложный и многоуровневый процесс регуляции направлен на обеспечение стабильной работы репродуктивной системы, в которой каждый элемент зависит от другого [3, 4]. Виды связей между уровнями подразделяются на прямые и обратные, положительные и отрицательные, опосредованные, длинные, короткие и ультракороткие [5, 6].

Функционирование женской репродуктивной системы зависит от правильного развития и регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, основным интегрирующим элементом которой являются гонадотропин-рилизинг-гормоны (ГнРГ) [7, 8]. Несмотря на четко определенную роль ГнРГ в период полового созревания и поддержания репродуктивной функции у взрослых, до недавнего времени было мало известно о том, как регулируется их высвобождение [9-11].

Прорывом в репродукции и физиологии менструального цикла стало открытие в конце прошлого века совершенно новых регуляторных нейропептидов, которые в настоящее время признаются высшим уровнем регуляции репродуктивной системы женщины [12].

Особый интерес в настоящее время вызывает группа нейронов, получивших общее название "KNDy-нейроны", поскольку именно они контролируют генерацию импульсов ГнРГ посредством высвобождения 3 недавно открытых пептидов: нейрокинина B (NKB), динорфина и кисспептина [13]. KNDy-нейроны наиболее плотно расположены в аркуатном ядре (ARC) гипоталамуса, но также существуют в ростральной перивентрикулярной области III желудочка (RP3V) и преоптической области (POA).

Кисспептин

В 1996 г. в Пенсильвании лаборатория доктора Херши выделила комплементарную ДНК (кДНК) из раковой клетки, которая не смогла подвергнуться метастазированию после добавления в нее человеческой хромосомы [14, 15]. Как было первоначально установлено, KISS1 обладает мощной антиметастазной активностью в отношении целого ряда опухолей, к числу которых относятся папиллярная карцинома щитовидной железы, карцинома молочной железы, меланома и клетки рака поджелудочной железы, плоскоклеточная карцинома пищевода, карцинома желудка и рак мочевого пузыря. В связи с этим открытый пептин был первоначально назван метастином [16, 17]. Однако дальнейшие исследования выделенного кисспептина на лабораторных животных убедительно показали, что он является чрезвычайно мощным стимулятором секреции гонадотропинов. Свое второе название - кисспептин получил из-за местоположения, где он был обнаружен (г. Херши, Пенсильвания, родина знаменитых конфет Hershey’s Kisses).

Кисспептин относится к семейству RF-аминопептидов. Он кодируется геном KISS1. Кисспептин - это гидрофобный белок, который содержит 145 аминокислотных остатков. Расщепляется на короткие формы пептидов: кисспептин 54, 14, 13, 10. В структуре есть С-концевой участок, определяющий биологическую активность кисспептина и его связь с рецептором [18, 19].

Взаимосвязь рецептора GPR54 с кисспептином была выявлена в 2001 г. [20]. Рецептор назвали KISS1R, определили его химическую формулу и свойства. Установлено, что рецептор состоит из 398 аминокислот и относится к семейству родопсиновых рецепторов, сопряженных с 7 трансмембранными доменами.

В 2003 г. была описана способность кисспептина активизировать синтез ГнРГ [21]. Секреция ГнРГ требует стимулирующего действия кисспептина, вырабатываемого его нейронами, расположенными преимущественно в аркуатном ядре (ARC), передневентральном и перивентрикулярном ядре (AVPV/PeN) гипоталамуса [22, 23]. Важно отметить, что кисспептиновые нейроны в ARC (kisspeptinARC) совместно экспрессируют нейропептиды нейрокинин В и динорфин. В этих нейронах скоординированное действие нейрокинина В (стимулирующее) и динорфина (ингибирующее) способствует пульсирующему высвобождению кисспептина, что отражается пульсациями уровней ГнРГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ) [24]. Напротив, нейроны kisspeptin AVPV/PeN, которые почти исключительно встречаются в структуре головного мозга женского организма, участвуют в положительной обратной связи половых стероидов, приводящей к предовуляторному всплеску ЛГ. Все виды кисспептинергических нейронов представлены на рис. 1.

