Молочные железы и комбинированная оральная контрацепция: сочетание эстетрола и дроспиренона (результаты клинических испытаний)

• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Радзинский Виктор Евсеевич
• Каневцов Валерий Викторович
• Хамошина Марина Борисовна
• Киселева Марина Викторовна
• Долгов Евгений Денисович

Резюме

Цель исследования - оценить состояние молочных желез и качество жизни женщин, использующих комбинированный оральный контрацептив (КОК) на основе эстетрола и дроспиренона (Е4/ДРСП).

Материал и методы. В исследование были включены 330 пациенток с верифицированной доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ) (средний возраст - 24,12±1,73 года). В зависимости от наличия/отсутствия масталгии они были стратифицированы на 2 исследуемые группы: в 1-ю вошли 155 женщин с масталгией, а во 2-ю - 175 без нее. Пациентки изучаемой когорты с целью контрацепции в режиме "24+4" ежедневно принимали препарат, содержащий эстетрол (15 мг) и дроспиренон (3 мг), согласно действующей инструкции (ЛП-№000350-РГ-RU).

В группу контроля (n=50) вошли пациентки аналогичного возраста (24,30±1,96 лет) без ДДМЖ и масталгии, также использующие с целью контрацепции КОК на основе Е4/ДРСП в традиционном режиме.

При 1-м и последующих визитах (через 3 и 12 мес) проводили оценку результатов сонографического исследования молочных желез, интенсивности болевого синдрома по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (у пациенток с ДДМЖ и масталгией) и показателей качества жизни по шкале SF-12. У всех женщин через 3 и 12 мес определяли приверженность к назначенному КОК по шкале Мориски-Грина.

Дизайн исследования: открытое, независимое, проспективное наблюдательное.

Результаты. У пациенток с верифицированной ДДМЖ, использующих с целью контрацепции КОК на основе Е4/ДРСП, отмечалось статистически значимое снижение выраженности масталгии - с 6,28±1,24 до 3,19±1,01 и 1,16±0,60 баллов по шкале ВАШ (p<0,05), уменьшение толщины железистого слоя (p<0,001), снижение выраженности и распространенности участков аденоматоза (p<0,001), дуктэктазий (p<0,001), уменьшение площади участков с кистозной трансформацией (p<0,001) и единичных кист размером до 5 мм (p<0,001), а также снижение выраженности линейного и перидуктального фиброза (p<0,001), плотности связок Купера, гребней Дюрета и междольковых перегородок по данным сонографии (p<0,001). Отмечено статистически значимое улучшение показателей качества жизни по шкале SF-12: с 34,16±4,84 до 17,75±4,06 балла у пациенток 1-й группы и с 29,62±4,90 до 15,79±3,39 балла у пациенток 2-й группы (p<0,001). У всех пациенток изучаемой когорты отмечались стабильно высокие показатели комплаентности согласно шкале Мориски-Грина на всем протяжении исследования со значимым улучшением к 12 мес использования препарата (4,58±1,10 и 5,49±0,50 балла соответственно, p<0,001, в группе контроля отмечалась аналогичная динамика, p=0,709).

Заключение. В ходе исследования установлено позитивное влияние КОК на основе Е4/ДРСП на состояние молочных желез и качество жизни женщин, страдающих ДДМЖ с масталгией или без нее. Нуждающиеся в контрацепции пациентки с верифицированной ДДМЖ могут использовать КОК на основе Е4/ДРСП не только для предотвращения нежеланного зачатия и повышения качества жизни, но и с целью улучшения структурно-функциональных характеристик молочных желез.

Ключевые слова: эстетрол; доброкачественная дисплазия молочной железы; масталгия; комбинированный оральный контрацептив

Введение

Современные тенденции изменения ценностей общества привели к выраженным сдвигам демографических показателей во всем мире и в Российской Федерации: снижение рождаемости и тенденция к увеличению распространенности "отложенного" материнства (срок рождения первенца ближе к 30 годам [1]) - атрибуты ХХI в. Сегодня женщины все чаще выбирают карьерный рост и профессиональную реализацию. Средний возраст рождения первого ребенка в мире - 28 лет, в России он приближается к 30 годам [2]. Именно поэтому в основе планирования семьи в XXI в. должна лежать эффективная контрацепция.

