Аномальные маточные кровотечения при ожирении в репродуктивном периоде как проявление универсального гипоксического синдрома

• Хамошина Марина Борисовна
• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Артеменко Юлия Сергеевна
• Азова Мадина Мухамедовна
• Цховребова Лейла Вахтанговна
• Агаджанян Анна Владимировна
• Муллина Ирина Александровна

Резюме

Цель исследования - изучить встречаемость полиморфных вариантов генов VEGF-A, eNOS, IL6 и HIF-1α и определить особенности экспрессии маркеров ангиогенеза CD34⁺ и eNOS в эндометрии как проявления универсального гипоксического синдрома у женщин с аномальными маточными кровотечениями (АМК) и ожирением.

Материал и методы. В исследование были включены 159 женщин с АМК в репродуктивном возрасте. На первом этапе их стратифицировали на 2 группы в зависимости от индекса массы тела (ИМТ): 1-я группа (n=84) - пациентки с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) и 2-я группа (n=75) - пациентки с нормальной массой тела (ИМТ 18,5-24,9 кг/м²). В группу генетического контроля вошли женщины репродуктивного возраста без АМК в анамнезе (n=59).

Всем пациенткам выполнено молекулярно-генетическое исследование на определение одиночных нуклеотидных полиморфизмов гена эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS T786C [rs2070744], гена сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF-A C2578A [rs699947], гена фактора, индуцируемого гипоксией, - HIF-1α C1772T [rs11549465], гена интерлейкина-6 IL6 C174G [rs1800795].

На втором этапе всем пациенткам из основной группы выполнено патоморфологическое исследование биоптатов эндометрия. На основании анамнестических данных и результатов гистологических заключений биоптатов эндометрия была сформирована группа пациенток с верифицированным диагнозом АМК-Е, которую также стратифицировали на 2 группы в зависимости от ИМТ: 1-я группа (n=20) - пациентки с ожирением ИМТ (≥30 кг/м²) и 2-я группа (n=20) - пациентки с нормальной массой тела (ИМТ 18,5-24,9 кг/м²).

В группу морфологического контроля включали женщин репродуктивного возраста без АМК в анамнезе (n=10). Всем пациенткам выполнено иммуногистохимическое исследование маркеров ангиогенеза CD34⁺ и eNOS в биоптатах эндометрия, взятых у женщин основной группы во время эпизода АМК методом раздельного диагностического выскабливания и у женщин контрольной группы на 2-3-й день менструального цикла методом аспирационной биопсии. Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ SPSS Statistics 26.

Результаты. Установлено, что в группе женщин с АМК и ожирением частота встречаемости генотипа TC по eNOS T786C значимо выше в сравнении с нормовесными пациентками и женщинами из группы контроля (р=0,044). Также у пациенток с АМК и ожирением выявлен значимо более высокий в сравнении с контрольной группой уровень распространенности генотипа CA по гену VEGF-A C2578A (р=0,001), однако зависимости от наличия ожирения не выявлено (р=0,527). При сравнении характеристик женщин внутри основной группы значимых отличий не выявлено (р=0,527). При оценке встречаемости полиморфизма гена HIF-1α C1772T встречаемость генотипа СС rs11549465 была значимо выше в группе нормовесных пациенток в сравнении с женщинами с ожирением и контрольной группой (р<0,02), однако генотип СТ значимо чаще встречался в группе с ожирением в сравнении с нормовесными пациентками (р=0,002), без значимых различий с контрольной группой (р=1,000).

Подсчет частоты встречаемости генотипов гена IL6 C174G продемонстрировал значимое увеличение доли пациенток с носительством генотипа CC в основной группе в сравнении с контрольной (р<0,001), независимо от наличия ожирения (р=1,000). Напротив, встречаемость генотипа GG была значимо ниже у женщин с АМК и ожирением и нормовесных по сравнению с женщинами контрольной группы (р<0,001), без различий внутри когорты пациенток с АМК (р=1,000).

По результатам иммуногистохимического исследования и морфометрии выявлено значимое увеличение площади экспрессии маркеров ангиогенеза CD34⁺ и eNOS в группе с АМК-Е и ожирением в сравнении с нормовесными и женщинами из группы морфологического контроля (р<0,001).

Заключение. Таким образом, допустимо предполагать, что у женщин с ожирением формирование и усиление провоспалительного профиля может способствовать вовлечению эндометрия в воспалительный процесс и приводить к его морфофункциональным изменениям. Вероятно, это во многом связано с гипоксией ткани. Предположительно, развитие гипоксического синдрома происходит за счет активации патологического процесса неоваскуляризации в эндометрии. Новые пути патогенеза дисфункции эндометрия при АМК позволяют рассматривать проявления АМК-Е как клинический маркер универсальной гипоксии при ожирении и метаболическом синдроме у женщин.