Кисспептин, помимо гипоталамуса, синтезируется во многих органах человеческого организма: в плаценте, половых железах, почках, поджелудочной железе, печени, кишечнике, аорте, коронарных артериях и пупочной вене. Наиболее высокая выработка кисспептина в плаценте [25, 26]. Некоторые авторы даже полагали, что функцией кисспептина в плаценте может быть подавление гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (HPA) во время беременности. Однако это было опровергнуто данными J. Roa и соавт. (2007). Беременным крысам вводили кисспептин и оценивали функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Стимулирующая функция кисспептина сохранялась. Дальнейшее изучение уровня кисспептина в плаценте у женщин показало, что его уровень практически не меняется, но экспрессия гена KISS1 возрастает. Было высказано предположение о том, что инвазивная способность трофобласта выше на ранних сроках беременности [27, 28]. Значит, кисспептин может регулировать инвазию трофобласта в ткани матки.

У женщин с преэклампсией в плаценте выявлена повышенная активнось генов KISS1 и KISS1R, что может приводить к уменьшению экспрессии гена матриксной металлопротеиназы-9 и ограничению передвижения клеток трофобласта. Также проведенные исследования подтверждают существование циклической экспрессии кисспептина в фаллопиевых трубах, что, возможно, может предотвращать развитие эктопической беременности. Однако до сих пор нет четкой информации для понимания физиологических свойств регуляции и выработки "периферического" кисспептина.

Установлено, уровень кисспептина в крови значительно повышается во время беременности, но после родов возвращается к нормальному уровню. Кисспептин играет важную роль в запуске родовой деятельности. Уровень его экспрессии в плаценте значительно выше при естественных родах. Низкий уровень кисспептина был получен у женщин, которые были родоразрешены путем операции кесарева сечения в плановом порядке без начала родовой деятельности.

Повышение уровня кисспептина в сыворотке крови регистрируется у пациентов с гестационной неоплазией трофобласта. Высокий уровень этого пептида наблюдается также при гестационных заболеваниях трофобласта (таких как пузырный занос и хорионкарцинома). Такие показатели позволяют считать, что кисспептин регулирует инвазию трофобласта в ткань матки. Данный вывод подтверждается и тем, что уровень кисспептина при контрольном взятии после полученной химиотерапии снижен. Также уровень кисспептина меньше при неизмененной ткани плаценты, чем при трофобластических заболеваниях, и намного выше в сравнении с показателями группы небеременных женщин.

Кисспептин также участвует в регуляции аппетита посредством взаимодействия с лептином. Значительная часть нейронов KISS1 экспрессирует рецепторы к лептину [29]. Однако существует и обратная зависимость: количество матричной РНК (мРНК) KISS1 значительно снижено у тучных мышей по сравнению с таковым у дикого типа. Моделирование экспериментального бесплодия на мышах показало, что мутация в рецепторах лептина (у крыс линии Zucker) сопровождается снижением уровня гонадотропина. Выявлена прямая взаимосвязь активности экспрессии кисспептина с состоянием питания. Если крыс-подростков лишить пищи на 72 ч, экспрессия KISS1 в гипоталамусе значительно снижается.

В 2003 г. различные группы исследователей выявили генетическую причину отсутствия полового созревания у пациентов. В эксперименте было доказано, что кисспептин играет ключевую роль в созревании и фертильности [15, 16]. Исследование было проведено на 2 группах неполовозрелых мышей. В 1-й группе были заблокированы рецепторы KISS1R-/-- и KISS1-/--, 2-я была группой контроля. Эксперимент показал, что в 1-й группе с заблокированными рецепторами половое созревание и явственный овуляторный цикл не наступали. Результаты эксперимента получили свое отражение в жизни: люди с мутацией в рецепторе KISS1R и отсутствующей связью между кисспептином и его рецептором не достигали половой зрелости. Мутация в гене, кодирующем KISS1R, была связана с аномальным половым созреванием. Таким образом, экспериментально доказано участие кисспептина в инициации полового созревания.