Один из наиболее безопасных и эффективных методов регуляции рождаемости - комбинированные оральные контрацептивы (КОК). В настоящее время доказана превентивная роль оральных контрацептивов в предотвращении рака эндометрия и яичников, а также колоректального рака, однако вопрос использования КОК при гиперпролиферативных заболеваниях молочных желез остается на поле контраверсий [3].

По имеющимся официальным данным, доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) затрагивает до 1 млн женщин в США, а точную общую распространенность заболевания трудно оценить ввиду его нередкого бессимптомного течения [4]. Назначение КОК, основанное на Медицинских критериях приемлемости Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2015) и Национальных медицинских критериях приемлемости методов контрацепции (Минздрав России, 2023) [5], пациенткам с ДДМЖ и масталгией (категория 1) подразумевает полное отсутствие противопоказаний.

Ввиду высокой распространенности ДДМЖ в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте современный КОК при использовании пациентками данной возрастной категории должен обладать не только высоким контрацептивным, но и риск-редуцирующим антиканцерогенным действием [6]. В настоящее время роль КОК в повышении риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин с наследственной предрасположенностью (с мутациями генов BRCA 1 и BRCA 2) и у женщин в общей популяции остается достаточно контраверсионным, поскольку на просторах международных баз данных появляются весьма противоречивые данные о риск-потенцирующем эффекте КОК в отношении РМЖ у здоровых пациенток, однако все исследования такого характера имеют слабую доказательную базу и не могут рассматриваться в качестве убедительного тезиса. Это подтверждается результатами ряда крупных метаанализов [7-10]. В настоящее время отсутствует доказательная база негативного влияния КОК на повышение риска развития РМЖ.

КОК на основе уникального биоидентичного эстрогена - эстетрола (15 мг) и дроспиренона (3 мг) недавно был зарегистрирован в РФ (Эстеретта^®, ОАО Гедеон Рихтер, Венгрия) при наличии внушительной доказательной базы антагонистического эффекта эстетрола в отношении мембранных рецепторов эпителиального компартмента молочных желез [11-23]. Однако исследований, посвященных изучению состояния молочных желез на фоне использования эстетрол-содержащего КОК у пациенток с верифицированной ДДМЖ, в настоящее время нет, что и определило актуальность и цель настоящего исследования.

Цель исследования - оценить состояние молочных желез и качество жизни женщин, использующих КОК на основе эстетрола и дроспиренона (Е4/ДРСП).

Дизайн исследования: открытое, независимое, проспективное наблюдательное исследование.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 330 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст - 24,12±1,73 года) с верифицированной ДДМЖ (код МКБ-10: N60). В зависимости от наличия или отсутствия масталгии они были стратифицированы на 2 исследуемые группы: в 1-ю вошли 155 женщин с ДДМЖ и масталгией, во 2-ю - 175 с ДДМЖ без масталгии. В группу контроля (n=50) вошли женщины аналогичного возраста (24,30±1,96 года) без ДДМЖ и масталгии, также использующие с целью контрацепции КОК на основе Е4/ДРСП в традиционном режиме.

Критерии включения:

· репродуктивный возраст (стадии -5, -4, -3b, -3a по классификации STRAW +10) [24];

· наличие ДДМЖ (код МКБ-10: N60) с масталгией (код МКБ-10: N64.4) и без нее (категории стандартизированной оценки маммографии и УЗИ BI-RADS-1 и BI-RADS-2);

· интактные матка и яичники;

· отсутствие противопоказаний для использования КОК [категория 1 согласно медицинским критериям приемлемости ВОЗ (2015) и отечественным критериям приемлемости, утвержденным Минздравом России в 2023 г.].