Ключевые слова: гипоксический синдром; ожирение; генетические полиморфизмы; ангиогенез; гипоксия; VEGF-A; HIF-1α; eNOS; CD34+

Введение

Аномальное маточное кровотечение (АМК) является серьезной проблемой для многих женщин, значительно влияя на качество их жизни. Важно принимать во внимание различия в определении и методах оценки данного заболевания, так как это может существенно влиять на оценку его распространенности [1]. В Российской Федерации распространенность АМК находится на довольно высоком уровне, что подтверждают данные о встречаемости этого заболевания у 30% женщин репродуктивного возраста [2]. Это означает, что данная проблема заслуживает серьезного внимания со стороны как медицинских специалистов, так и общества в целом.

Существует система классификации PALM-COEIN, разработанная FIGO для стандартизированного подхода к диагностике и лечению АМК. Она помогает выявить потенциальные причины этого состояния, способствуя более точному определению стратегии управления [3].

Однако недостаточное понимание механизмов прекращения менструального кровотечения и ограниченное количество исследований в области дисфункции эндометрия (АМК-Е) как потенциальной первичной причины АМК приводят к безосновательным инвазивным вмешательствам и недостатку патогенетически обоснованных методов лечения.

В настоящее время установлено, что для эффективной остановки менструального кровотечения требуются три основных компонента:

1. Сужение спиральных артериол, которое необходимо для контроля кровотока в эндометрии, а также оно помогает снизить кровоток и ограничить потерю крови во время менструации.

2. Эффективный гемостатический ответ, который включает восстановление поврежденных сосудов в функциональном слое эндометрия.

3. Своевременная реэпителизация базального эндометрия играет ключевую роль в остановке кровотечения и восстановлении нормальной функции и структуры эндометрия после менструации [1].

Менструация представляет собой воспалительную реакцию, за инициацию которой отвечает отмена прогестерона, что способствует повышению проницаемости сосудистой стенки в эндометрии, повреждению тканей и притоку медиаторов воспаления в местную среду эндометрия, включая мощные вазоконстрикторы, например простагландин F2α и эндотелин-1 [4].

Вместе с тем все чаще появляются данные о том, что для адекватного восстановления эндометрия необходима физиологическая гипоксическая реакция, которая активируется за счет сужения сосудов в ткани эндометрия в перименструальную фазу с отчетливым снижением после окончания кровотечения [1]. Гипоксия эндометрия была подтверждена во время менструации на мышиной модели имитации менструации с использованием пимонидазола, маркера уровня кислорода <10 мм рт.ст. [5].

Основным инициатором гипоксического ответа является фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), состоящий из двух субъединиц: α-субъединицы, разрушающейся в нормоксических условиях, и β-субъединицы. Недостаток кислорода способствует димеризации αβ-субъединиц, в последующем приводя к транспорту HIF-1 в ядро клетки и к активации транскрипции генов, содержащих элементы ответа на гипоксию, участвующих в регуляции энергетического метаболизма, образования сосудов и восстановления ткани, включая такие факторы, как сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста соединительной ткани (CNGF), эндотелин и ангиопоэтин 2.

Этот механизм регуляции генов помогает клеткам адаптироваться к условиям гипоксии и выживать в них [6]. Дефект гипоксического ответа может способствовать отсутствию или несвоевременной регенерации ткани во время менструального кровотечения [7].

У женщин с АМК, связанным с дисфункцией эндометрия (АМК-Е), наблюдаются более интенсивные и длительные менструальные кровотечения. Вероятно, это связано с ухудшением вазоконстрикции и изменением созревания сосудов, в основном спиральных артериол, что приводит к усилению кровотечения [1]. Одним из таких механизмов может быть выраженная экспрессия VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста типа A) и рецепторов VEGF 1 и 2 в эндометрии.

Роль VEGF-A в стимуляции ангиогенеза важна прежде всего за счет воздействия на эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) и синтез оксида азота (NO). Этот процесс приводит к расширению сосудов, повышению проницаемости эндотелиальных клеток и стимуляции образования новых сосудов [8]. Исследование J.A. Maybin и соавт. (2018) продемонстрировало снижение экспрессии HIF-1α (фактор, индуцируемый гипоксией 1α) и VEGF у женщин с АМК-Е во время менструации, однако значимых различий в экспрессии VEGF в фазе пролиферации и фазе секреции зарегистрировано не было [7].