Установлено, что у людей чаще всего исследуют кисспептин-10 (KP10) и кисспептин-54 (KP54). Период полураспада KP54 у людей варьирует в диапазоне от 28 мин до 1,8 ч. Хотя Котани и др. продемонстрировали в своих исследованиях, что биологическая активность KP54 и KP10 эквивалентна и 2 пептида связываются с KISS1R с одинаковым сродством, было экспериментально доказано, что у людей [14, 23] KP54 больше подходит для болюсного введения, чем KP10, из-за их фармакокинетических свойств. Болюсное введение KP54 может привести к умеренному повышению уровня ЛГ в фолликулярной фазе у здоровых женщин, чего не происходит после болюсного введения KP10. Кроме того, максимальное повышение ЛГ гораздо более значительно после болюсного введения КП54, чем после аналогичной дозы КП10, вводимой здоровым мужчинам. Их проницаемость через гематоэнцефалический барьер объясняет различия в биологической активности in vivo между KP10 и KP54. W.S. Dhillo и соавт. исследовали эффекты внутривенного введения KP54 здоровым женщинам и обнаружили, что повышение уровня KP54 в плазме крови значительно увеличивает циркулирующие уровни ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона [27]. 2 года спустя та же исследовательская группа исследовала эффекты подкожной болюсной инъекции различных доз KP54 здоровым женщинам и продемонстрировала, что KP54 индуцирует дозозависимое (от 0,2 до 6,4 нмоль/кг) увеличение высвобождения ЛГ во все фазы менструального цикла с наибольшим эффектом в преовуляторную фазу и в наименьшей степени в фолликулярную фазу цикла [10, 11]. Способность кисспептина (KP54 и KP10) стимулировать секрецию гонадотропина у здоровых женщин была дополнительно подтверждена в более поздних исследованиях [29, 31]. Интересно, что внутривенное введение KP10 индуцировало повышение уровня гонадотропинов в сыворотке крови у женщин во время преовуляторной фазы, но не у женщин во время фолликулярной фазы менструального цикла.

Дальнейшее изучение функции кисспептина связано с его применением в экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО).

ЭКО включает традиционную инсеминацию in vitro и инъекцию сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ). В ходе процедуры вводится экзогенный ФСГ, чтобы индуцировать развитие фолликулов в яичнике.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является серьезным ятрогенным осложнением их стимуляции. Снижение риска СГЯ и обеспечение безопасности с помощью инновационных подходов до, во время и после лечения теперь должно стать стандартной медицинской помощью. Первое исследование, в котором изучалось применение кисспептина для запуска овуляции, было начато в 2014 г. В 2018 г. А. Abbara и группа авторов более подробно изучали эффективность и безопасность кисспептина в индуцировании созревания яйцеклеток у женщин с высоким риском СГЯ [4]. Это исследование продемонстрировало, что у женщин, получавших кисспептин, были самые высокие показатели беременности (85%), и ни у одной не развился СГЯ средней или тяжелой степени. Количество зрелых яйцеклеток увеличивалось в зависимости от дозы в обоих исследованиях, что указывает на вариабельность реакции у женщин из исследуемой группы. Было установлено, что вторая доза KP54 улучшила выход яйцеклеток и привела к более высокой клинической частоте наступления беременности и живорождения.

Результаты всех проведенных исследований были представлены на ежегодной конференции Общества эндокринологии ENDO 2014 в Сан-Франциско. Ученые официально объявили итоги первых клинических испытаний нового, более безопасного, чем действующий, метода стимуляции яичников с помощью кисспептина. Suzanna Kid стала первой из участниц испытаний, через 9 мес родившая ребенка. Ее совершенно здоровый сын массой 3243 г появился на свет в апреле 2013 г. [14].

Как считают эксперты, успех испытаний, выразившийся в том числе в появлении на свет первого зачатого благодаря новой методике ребенка, станет началом новой эры в мире вспомогательных репродуктивных технологий.

Нейрокинин В

Нейрокинин В (NKB) относится к семейству пептидов тахикинина. Тахикинины характеризуются общей С-концевой аминокислотной последовательностью (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2) и включают вещество P, нейрокинин A и нейрокинин B, а также нейропептид K, нейропептид γ и гемокинин-1. NKB является единственным тахикинином, синтезируемым из гена препротахикинина-В. В литературе можно встретить разные обозначения этого гена. Это связано с крупными исследованиями по поводу данного нейропептида [18]. Часто встречается обозначение гена как TAC3 у людей, Tac3 - у приматов, крупного рогатого скота и собак, Tac2 - у грызунов. мРНК-предшественник TAC3 содержит 7 экзонов, 5 из которых транслируются с образованием пептида препротахикинина В. Этот препропептид подвергается ферментативному расщеплению с образованием сначала пронейрокинина В, затем NKB. Первичная аминокислотная последовательность конечного активного пептида кодируется экзоном 5.