Критерии исключения:

· категории стандартизированной оценки маммографии и УЗИ BI-RADS 3 и выше;

· наличие эстроген-зависимых опухолей органов репродуктивной системы;

· наличие опухолей гипоталамо-гипофизарной системы;

· сахарный диабет;

· использование гормональной терапии в течение последних 3 мес;

· сопутствующие декомпенсированные соматические заболевания или острые состояния, способные повлиять на результаты исследования.

Таким образом, в исследование были включены 330 пациенток (средний возраст - 24,12±1,73 года) с верифицированной ДДМЖ (код МКБ-10: N60) (категории BI-RADS-1 и BI-RADS-2) и 50 женщин из группы контроля без ДДМЖ и масталгии (средний возраст - 24,30±1,96 года), обратившиеся за подбором метода контрацепции (МКБ-10: Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции, Z30.4 Наблюдение за использованием противозачаточных лекарственных средств); использовавшие КОК на основе эстетрола (15 мг) и дроспиренона (3 мг) (Эстеретта^®, ОАО Гедеон Рихтер, Венгрия). Женщины ежедневно принимали по 1 таблетке в одно и то же время в порядке, указанном в инструкции к препарату (сначала 24 светло-розовые таблетки, содержащие гормоны, затем 4 белые таблетки - плацебо) [25].

Диагноз "доброкачественная дисплазия молочной железы" у пациенток изучаемой когорты был верифицирован на основании действующих Клинических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ, утвержденных в 2020 г. (ID: КР598).

При 1-м визите проводилась оценка клинико-анамнестических данных, включая оценку семейного анамнеза ДДМЖ и масталгии. Пациентки 1-й группы (n=155, ДДМЖ с масталгией) были стратифицированы по типу масталгии (циклическая или ациклическая). Объективизация интенсивности болевого синдрома проводилась по Визуально-аналоговой шкале (ВАШ), где 0 баллов соответствует полному отсутствию боли, 1-3 балла - легкой боли, 4-6 баллов - болевому синдрому умеренной степени тяжести, 7-8 баллов - выраженной боли и 9-10 баллов - невыносимой боли [26].

При каждом визите проводили оценку качества жизни по универсальной валидизированной шкале SF-12. Данная шкала включала 3 основных домена: физическое, психическое здоровье и общее функционирование. Ответы на вопросы оценивали по шкале от 1 до 6 баллов с последующим суммированием полученных результатов. Низкий уровень качества жизни регистрировали при сумме баллов от 36 до 47, средний уровень - от 24 до 35 баллов и высокий при 12-23 баллах [27].

Кроме того, у всех пациенток изучаемой когорты при контрольных визитах (через 3 и 12 мес) проводили оценку комплаентности на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП с использованием модифицированной шкалы Мориски-Грина, включающей 4 стандартных вопроса и 2 адаптированных под данное исследование ("Хотели ли Вы прекратить прием препарата при замедлении динамики снижения интенсивности болевого синдрома?" и "Думали ли Вы прекратить прием препарата после улучшения общего состояния и достижения высокого качества жизни?"). Результаты оценивали следующим образом: каждый вопрос оценивался в 1 балл, при этом суммарно 6 баллов соответствовали максимально высокой комплаентности пациентки, а 0 баллов - минимально низкой (большее число баллов напрямую коррелирует с повышением уровня комплаенса).

С целью оценки состояния молочных желез проводилось сонографическое исследование с последующей стратификацией по фенотипам ДДМЖ:

· с преобладанием железистого компонента;

· с преобладанием кистозного компонента;

· смешанная форма;

· с преобладанием фиброзного компонента.

