Морфологические детерминанты рецидивирующих полипов эндометрия у женщин репродуктивного возраста

• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Михалева Людмила Михайловна
• Пойманова Ольга Федоровна

Резюме

Полипы эндометрия (ПЭ) представляют собой распространенную нозологию, которая, несмотря на часто бессимптомное течение, ассоциирована с нарушениями репродуктивной функции. Гистерорезектоскопическое удаление полипов - эффективный метод лечения, однако нередко отмечаются случаи рецидивирования. Частота рецидива после полипэктомии, по данным различных исследований, варьирует от 13 до 43%. В качестве предрасполагающих факторов выделяются такие характеристики, как гиперпластический тип полипов, большее исходное количество полипов и длительность динамического наблюдения. Детальный анализ гистологических особенностей удаленных полипов позволит оптимизировать ведение пациенток после полипэктомии с целью своевременного выявления и лечения рецидивов.

Цель - расширить представления о патогенезе рецидивирующих ПЭ у женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы. В проспективное когортное сравнительное открытое исследование вошли 94 женщины с первичными ПЭ [медиана возраста - 37,58 года (Q₁-Q₃: 33,543-40,242)] и 96 женщин с рецидивом ПЭ [медиана возраста - 36 лет (Q₁-Q₃: 34,30-37,99)]. Проведен сбор анамнеза, антропометрических данных, выполнено сонографическое исследование органов малого таза, гистероскопия полости матки с прицельной биопсией эндометрия, морфологическое и иммуногистохимическое исследование.

Результаты. Уровень экспрессии маркера CD138 в группе рецидивирующих полипов был в 8 раз выше по сравнению с группой первичных полипов, а маркера CD20 - в 1,5 раза (p<0,001).

Заключение. Аномальная экспрессия CD138 и CD20 в базальном слое эндометрия указывает на персистенцию воспаления как ключевого фактора в развитии рецидивов ПЭ.

Ключевые слова: полипы эндометрия; рецидив; иммуногистохимический

Введение

Полипы эндометрия (ПЭ) представляют собой доброкачественные опухоли, развивающиеся из ткани эндометрия [1, 2]. Они состоят из железистой и соединительной ткани (стромы) и кровеносных сосудов. По размерам полипы варьируют от нескольких миллиметров до образований, заполняющих всю полость матки [1]. Данные новообразования встречаются как у женщин репродуктивного возраста, так и в постменопаузе. Наиболее распространены ПЭ в возрастной группе от 30 до 49 лет [1, 2]. Несмотря на часто бессимптомное течение, они ассоциированы примерно с 50% случаев аномальных маточных кровотечений и 35% случаев бесплодия [2-4].

У женщин репродуктивного возраста полипы могут быть фактором риска развития бесплодия, а также снижать вероятность успешной имплантации и наступления беременности при проведении экстракорпорального оплодотворения [1-4]. Кроме того, полипы могут быть причиной нарушений менструального цикла, хронической тазовой боли, осложнений беременности. Существует также риск их злокачественного перерождения. Таким образом, несмотря на нередко бессимптомное течение ПЭ представляют важную проблему в гинекологической практике.

Гистероскопическая резекция является относительно безопасной и простой процедурой, эффективно удаляющей ПЭ. Рецидив полипов после их хирургического удаления (полипэктомии) с применением гистероскопии является распространенным явлением. По данным различных исследований, частота рецидива варьирует от 13 до 43% [5, 6]. Рецидивирующие полипы значительно ухудшают качество жизни пациенток и требуют повторных оперативных вмешательств. В связи с этим важно выявить факторы риска, ассоциированные с рецидивом. Ряд научных работ был посвящен изучению факторов риска и предикторов рецидива ПЭ после их хирургического удаления, а также разработке стратегий их профилактики.

Согласно данным одного проспективного исследования с участием 282 пациенток, перенесших полипэктомию, общая частота рецидива за период наблюдения в 26 мес составила 13,3%. Риск рецидива зависел от гистологических особенностей удаленных полипов: гиперпластические полипы рецидивировали значимо чаще доброкачественных [5].

В другом ретроспективном анализе 168 случаев частота рецидива полипов составила 43%. Было установлено, что большее количество первично удаленных полипов и более длительный период динамического наблюдения после полипэктомии ассоциировались с достоверно бóльшим риском рецидива [6].