Первая статья о системе нейрокинин В и его рецепторе (NK3R) появилась только в 2000 г. В ней описывалась популяция нейронов NKB в дугообразном ядре (ARC), почти все (97%) из которых содержали рецептор эстрогена α (ERα). Анализ данных световой микроскопии показал, что количество этих нейронов в хвостовой дуге вдвое больше у самок, чем у самцов (половая дифференциация подгрупп) [19].

В настоящее время существует только одно подробное описание экспрессии NK3R в промежуточном мозге овцы, но оно предоставляет важную информацию, относящуюся к возможным физиологическим действиям нейронов ARC NKB. Было относительно много клеток, экспрессирующих NK3R в паравентрикулярном ядре (PVN), дуге и премаммиллярной области (PMR). Умеренное количество клеток, содержащих NK3R, также наблюдалось в ретрохиазматической области (RCh), ядре ложа терминальной полоски (BNST) и дорсально-медиальном гипоталамусе (DMH) [20].

Предполагают, что взаимосвязь NKB и его рецептора NK3R является важным элементом репродуктивной оси человека. Их взаимодействие схоже с таковыми у кисспептина. Мутации с поломками в генах, кодирующих либо нейрокинин В (NKB), либо его рецептор NK3, приводят к гипогонадотропному гипогонадизму, характеризующемуся отсутствием полового созревания и низкими циркулирующими уровнями ЛГ и гонадных стероидов. За последние 2 десятилетия проведенные исследования свидетельствуют о том, что группа нейронов в гипоталамическом дугообразном ядре образует важный компонент данного регуляторного контура [26]. Эти нейроны чувствительны к стероидам и совместно экспрессируют NKB, кисспептин, динорфин, NK3R и рецептор ERα у различных видов млекопитающих. Убедительные данные, полученные у человека, указывают на то, что рассматриваемые нейроны функционируют в гипоталамической системе, регулирующей отрицательную обратную связь эстрогена с секрецией ГнРГ.

Разнообразные проекции дугообразных нейронов NKB в гипоталамусе и лимбической системе предполагают, что эти нейроны, реагирующие на половые стероиды, участвуют в регуляции многочисленных гомеостатических, поведенческих и нейроэндокринных цепей. Таким образом, в дополнение к важной функции передачи сигналов NKB/NK3R в регуляции секреции ГнРГ нейроны участвуют в передаче информации о половых стероидах для оптимизации внутренней среды организма для размножения [28]. Например, гипертрофированные нейроны NKB у женщин в период постменопаузы могут быть связаны с приливами жара во время менопаузы.

Экспериментальная модель для изучения регулирующей функции нейрокинина В и взаимодействия с рецептором была опубликована в журнале J Neuroendocrinol. Эксперимент состоял в экзогенном введении самкам крыс агониста NK3R - сенктида. Результатом служило наглядное доказательство того, что этот агонист может стимулировать нейроны KNDy. NKB действует в дуге, стимулируя генератор импульсов ГнРГ, но также действует и в других частях гипоталамуса, подавляя секрецию ГнРГ [12].

Несколько линий доказательств, в основном опубликованных в период с 2007 по 2009 г., взятые вместе, повысили вероятность того, что нейроны KNDy являются неотъемлемой частью синхронной активации нейронов гонадолиберина (GnRH), необходимой для его эпизодической секреции. К ним относились: 1) присутствие кисспептина, NKB и динорфина в одной и той же популяции нейронов у нескольких видов; 2) доказательства того, что нейрокинин, как и кисспептин, имеет решающее значение для нормальной секреции ГнРГ у людей [17]. Нейроны KNDy образуют цепочки (рис. 2).

Динорфин

Ранние исследования связывали эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП) с ингибирующей ролью в контроле секреции ГнРГ/ЛГ. У млекопитающих система ЭОП состоит из 3 семейств лигандов: эндорфинов, энкефалинов и динорфинов. Существует 3 основных класса рецепторов, которые опосредуют функцию ЭОП в головном мозге: δ, μ и κ, все являются трансмембранными рецепторами [2]. Основными ЭОП, которые участвуют в гипоталамическом контроле секреции ЛГ, являются динорфин и β-эндорфин. Большой интерес вызвала ингибирующая роль одного ЭОП - динорфина и его κ-опиоидного рецептора (KOR).