Исходя из фенотипа ДДМЖ на 1-м визите и через 12 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП проводилась сонографическая оценка следующих параметров:

· при ДДМЖ с преобладанием железистого компонента - оценка толщины железистого слоя (мм), выраженности и распространенности участков аденоматоза;

· при ДДМЖ с преобладанием кистозного компонента - оценка выраженности дуктэктазий, размеров площади участков с кистозной трансформацией, множественных кист, а также размеров единичных кист >10 мм и единичных кист <5 мм;

· при смешанной форме ДДМЖ и ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента - оценка степени выраженности линейного и перидуктального фиброза, плотности связок Купера и гребней Дюрета и плотности междольковых перегородок.

Оценку всех сонографических показателей, за исключением количественных, измеряемых в миллиметрах (толщина железистого слоя и размеры единичных кист), проводили по балльной системе, где 0 баллов соответствовал отсутствию сонографического признака, а 10 баллов - максимальной его выраженности.

Так, на основании сонографического исследования у 227 (68,8%) пациенток отмечалась ДДМЖ с преобладанием железистого компонента, у 73 (22,1%) женщин - кистозная форма ДДМЖ, смешанная форма ДДМЖ была верифицирована у 23 (7%) пациенток и у 7 (2,1%) - ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программного обеспечения IBM SPSS v23.0 (Чикаго, Иллинойс, США) и StatTech v4.2.7 (Россия).

Результаты

Пациентки изучаемой когорты (в том числе женщины из группы контроля) были сопоставимы по таким параметрам, как возраст (p=0,453), индекс массы тела (p=0,109), курение (p=0,972). Установлено, что у 35,2% пациенток с масталгией и у 25,1% без нее был отягощен семейный анамнез - ДДМЖ по материнской линии. При этом статистически значимых различий между группами не выявлено (p=0,685). В ходе сравнения данных семейного анамнеза по ДДМЖ были выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами и группой контроля (p=0,033).

Выявлено, что у 89,7% женщин 1-й группы отмечалась циклическая масталгия, а у 10,3% пациенток - ациклическая.

В ходе исследования у пациенток с масталгией оценивали динамику изменения алгологической симптоматики по шкале ВАШ на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП. Согласно полученным данным, у пациенток с масталгией как до, так и через 3 и 12 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП отмечалось статистически значимое снижение интенсивности болевого синдрома (6,28±1,24 против 3,19±1,01 против 1,16±0,60 соответственно; p<0,001). Полученные данные объективизированы с использованием шкалы ВАШ и представлены на рис. 1.

Через 12 мес на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП, у пациенток с ДДМЖ с преобладанием железистого компонента отмечались статистически значимые улучшения ряда сонографических показателей: снижение толщины железистого слоя в 1,9 раза (19,34±2,00 против 10,12±2,03 мм, p<0,001), а также снижение выраженности и распространенности участков аденоматоза в 3,2 раза (6,42±1,72 против 1,99±0,83 балла, p<0,001) (табл. 1).

У пациенток с верифицированной ДДМЖ с преобладанием кистозного компонента через 12 мес на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП были зафиксированы следующие сонографические изменения: снижение выраженности дуктэктазий в 1,7 раза (7,45±1,55 против 4,49±1,18 балла, p<0,001), уменьшение площади участков с кистозной трансформацией в 3,2 раза (6,40±1,14 против 1,99±0,86 балла, p<0,001), а также единичных кист размером <5 мм в 4,3 раза (3,99±0,79 против 0,92±0,80 мм, p<0,001).

Вместе с тем при наличии единичных кист размером >10 мм на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП положительная динамика отсутствовала (14,30±2,15 мм через 12 мес использования КОК против 13,64±2,24 мм до начала использования, p=0,065), по этому поводу данным пациенткам выполняли тонкоигольную аспирационную биопсию с последующим морфологическим исследованием биоптата, в ходе которого ни у одной женщины признаков малигнизации не обнаружено.