Еще в одном исследовании было продемонстрировано, что наличие ≥6 полипов является значимым независимым фактором риска их рецидивирования: вероятность возникновения рецидива в этой группе более чем в 4 раза превышала таковую при единичном ПЭ [7, 8]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что множественные полипы могут быть отдельным фенотипом, развивающимся вследствие иных патогенетических механизмов по сравнению с единичными. Пациенткам с множественными ПЭ следует сообщать о высоком риске рецидивирования с целью тщательного динамического наблюдения, особенно при планировании беременности.

Таким образом, рецидивирование ПЭ после их хирургического удаления представляет собой важную проблему в гинекологической практике. Несмотря на часто бессимптомное течение данные новообразования ассоциированы с разнообразными нарушениями репродуктивной функции и демонстрируют склонность к рецидивированию после проведенного лечения.

Ключевую роль в выявлении гистологических и молекулярно-генетических предикторов рецидива ПЭ играет их тщательное морфологическое исследование. Углубленный анализ гистопатологических характеристик удаленных полипов позволит разработать модель для прогноза риска рецидива для каждой конкретной пациентки. На основании этих данных возможна оптимизация подходов к динамическому наблюдению за пациентками и своевременное выявление признаков рецидива с целью проведения повторного хирургического лечения и улучшения прогноза.

Цель - расширить представления о патогенезе рецидивирующих ПЭ у женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы

Исследование проводили на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы в гинекологическом отделении Центральной клинической больницы № 6 ОАО "РЖД" (НУЗ "ЦКБ № 6") с сентября 2020 г. по февраль 2023 г. В исследование были включены 190 женщин репродуктивного возраста с эндометриальными полипами (МКБ-10: N84.0. Полип тела матки). Возраст пациенток составил от 28 до 43 лет [медиана возраста - 36,96 года (Q₁-Q₃: 33,997-39,086)].

Критерии включения:

· репродуктивный возраст;

· наличие ПЭ (МКБ-10: N84.0. Полип тела матки) на момент обследования, подтвержденное данными сонографического обследования;

· информированное добровольное согласие.

Критерии исключения:

· противопоказания к гистероскопии;

· беременность;

· острые воспалительные заболевания органов малого таза;

· злокачественные новообразования тазовых органов;

· декомпенсированный сахарный диабет;

· тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;

· отказ от участия в исследовании.

Пациентки были разделены на 2 группы: 96 женщин составили основную группу с рецидивирующими полипами после предыдущего удаления, 94 женщины с первичным ПЭ вошли в группу контроля.

Для всех пациенток проводили сбор анамнеза, специальное гинекологическое обследование, сонографическое исследование, выполняли первичную гистероскопию для верификации диагноза и оценку состояния эндометрия с последующей гистерорезектоскопической полипэктомией. Во время процедуры также выполняли биопсию эндометрия.

Полученные образцы фиксировали в 10% фосфатном буфере с формалином, после чего подвергали гистологической обработке в автоматическом гистопроцессоре "Leica ASP 30" (Германия). Далее образцы заливали в парафин на станции "Leica EG 1150" (Германия). Срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином с помощью окрасочной станции "Leica ST 5010" (Германия). Микроскопическое исследование препаратов выполняли с использованием микроскопа "Leica DMLB" и цифровой камеры "Leica DFC 420" (Германия).

Проводили патоморфологическую оценку состояния ткани полипа и эндометрия в полученных микропрепаратах. Для иммуногистохимического анализа эндометрия использовали антитела к CD20 (зрелые В-лимфоциты), клон L26 производства DAKO и CD138 (плазматические клетки), клон MI15 производства DAKO. Иммуногистохимическое окрашивание выполняли на приборах Ventana BenchMark Ultra IHdSH (США) и Bond-Max (Германия) с использованием системы визуализации Ultra Vision TL-015-HD Lab Vision. Экспрессию изучаемых маркеров анализировали в 3 неперекрывающихся полях зрения при увеличении ×400, используя микроскоп "Leica DMLB" с цифровой камерой "Leica DFC 420" (Германия). Для антител к CD138 и CD20 учитывали окрашивание только в строме эндометрия (в ядрах клеток).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета Statistica версии 10.0 (StatSoft Inc., США). Количественные показатели оценивали на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых <50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых >50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁-Q₃). Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна-Уитни.

Сравнение процентных долей при анализе четырех- и многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ² Пирсона.

Результаты

Выполнен анализ возраста пациенток на момент обследования. Статистический анализ показал, что медианный возраст пациенток основной группы составил 37,58 года (Q₁-Q₃: 33,54-40,24), а пациенток группы контроля - 36 лет (Q₁-Q₃: 34,30-38). Таким образом, медиана возраста была на 1,5 года ниже в группе контроля в сравнении с основной группой, однако статистически значимые различия не установлены (p=0,185).