Динорфин является эндогенным опиоидным пептидом, который связывается с κ-опиоидным рецептором. Основная его функция заключается в реализации отрицательной обратной связи между прогестероном и ГнРГ. Стресс и физические нагрузки вызывают повышение уровня динорфина. В свою очередь, это приводит к подавлению секреции ГнРГ и ЛГ, вызывая ановуляцию и даже гипогонадотропную аменорею [29].

Вероятно, динорфин экспрессируется совместно с кисспептином, но в малых концентрациях. В эксперименте на мышах была установлена совместная экспрессия динорфина и кисспептина.

Данные исследований на людях оказывались противоречивыми в отношении совместной экспрессии динорфина и кисспептина в зависимости от пола и возраста. Клеточные тельца, ко-локализованные кисспептином, были обнаружены у молодых мужчин и женщин в период постменопаузы. В отличие от повышения экспрессии генов NKB и кисспептина, экспрессия мРНК динорфина снижается в организме человека в период менопаузы.

В настоящее время остается открытым вопрос о взаимодействии динорфина и кисспептина и их нейронов, не изучены механизмы регуляции KND и GnRH у людей.

Гонадотропин-ингибирующий гормон

Идентификация новых нейрогормонов, регулирующих механизмы репродуктивной системы, имеет важное значение для прогресса нейроэндокринологии. В 2000 г. группа ученых под руководством K. Tsutsui выделила и определила структуру нового гипоталамического нейропептида у перепелов, который ингибирует высвобождение гонадотропина [30]. Из-за его действия на гипофиз он был назван гонадотропин-ингибирующим гормоном (GnIH). Последующие исследования, проведенные группой K. Tsutsui, показали, что GnIH является высококонсервативным гормоном среди позвоночных и действует как ключевой нейропептид, ингибирующий размножение [5, 13].

GnIH - нейрогормон, классифицируемый как RFamide (RFa) или родственный RFamide-пептид (RFRP), кодируемый геном NPVF у млекопитающих. Полная аминокислотная последовательность варьирует в зависимости от вида, но все пептиды RFa и RFRP содержат последовательность аргинин-фенилаланин-амин на С-конце [9, 22]. Интенсивные исследования GnIH показали, что он ингибирует синтез и высвобождение гонадотропина, воздействуя на гонадотропины и нейроны GnRH через GPR147 у птиц и млекопитающих.

Регуляция уровня экспрессии GnIH может осуществляться как через внутренние, так и через внешние воздействия. Так, например, мелатонин стимулирует экспрессию и высвобождение GnIH через рецепторы мелатонина, экспрессируемые нейронами GnIH, что приводит к сезонным колебаниям уровня гормона у млекопитающих - высвобождение GnIH повышается в периоды коротких световых дней, когда возрастает ночная продукция мелатонина.

Кроме того, GnIH участвует в стресс-опосредованной реакции репродуктивной системы, поскольку GnIH-нейроны имеют контакты с норадренергическими волокнами (экспрессируют мРНК α2 А-адренорецепторов). Норадреналин способствует повышению секреции GnIH и соответственно подавлению продукции ЛГ.

Поскольку репродукция - высокоэнергозатратный механизм, обеспечение зачатия при энергоблагоприятной для организма ситуации - залог успешного выживания будущего поколения. Установлено, что при состояниях метаболического дефицита снижается экспрессия гена, кодирующего кисспептин (KISS1), и повышается экспрессия гена, кодирующего GnIH, что нарушает нормальный выброс ГнРГ и приводит к нарушению зачатия.

GnIH является важным модулятором полового поведения и мотивации у самок. При повышении его уровня, как убедительно доказали D. Piekarski и соавт. в эксперименте с самками хомяков, у животных снижались половая мотивация и количество влагалищной смазки [12, 17]. В эксперименте было также установлено, что GnIH может активировать фермент ароматазу цитохрома Р450 и повышать синтез нейроэстрогенов, что приводит к снижению агрессии у животных.

Открытие GnIH позволило уточнить механизмы работы репродуктивной системы животных и человека и управлять ими с совершенно новой точки зрения. Кроме того, изучение роли GnIH открывает новые возможности для лечения гормонально-зависимых заболеваний, таких как преждевременное половое созревание, эндометриоз, миома матки, рак молочной железы. Также GnIH может рассматриваться как обратимый контрацептив. Интересным представляется изучение его применения и его антагониста в качестве адъювантной терапии при стрессе, нервной анорексии и ожирении.