При смешанной форме ДДМЖ или с преобладанием фиброзного компонента через 12 мес на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП также отмечалась позитивная динамика: снижение степени выраженности линейного фиброза железистой ткани в 2,9 раза (7,60±1,30 против 2,60±1,19 балла, p<0,001), перидуктального фиброза в 3,5 раза (8,40±1,28 против 2,37±1,10 балла, p<0,001), плотности связок Купера и гребней Дюрета в 1,58 раза (7,70±1,21 против 4,87±0,78 балла, p<0,001), а также эхогенности междольковых перегородок в 2,7 раза (5,97±0,81 против 2,17±0,79 балла, p<0,001) (табл. 2).

В ходе исследования у женщин из группы контроля (n=50) негативных сонографических изменений молочных желез за период наблюдения не выявлено (p≥0,05).

У всех пациенток изучаемой когорты проводилась оценка показателей качества жизни по шкале SF-12. У пациенток обеих групп отмечалась стабильная динамика улучшения качества жизни как через 3, так и через 12 мес использования КОК. У пациенток с масталгией отмечалось повышение качества жизни по шкале SF-12 в 1,4 раза (34,16±4,84 против 25,22±3,25, p<0,001) и в 1,9 раза (34,16±4,84 против 17,75±4,06, p<0,001), а у женщин с ДДМЖ без масталгии - в 1,2 раза (29,62±4,90 против 24,16±3,68, p<0,001) и в 1,9 раза (29,62±4,90 против 15,79±3,39, p<0,001) соответственно.

В ходе сравнительного анализа наблюдались стабильно высокие показатели качества жизни у пациенток группы контроля на протяжении всего исследования (p=0,055). При этом были выявлены статистически значимые различия между показателями качества жизни исследуемых групп и группы контроля до использования КОК и через 3 мес (p<0,001 и p<0,001 соответственно). Однако через 12 мес исследования не было выявлено статистически значимых различий между показателями качества жизни 2-й исследуемой группы и группой контроля (p>0,05). Отмеченные результаты свидетельствуют о значимом повышении качества жизни пациенток с ДДМЖ как с масталгией, так и без нее (рис. 2).

Установлено, что женщины изучаемой когорты демонстрировали высокий уровень комплаентности использования КОК, содержащего Е4/ДРСП, в течение 12 мес. Согласно полученным результатам, средние показатели комплаентности как через 3, так и через 12 мес использования КОК оставались высокими и составили 4,58±1,10 и 5,49±0,50 балла соответственно. При этом различия между показателями оказались статистически значимыми (p<0,001) (рис. 3).

У женщин из группы контроля отмечались стабильно высокие показатели комплаентности на всем протяжении исследования (p=0,709). Однако в ходе сравнительного анализа между показателями комплаентности исследуемых групп и группы контроля через 3 мес использования препарата были выявлены статистически значимые различия (p<0,001), при этом уже через 12 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП значимая разница не определялась (p=0,690). Полученные данные свидетельствуют о хорошей переносимости и высоком уровне удовлетворенности пациенток, использующих КОК на основе Е4/ДРСП, особенно по завершении периода адаптации (через 3 мес).

Следует также отметить, что в течение всего периода наблюдения (12 мес) не зафиксировано ни одного случая наступления беременности.

Обсуждение

В настоящее время имеющиеся контраверсии безопасности использования КОК пришли к единому знаменателю: они не повышают риски реализации РМЖ как в общей популяции, так и у женщин с верифицированными мутациями гена BRCA [7-10]. Вместе с тем современная парадигма гормональной контрацепции смещает свой фокус с изолированного контрацептивного эффекта КОК в сторону его неконтрацептивных терапевтических преимуществ.

Революционным не только в Российской Федерации, но и во всем мире стало появление нового орального контрацептива, содержащего уникальный эстроген - эстетрол.

Эстетрол (Е4) представляет собой природный/биоидентичный эстроген, открытый профессором Эгоном Дицфалуси в 1965 г. в Стокгольме и синтезируемый только внутриутробно фетальной печенью [27]. После открытия эстетрола в течение 20 лет проводились научные исследования, направленные на изучение его физиологической и терапевтической роли [28].