В таблице приведены результаты анализа экспрессии иммуногистохимических маркеров CD138 и CD20 в обеих группах.

Представленные в таблице данные свидетельствуют о значимых различиях в экспрессии исследованных иммуногистохимических маркеров между группами обследуемых. В частности, уровень экспрессии маркера CD138 в основной группе был в 8 раз выше по сравнению с контрольной группой. Для маркера CD20 различия между группами были менее выражены, однако тоже статистически значимыми - его экспрессия в основной группе превышала таковую в контрольной группе в 1,5 раза. Таким образом, полученные данные указывают на существенное повышение экспрессии как CD138, так и CD20 в случае рецидивирующих полипов по сравнению с первичными (см. рисунок). Эти результаты могут иметь диагностическое и прогностическое значение при оценке риска рецидивирования полипов.

Обсуждение

ПЭ - широко распространенное доброкачественное гинекологическое заболевание, характеризующееся чрезмерным локальным разрастанием ткани эндометрия [1]. Распространенность ПЭ в различных популяциях варьирует, достигая 80% [1, 9, 10]. Хотя точные причины возникновения ПЭ не установлены, предполагается, что хроническое воспаление эндометрия может приводить к их появлению [2].

Для хронического эндометрита (ХЭ) характерно утолщение стенок сосудов, схожее с изменениями сосудов в самих эндометриальных полипах [11]. Кроме того, при ХЭ повышена экспрессия факторов, регулирующих клеточный рост и гибель: TGF-β1 (трансформирующий фактор роста β), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), белков Р63, Р73, BAX. Это свидетельствует о преобладании процессов пролиферации и подавлении апоптоза, что потенциально может способствовать развитию ПЭ и их рецидивам [12].

ХЭ - это хроническое воспаление эндометрия с инфильтрацией его ткани плазмоцитами [13, 14]. Заболевание чаще протекает бессимптомно либо дает неспецифические клинические проявления: нарушения менструального цикла, тазовые боли, диспареунию, бели, а также может приводить к бесплодию или привычному невынашиванию. Подобная клиническая картина характерна в том числе для некоторых пациенток с ПЭ [15]. В настоящее время наиболее надежным методом диагностики ХЭ является иммуногистохимическое выявление плазмоцитарного маркера CD138 [16, 17].

Частота сочетания ХЭ и ПЭ активно изучается в гинекологии. По данным обзорных исследований, ХЭ обнаруживается более чем у половины пациенток с ПЭ [18]. Предполагается, что ХЭ и ПЭ могут быть последовательными этапами единого патологического процесса на фоне хронического воспаления [11]. Сходство нарушений микробиома полости матки при ХЭ и ПЭ также подтверждает общность этиологии этих состояний [18-20]. Таким образом, имеется тесная патогенетическая связь между полипозной трансформацией эндометрия и ХЭ [18-22].

Этиопатогенез ПЭ долгое время рассматривался как результат нарушения рецепции ткани эндометрия к эстрогену [23]. Однако некоторые ПЭ часто рецидивируют даже после надлежащей гормональной терапии. Это указывает на то, что в этиологии ПЭ задействованы и другие факторы. Аккумулируется все больше доказательств в пользу того, что воспалительный компонент в патогенезе полипозной трансформации следует рассматривать по крайней мере у некоторых подтипов полипов [24]. Классические факторы, связанные с воспалением, включая NF-κB, IFN-γ и IL-17 [25-27], активируются в полипах наряду с изменениями сосудов, вторичными также по отношению к эндометриту [28]. Локальные нарушения в клеточной иммунной среде, наблюдаемые при ПЭ, такие как избыточная активность тучных клеток и повышенная экспрессия c-Kit, также свидетельствуют о том, что ПЭ являются следствием персистенции локального воспалительного процесса [29]. В последнее время исследователи высказывают предположение, что у женщин с ПЭ выше вероятность встретить ХЭ в сравнении с пациентками без ПЭ [30].

ПЭ часто приводят к нарушениям менструального цикла, бесплодию и привычному невынашиванию [2, 9, 30]. "Золотым стандартом" лечения ПЭ в настоящее время считается гистерорезектоскопия [30, 31]. Однако частота рецидивов через 12 мес после полипэктомии достигает 43% [6, 7]. Факторы риска рецидивирования ПЭ после полипэктомии до конца не ясны. Из известных факторов риска: количество ПЭ и предыдущее оперативное лечение - практически не поддаются коррекции, поэтому необходимо изучение потенциальной роли модифицируемых факторов, например ХЭ. Учитывая участие ХЭ в формировании ПЭ, логично предположить, что сохраняющийся или рецидивирующий воспалительный процесс после полипэктомии может способствовать рецидивам заболевания.