Заключение

За последнее десятилетие было получено значительное количество доказательств, основанных на исследованиях на грызунах и жвачных животных, подтверждающих гипотезу о том, что существует группа аркуатных нейронов в гипоталамусе, которые продуцируют кисспептин, нейрокинин В и динорфин. Эти нейроны получили название "KNDyнейроны", а пептиды назвали регуляторными. Они играют ключевую роль в синхронизации нервной активности ГнРГ во время его эпизодической секреции.

Открытие регуляторных нейропептидов расширило наши представления о механизмах репродуктивной системы человека, стали понятны механизмы снижения фертильности при ожирении, аменореи на фоне стресса, при дефиците массы тела или морбидном ожирении, были обоснованы сезонные колебания фертильности, причины развития преэкламсии и механизмы приливов жара, открыты новые возможности для лечения гормонозависимых заболеваний и бесплодия. Вместе с тем многие сведения о роли нейропептидов в репродуктивной системе человека носят пока экспериментальный и предположительный характер, что ставит перед специалистами и научными сотрудниками в здравоохранении очень сложную, но актуальную задачу перенесения результатов экспериментальных исследований в медицинскую практику.

Литература/References

1. Abbara A., Clarke S.A., Dhillo W.S. Clinical potential of kisspeptin in reproductive health. Trends Mol Med. 2021; 27 (8): 807-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2021.05.008 Epub 2021 Jun 29. PMID: 34210598.

2. Uenoyama Y., et al Role of KNDy neurons expressing kisspeptin, neurokinin B, and dynorphin A as a GnRH pulse generator controlling mammalian reproduction. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 9 (12): 724632. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.724632

3. Voigt C., Bennett N.C. Reproductive status-dependent kisspeptin and RFamide-related peptide (Rfrp) gene expression in female Damaraland mole-rats. J Neuroendocrinol. 2018; 30: 1-9. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.12571

4. Abbara A., Clarke S.A., Dhillo W.S. Novel concepts for inducing final oocyte maturation in in vitro fertilization treatment. Endocr Rev. 2018; 39 (5): 593-628. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2017-00236 PMID: 29982525 PMCID: PMC6173475

5. Thomas F.S.K., et al. Acute social defeat stress upregulates gonadotrophin inhibitory hormone and its receptor but not corticotropin-releasing hormone and ACTH in the Male Nile Tilapia (Oreochromis niloticus). Peptides. 2021; 138: 170504. DOI: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2021.170504

6. Anjum S., et al. RF-amide related peptide-3 (RFRP-3): a novel neuroendocrine regulator of energy homeostasis, metabolism, and reproduction. Mol Biol Rep. 2021; 48: 1837-52. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-021-06198-z

7. Bédécarrats G.Y., Hanlon C., Tsutsui K. Gonadotropin inhibitory hormone and its receptor: potential key to the integration and coordination of metabolic status and reproduction. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 12: 781543. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.781543

8. Dhillo W.S. Kisspeptin, neurokinin B and new players in reproduction. Semin Reprod Med. 2019; 37 (3): 107-8. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0039-3403461 Epub 2019 Dec 23. PMID: 31869837.

9. Kumar P. Simulation of gonadotropin-inhibitory hormone receptor (GnIHR2) in Labeo catla. Cell Physiol Biochem. 2020; 54: 825-41. DOI: https://doi.org/10.33594/000000272

10. Wahab F., et al. Dynamic regulation of hypothalamic DMXL2, KISS1, and RFRP expression during postnatal development in non-human primates. Mol Neurobiol. 2017; 54: 8447-57. DOI: https://doi.org/10.1007/s12035-016-0329-x

11. Mills E.G., Dhillo W.S. Invited review: translating kisspeptin and neurokinin B biology into new therapies for reproductive health. J Neuroendocrinol. 2022; 34 (10): e13201. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.13201 Epub 2022 Oct 19. PMID: 36262016. PMCID: PMC9788075.