Эстетрол обладает дополнительной (4-й!) гидроксильной группой, выгодно отличающей его от других представителей эстрогенового семейства и определяющей ряд его фармакокинетических и фармакодинамических особенностей, таких как высокая биодоступность при пероральном приеме (90%), длительный период полувыведения (около 28-30 ч), отсутствие дальнейшей метаболической трансформации (не превращается обратно в эстрон, эстрон-сульфат, эстрадиол или эстриол), отсутствие влияния на синтез глобулина, связывающего половые стероиды, и основные ферменты цитохрома Р450 [11, 29-31].

Доказано (n=3000), что КОК на основе Е4/ДРСП обладает высоким контрацептивным эффектом (индекс Перля = 0,23). Кроме того, было выявлено, что он обеспечивает надежный контроль/регуляцию менструальной функции и предсказуемость менструальноподобных кровотечений, антитромботические и антиатерогенные эффекты [12-20].

Вместе с тем, необходимо отметить, что дроспиренон (ДРСП) как гестагенный компонент инновационного контрацептива является производным спиронолактона, при этом его антиминералокортикоидная активность превышает таковую у спиронолактона в 8 раз [32]. Фармакологические свойства ДРСП обусловливают его натрийуретический эффект и способность снижать гидратацию тканей. В этой связи важно резюмировать, что ДРСП в составе КОК может оказывать персонифицированную антиминералокортикоидную активность, снижать перифокальный отек и интенсивность масталгии.

По данным исследования J. Wichianpitaya и соавт. (2013), направленного на сравнение влияния КОК на основе этинилэстрадиола (ЭЭ) и ДРСП и КОК на основе ЭЭ и дезогестрела (ДЗГ) на купирование проявлений предменструального синдрома, было доказано, что ДРСП-содержащий КОК способствовал наибольшему снижению интенсивности симптоматики, согласно шкале WHAQ, включая выраженность масталгии как на 3-м, так и на 6-м цикле использования (p<0,001), при этом использование КОК на основе ЭЭ/ДЗГ демонстрировал значимо меньшую эффективность [33].

Аналогичные данные демонстрируют результаты исследования S. Zervoudis и соавт. (2008), согласно которым использование КОК на основе ДРСП у пациенток на фоне предменструального синдрома и циклической масталгии способствовало значимому снижению ее интенсивности [средняя оценка тяжести составила 14,5±0,6 до против 8,9±0,7 после лечения (p<0,05)]. При этом у пациенток на фоне использования ДРСП-содержащего КОК не отмечалось увеличения индекса массы тела, в отличие от женщин, использующих КОК на основе ЭЭ и левоноргестрела [34]. В этой связи важно резюмировать, что ДРСП также способен купировать масталгию. Но вместе с тем наиболее интересным остается вопрос риск-редуцирующих свойств эстетрола в эпителии молочных желез: доказано, что эстетрол [11, 21-23]:

· реализует мягкий (в отличие от эстрадиола) пролиферативный эффект (пролиферативная активность эстетрола в 2000 раз ниже таковой у эстрадиола);

· не индуцирует канцерогенную/неконтролируемую пролиферацию в терапевтических дозировках;

· является антагонистом мембранных эстрогеновых рецепторов и агонистом ядерных;

· в присутствии эндогенного эстрадиола реализует антипролиферативный эффект.

Отмеченные выше эффекты уникального эстрогена в комбинации с ДРСП определяют его потенциальные перспективы использования в когорте гормонофобных пациенток с ДДМЖ, нуждающихся в надежной контрацепции. Вместе с тем, придерживаясь принятых в РФ Национальных медицинских критериев приемлемости методов контрацепции (2023), необходимо отметить, что использование КОК у пациенток с верифицированной ДДМЖ относится к категории 1 (полное отсутствие ограничений к использованию). При этом эстетрол-содержащий КОК обладает персонифицированными преимуществами у пациенток, страдающих ДДМЖ.