В нашем исследовании мы проанализировали иммуногистохимические особенности биоптатов пациенток с рецидивирующими ПЭ после гистерорезектоскопической полипэктомии.

Анализ показал, что для рецидивирующих полипов характерны более высокие уровни экспрессии иммуногистохимических маркеров CD138 и CD20 по сравнению с группой первичных полипов. Полученные результаты подтверждают гипотезу о тесной патогенетической связи между развитием ХЭ и рецидивированием эндометриальных полипов после хирургического лечения. Повышенная экспрессия маркеров В-лимфоцитов и плазматических клеток (CD20 и CD138), а также выраженные признаки фиброзно-склеротической трансформации эндометрия могут рассматриваться в качестве предикторов рецидивирования заболевания.

Заключение

Результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что ключевую роль в патогенезе рецидивирующих ПЭ играет персистенция воспаления в базальном слое эндометрия. Данное заключение подтверждается обнаруженной аномальной экспрессией маркеров CD138 и CD20 в ткани полипов, что свидетельствует о наличии субпопуляции аберрантных клеток, способных избегать физиологических механизмов регуляции и приводить к рецидиву патологического процесса.

Таким образом, полученные результаты углубляют понимание молекулярных основ развития рецидивирующих ПЭ и открывают перспективы для разработки новых диагностических и терапевтических подходов, направленных на элиминацию воспаления из базального эндометрия. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят оптимизировать тактику ведения пациенток с данным заболеванием и улучшить отдаленные результаты лечения.

Литература

1. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Пойманова О.Ф. Причины полипов эндометрия у женщин в репродуктивном возрасте // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучения. 2022. № 3 (37). С. 72-77.

2. Nijkang N.P., Anderson L., Markham R., Manconi F. Endometrial polyps: pathogenesis, sequelae and treatment // SAGE Open Med. 2019. Vol. 7. Article ID 2050312119848247.DOI: https://doi.org/10.1177/2050312119848247 PMID: 31105939; PMCID: PMC6501471.

3. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Пойманова О.Ф., Муллина И.A. Факторы риска развития полипов эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Медицинский вестник Юга России. 2022. Т. 13, № 3. С. 148-154.

4. Dreisler E., Stampe Sorensen S., Ibsen P.H., Lose G. Prevalence of endometrial polyps and abnormal uterine bleeding in a Danish population aged 20-74 years // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 33, N 1. P. 102-108.

5. Paradisi R., Rossi S., Scifo M.C., Dall'O' F., Battaglia C., Venturoli S. Recurrence of endometrial polyps // Gynecol. Obstet. Invest. 2014. Vol. 78, N 1. P. 26-32. DOI: https://doi.org/10.1159/000362646

6. Yang J.H., Chen C.D., Chen S.U., Yang Y.S., Chen M.J. Factors influencing the recurrence potential of benign endometrial polyps after hysteroscopic polypectomy // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 12. Article ID e0144857. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0144857

7. Ciscato A., Zare S.Y., Fadare O. The significance of recurrence in endometrial polyps: a clinicopathologic analysis // Hum. Pathol. 2020. Vol. 100. P. 38-44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.humpath.2020.03.005

8. Gu F., Zhang H., Ruan S., Li J., Liu X., Xu Y. et al. High number of endometrial polyps is a strong predictor of recurrence: findings of a prospective cohort study in reproductive-age women // Fertil. Steril. 2018. Vol. 109, N 3. P. 493-500.

9. Clark T.J., Stevenson H. Endometrial polyps and abnormal uterine bleeding (AUB-P): what is the relationship, how are they diagnosed and how are they treated? // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 40. P. 89-104. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2016.09.005

10. Lu M.Y., Li X.H., Niu J.L., Liu B. LIN28B polymorphisms confer a higher postoperative recurrence risk in reproductive-age women with endometrial polyps // Dis. Markers. 2022. Vol. 2022. Article ID 4824357.

11. Carvalho F.M., Aguiar F.N., Tomioka R., de Oliveira R.M., Frantz N., Ueno J. Functional endometrial polyps in infertile asymptomatic patients: a possible evolution of vascular changes secondary to endometritis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013. Vol. 170. P. 152-156. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013.05.012

12. Cicinelli E., Vitagliano A., Loizzi V., De Ziegler D., Fanelli M., Bettocchi S. et al. Altered gene expression encoding cytochines, grow factors and cell cycle regulators in the endometrium of women with chronic endometritis // Diagnostics (Basel). 2021. Vol. 11, N 3. P. 471. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics11030471

13. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endometritis: new time, new concepts // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. P. 344-350. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012

14. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges // Int. J. Fertil. Steril. 2020. Vol. 13. P. 250-256.