12. Moriwaki S., et al. Effects of chronic intracerebroventricular infusion of Rfamide-related peptide-3 on energy metabolism in male mice. Int J Mol Sci. 2020; 21: 1-15. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21228606

13. Bakker J. Kisspeptin and neurokinin B expression in the human hypothalamus: relation to reproduction and gender identity. Handb Clin Neurol. 2021; 180: 297-313. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-820107-7.00018-5 PMID: 34225936.

14. Hunjan T., Abbara A. Clinical translational studies of kisspeptin and neurokinin B. Semin Reprod Med. 2019; 37: 119-24.

15. Hunjan T., Abbra A. Clinical translational studies of kisspeptin and neurokinin B. Semin Reprod Med. 2019; 37 (3): 119-24. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0039-3400240

16. Nguyen T., Marusich J., Li J.X., Zhang Y. Neuropeptide FF and its receptors: therapeutic applications and ligand development. J Med Chem. 2020; 63: 12 387-402. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00643

17. Peacey L., Elphick M.R., Jones C.E. Roles of copper in neurokinin B and gonadotropin-releasing hormone structure and function and the endocrinology of reproduction. Gen Comp Endocrinol. 2020; 287: 113342.

18. Elhabazi K. RF313, an orally bioavailable neuropeptide FF receptor antagonist, opposes effects of RF-amide-related peptide-3 and opioid-induced hyperalgesia in rodents. Neuropharmacology. 2017; 118: 188-98. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.03.012

19. Schneider J.E., et al. RFamide-related peptide-3 and the trade-off between reproductive and ingestive behavior. Integr Comp Biol. 2017; 57: 1225-39. DOI: https://doi.org/10.1093/icb/icx097

20. Zhang W., et al. RFamide-related peptide-3 promotes alpha TC1 clone 6 cell survival likely via GPR147. Peptides. 2018; 107: 39-44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2018.07.009

21. Cázarez-Márquez F., et al. Role of central kisspeptin and RFRP-3 in energy metabolism in the male Wistar rat. J Neuroendocrinol. 2021; 33: 1-15. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.12973

22. Saedi S., et al. The role of neuropeptides and neurotransmitters on kisspeptin/kiss1r-signaling in female reproduction. J Chem Neuroanat. 2018; 92: 71-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jchemneu.2018.07.001 Epub 2018 Jul 6. PMID: 30008384.

23. Simonneaux V. A Kiss to drive rhythms in reproduction. Eur J Neurosci. 2020; 51 (1): 509-30. DOI: https://doi.org/10.1111/ejn.14287 Epub 2018 Dec 26. PMID: 30472752.

24. Sivalingam M., Parhar I.S. Hypothalamic kisspeptin and kisspeptin receptors: species variation in reproduction and reproductive behaviours. Front Neuroendocrinol. 2022; 64: 100951. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2021.100951 Epub 2021 Oct 29. PMID: 34757093.

25. Terasawa E. Role of kisspeptin and neurokinin B in puberty in female non-human primates. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 6 (9): 148. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00148 PMID: 29681889.

26. Qinying X., et al. The role of kisspeptin in the control of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and reproduction. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 28 (13): 925206. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.925206 PMID: 35837314. PMCID: PMC9273750.

27. Thorson J.F., et al. Relationship of neuropeptide FF receptors with pubertal maturation of gilts. Biol Reprod. 2017; 96: 617-34. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod.116.144998

28. Trevisan C.M., et al. Kisspeptin/GPR54 system: what do we know about its role in human reproduction? Cell Physiol Biochem. 2018; 49 (4): 1259-76. DOI: https://doi.org/10.1159/000493406 Epub 2018 Sep 11. PMID: 30205368.

29. Harter C.J.L., Kavanagh G.S., Smith J.T. The Role of kisspeptin neurons in reproduction and metabolism. J Endocrinol. 2018; 238: R173-83. DOI: https://doi.org/10.1530/joe-18-0108

30. Tsutsui K., Ubuka T. Discovery of gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH), progress in GnIH research on reproductive physiology and behavior and perspective of GnIH research on neuroendocrine regulation of reproduction. Mol Cell Endocrinol. 2020; 514: 110914. PMID: 32535039 DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2020.110914

31. Zhang Y., Sun N.X. Research progress of kisspeptin in female reproductive endocrine and assisted reproductive techniques. Sheng Li Xue Bao. 2020; 72 (1): 125-32. PMID: 32099990. (in Chinese)

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)