Заключение

В ходе исследования установлено позитивное влияние КОК на основе Е4/ДРСП на состояние молочных желез и качество жизни женщин, страдающих ДДМЖ с масталгией или без нее. Нуждающиеся в контрацепции пациентки с верифицированной ДДМЖ могут использовать КОК на основе Е4/ДРСП не только для предотвращения нежеланного зачатия и повышения качества жизни, но и с целью улучшения структурно-функциональных характеристик молочных желез.

Литература

1. URL: https://rosstat.gov.ru/ (дата обращения: 30.06.2024).

2. URL: https://worldpopulationreview.com/country-rankings/average-age-of-having-first-child-by-country (дата обращения: 30.06.2024).

3. Coelingh Bennink H.J.T., van Gennip F.A.M., Gerrits M.G.F., Egberts J.F.M., Gemzell-Danielsson K., Kopp-Kallner H. Health benefits of combined oral contraceptives - a narrative review // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2024. Vol. 29, N 2. P. 40-52.

4. Ismailov S.I., Yuldashev O.S. Pharmacological treatment of fibrous cystic mastopathy with thyroid disorders // Eur. J. Mol. Med. 2021. Vol. 1, N 2. P. 15-25.

5. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции, 2023.

6. Naik B.P., Purohit S. Clinicopathological study of benign breast diseases in Bundelkhand regions // Asian J. Med. Sci. 2024. Vol. 15, N 1.

7. Huber D., Seitz S., Kast K. et al. Use of oral contraceptives in BRCA mutation carriers and risk for ovarian and breast cancer: a systematic review // Arch. Gynecol. Obstet. 2020. Vol. 301, N 4. P. 875-884. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-020-05458-w

8. Barańska A., Błaszczuk A., Kanadys W. et al. Oral contraceptive use and breast cancer risk assessment: a systematic review and meta-analysis of case-control studies, 2009-2020 // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, N 22. Article ID 5654. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13225654

9. Iodice S., Barile M., Rotmensz N. et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis // Eur. J. Cancer. 2010. Vol. 46, N 12. P. 2275-2284. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2010.04.018

10. Kanadys W., Barańska A., Malm M. et al. Use of oral contraceptives as a potential risk factor for breast cancer: a systematic review and meta-analysis of case-control studies up to 2010 // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021. Vol. 18, N 9. Article ID 4638. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph18094638

11. Fruzzetti F., Fidecicchi T., Montt Guevara M.M., Simoncini T. Estetrol: a new choice for contraception // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10, N 23. Article ID 5625. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm10235625

12. Gemzell-Danielsson K., Apter D., Zatik J. et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia // BJOG. 2022. Vol. 129, N 1. P. 63-71. PMID: 34245666.

13. Creinin M.D., Westhoff C.L., Bouchard C., Chen M.J., Jensen J.T., Kaunitz A.M. et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results // Contraception. 2021. Vol. 104, N 3. P. 222-228.

14. Douxfils J., Gaspard U., Taziaux M., Jost M., Bouvy C., Lobo R.A. et al. Impact of estetrol (E4) on hemostasis, metabolism and bone turnover in postmenopausal women // Climacteric. 2023. Vol. 26, N 1. P. 55-63.

15. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Долгов Е.Д., Ермаков В.В. Риски венозных тромбоэмболий при использовании гормональных контрацептивов, содержащих эстетрол и дроспиренон // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2022. Т. 21, № 6. С. 125-130. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2022-6-125-130

16. Klipping C., Duijkers I., Mawet M., Maillard C., Bastidas A., Jost M. et al. Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone // Contraception. 2021. Vol. 103, N 4. P. 213-221. DOI: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2021.01.001

17. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Орехов Р.Е., Ермаков В.В. Сексуальное здоровье женщин, использующих комбинированный оральный контрацептив, содержащий эстетрол и дроспиренон // Гинекология. 2024. Т. 26, № 1. С. 28-34. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2024.1.202568

18. Prokai L., Prokai-Tatrai K., Perje’si P., Simpkins J.W. Mechanistic insights into the direct antioxidant effects of estrogens // Drug Dev. Res. 2006. Vol. 66. P. 118-125. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2007.10.011

19. Tskitishvili E., Pequeux C., Munaut C., Viellevoye R., Nisolle M., Noël A. et al. Estrogen receptors and estetrol-dependent neuroprotective actions: a pilot study // J. Endocrinol. 2017. Vol. 232, N 1. P. 85-95. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0434 Epub 2016 Oct 31. PMID: 27799463; PMCID: PMC5118942.