15. Kasius J.C., Fatemi H.M., Bourgain C., Sie-Go D.M., Eijkemans R.J., Fauser B.C. et al. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome // Fertil. Steril. 2011. Vol. 96. P. 1451-1456. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.09.039

16. Cicinelli E., Haimovich S., De Ziegler D., Raz N., Ben-Tzur D., Andrisani A. et al. MUM-1 immunohistochemistry has high accuracy and reliability in the diagnosis of chronic endometritis: a multi-centre comparative study with CD-138 immunostaining // J. Assist. Reprod. Genet. 2022. Vol. 39. P. 219-226. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-021-02356-1

17. Song D., Li T.C., Zhang Y., Feng X., Xia E., Huang X. et al. Correlation between hysteroscopy findings and chronic endometritis // Fertil. Steril. 2019. Vol. 111. P. 772-779. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.12.007

18. Moreno I., Cicinelli E., Garcia-Grau I., Gonzalez-Monfort M., Bau D., Vilella F. et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 218. P. 602.e1-602.e16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.02.012

19. Chen P., Chen P., Guo Y., Fang C., Li T. Interaction between chronic endometritis caused endometrial microbiota disorder and endometrial immune environment change in recurrent implantation failure // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. Article ID 748447. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.748447

20. Chen W., Wei K., He X., Wei J., Yang L., Li L. et al. Identification of uterine microbiota in infertile women receiving in vitro fertilization with and without chronic endometritis // Front. Cell Dev. Biol. 2021. Vol. 9. Article ID 693267. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.693267

21. García-Peñarrubia P., Ruiz-Alcaraz A.J., Martínez-Esparza M., Marín P., Machado-Linde F. Hypothetical roadmap towards endometriosis: prenatal endocrine-disrupting chemical pollutant exposure, anogenital distance, gut-genital microbiota and subclinical infections // Hum. Reprod. Update. 2020. Vol. 26. P. 214-246. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmz044

22. Kobayashi H., Higashiura Y., Shigetomi H., Kajihara H. Pathogenesis of endometriosis: the role of initial infection and subsequent sterile inflammation (review) // Mol. Med. Rep. 2014. Vol. 9. P. 9-15. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1755

23. Indraccolo U., Di Iorio R., Matteo M., Corona G., Greco P., Indraccolo S.R. The pathogenesis of endometrial polyps: a systematic semi-quantitative review // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2013. Vol. 34. P. 5-22.

24. Kitaya K., Tada Y., Taguchi S., Funabiki M., Hayashi T., Nakamura Y. Local mononuclear cell infiltrates in infertile patients with endometrial macropolyps versus micropolyps // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27. P. 3474-3480.

25. Bozkurt M., Sahin L., Ulas M. Hysteroscopic polypectomy decreases NF-kappaB1 expression in the mid-secretory endometrium of women with endometrial polyp // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015. Vol. 189. P. 96-100.

26. Mollo A., Stile A., Alviggi C., Granata M., De Placido G., Perrella A. et al. Endometrial polyps in infertile patients: do high concentrations of interferon-gamma play a role? // Fertil. Steril. 2011. Vol. 96. P. 1209-1212.

27. Zhu Y., Du M., Yi L., Liu Z., Gong G., Tang X. CD4(+) T cell imbalance is associated with recurrent endometrial polyps // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2018. Vol. 45. P. 507-513.

28. El-Hamarneh T., Hey-Cunningham A.J., Berbic M., AlJefout M., Fraser I.S., Black K. Cellular immune environment in endometrial polyps // Fertil. Steril. 2013. Vol. 100. P. 1364-1372.

29. Cicinelli E., Bettocchi S., de Ziegler D., Loizzi V., Cormio G., Marinaccio M. et al. Chronic endometritis, a common disease hidden behind endometrial polyps in premenopausal women: first evidence from a case-control study // J. Minim. Invasive Gynecol. 2019. Vol. 26. P. 1346-1350.

30. Sheng K.K., Lyons S.D. To treat or not to treat? An evidence-based practice guide for the management of endometrial polyps // Climacteric. 2020. Vol. 23. P. 336-342. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2020.1742107

31. American Association of Gynecologic Laparoscopists AAGL practice report: practice guidelines for the diagnosis and management of endometrial polyps // J. Minim. Invasive Gynecol. 2012. Vol. 19. P. 3-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmig.2011.09.003

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)