20. Pluchino N., Santoro A.N., Casarosa E., Giannini A., Genazzani A., Russo M. et al. Effect of estetrol administration on brain and serum allopregnanolone in intact and ovariectomized rats // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014. Vol. 143. P. 285-290.

21. Gérard C., Arnal J.F., Jost M., Douxfils J., Lenfant F., Fontaine C. et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2022. Vol. 15, N 2. P. 121-137.

22. Gérard C., Blacher S., Communal L., Courtin A., Tskitishvili E., Mestdagt M. et al. Estetrol is a weak estrogen antagonizing estradiol-dependent mammary gland proliferation // J. Endocrinol. 2015. Vol. 224, N 1. P. 85-95.

23. Yue W., Verhoeven C., Bernnink H.C., Wang J.P., Santen R.J. Pro-apoptotic effects of estetrol on long-term estrogen-deprived breast cancer cells and at low doses on hormone-sensitive cells // Breast Cancer (Auckl.). 2019. Vol. 13. Article ID 1178223419844198.

24. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., Lobo R., Maki P., Rebar R.W. et al.; STRAW+10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging // Climacteric. 2012. Vol. 15, N 2. P. 105-114. DOI: https://doi.org/10.3109/13697137.2011.650656 Epub 2012 Feb 16. PMID: 22338612; PMCID: PMC3580996.

25. Министерство здравоохранения РФ, инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эстеретта.

26. URL: https://cmrvsm.ru/wp-content/uploads/2023/12/Vizualnaya-analogovaya-shkala-boli-VASH.pdf (дата обращения: 30.06.2024).

27. Морозова П.Н. Сравнительная оценка качества жизни и вклада боли с применением опросников SF-12 и "методика оценки качества жизни больного" // Здоровье населения и среда обитания. 2014. № 11 (260). С. 32-33.

28. Stanczyk F.Z., Archer D.F. Biosynthesis of estetrol in human pregnancy: potential pathways // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2023. Vol. 232. Article ID 106359.

29. Mancuso S., Benagiano G., Dell’Acqua S., Shapiro M., Wiqvist N., Diczfalusy E. Studies on the metabolism of C-19 steroids in the human foetoplacental unit // Acta Endocrinol. 1968. Vol. 57. P. 208-202.

30. Coelingh Bennink F., Holinka C.F., Visser M., Coelingh Bennink H.J.T. Maternal and fetal estetrol levels during pregnancy // Climacteric. 2008. Vol. 11. P. 69-72.

31. Gérard C., Arnal J.-F., Jost M., Douxfils J., Lenfant F., Fontaine C. et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2022. Vol. 15, N 2. P. 121-137. DOI: https://doi.org/10.1080/17512433.2022.2054413

32. Losert W., Casals-Stenzel J., Buse M. Progestogens with antimineralocorticoid activity // Arzneimittelforschung. 1985. Vol. 35, N 2. P. 459-471.

33. Wichianpitaya J., Taneepanichskul S. A comparative efficacy of low-dose combined oral contraceptives containing desogestrel and drospirenone in premenstrual symptoms // Obstet. Gynecol. Int. 2013. Vol. 2013, N 1. Article ID 487143.

34. Zervoudis S., Vladareanu R., Golazios G. et al. Oral contraceptives with and without drospirenone in the treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder a multicentric study of 92 cases // Acta Endocrinol. 2008. Vol. 4, N 1. P. 47-58.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)