В свою очередь, эндотелиальный маркер CD34⁺ обычно ассоциируется с эндотелиальными предшественниками, которые играют ключевую роль в формировании новых сосудов (ангиогенезе) и обеспечении их адекватного созревания. Повышенная экспрессия данного маркера описана в отношении эндометрия женщин с аденомиозом, в связи с чем исследователи предположили, что чрезмерный ангиогенез приводит к повреждению и увеличению проницаемости сосудистой стенки. В последующем все это может приводить к АМК [9]. Увеличение экспрессии эндотелиального маркера также было отмечено у женщин с обильными менструальными кровотечениями (ОМК) в сравнении с группой контроля [10].

Все больше внимания уделяется изучению одиночных нуклеотидных полиморфизмов как патогенетических составляющих при различных заболеваниях, и АМК не является исключением. Так, в работе I. Kaygusuz и соавт. (2022) было показано, что полиморфизмы VEGF -2578C >A и -1154G >A достоверно связаны с риском ОМК [11].

Особую группу представляют женщины с АМК и ожирением. У женщин с избыточной массой тела или ожирением часто наблюдаются нарушения менструального цикла, включая АМК [12]. Около 31,4% пациенток в РФ имеют ИМТ >30 кг/м² [13].

Характерное для женщин с нарушением жирового обмена развитие гиперплазии и рака эндометрия, а также овуляторных расстройств увеличивает риски рецидивов АМК у данной когорты пациенток [14, 15]. Потенциальные патогенетические аспекты влияния ожирения на функциональную активность эндометрия, включая его способность к регенерации, у женщин с АМК активно исследуются [16].

С учетом того что ожирение характеризуется хроническим низкоуровневым воспалением, которое системно воздействует на соседние органы и ткани, такое состояние может приводить к нарушению их функциональной активности [17]. Вероятно, и ткань эндометрия также может быть вовлечена в данный процесс. Все это может способствовать формированию в эндометриальной ткани чрезмерного воспаления, нарушений процессов ангиогенеза, затяжной гипоксии и в итоге приводить к нарушению процессов регенерации эндометрия.

Таким образом, отсутствует четкое понимание патогенетических механизмов влияния хронического латентного воспаления у пациенток с ожирением на структурно-функциональные звенья эндометрия, приводящие к АМК-Е. К возможным патогенетическим механизмам можно отнести нарушение процесса ангиогенеза и дефект гипоксического ответа у женщин данной группы, что затрудняет своевременное восстановление поврежденной ткани эндометрия.

Цель исследования - изучить встречаемость полиморфных вариантов генов VEGF-A, eNOS, IL6 и HIF-1α и определить особенности экспрессии маркеров ангиогенеза CD34⁺ и eNOS в эндометрии как проявления универсального гипоксического синдрома у женщин с АМК и ожирением.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 159 женщин с АМК в репродуктивном возрасте. На первом этапе женщины в зависимости от ИМТ были стратифицированы на 2 группы. В 1-ю группу (n=84) вошли женщины с ИМТ >30 кг/м², 2-ю группу (n=75) сформировали женщины с ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м². Контрольную группу представляли женщины репродуктивного возраста без АМК в анамнезе (n=59).

Критерии включения в 1-ю группу: возраст от 18 до 49 лет; наличие АМК, соответствующего международным критериям (FIGO, 2018); верифицированное ожирение (Е66.0); регулярный менструальный цикл; русская национальность; проживание в Центральной России; наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии включения во 2-ю группу: возраст от 18 до 49 лет; наличие АМК, соответствующего международным критериям (FIGO, 2018); ИМТ 18,5-24,9 кг/м²; верифицированное ожирение (Е66.0); регулярный менструальный цикл; русская национальность; проживание в Центральной России; наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии включения в контрольную группу: возраст от 18 до 49 лет; отсутствие АМК в анамнезе; регулярный менструальный цикл; наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: беременность; врожденные нарушения системы гемостаза; прием гормональных препаратов в течение предшествующих 3 мес; наличие заболеваний внутренних органов в состоянии суб- и декомпенсации; инфицирование вирусом иммунодефицита, гепатитами В, С.

Всем пациенткам было выполнено молекулярно-генетическое исследование на определение одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) гена эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS T786C [rs2070744], гена сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF-A C2578A [rs699947], гена фактора, индуцируемого гипоксией, - HIF-1a C1772T [rs11549465], гена интерлейкина-6 IL6 C174G [rs1800795].

Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с использованием реагентов компании "Генлаб" (РФ). Генотипирование SNP eNOS T786C, VEGF-A C2578A, HIF-1a C1772T, IL6 C174G проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

На втором этапе всем пациенткам из основной группы было выполнено патоморфологическое исследование биоптатов эндометрия по стандартной методике, взятых во время эпизода АМК методом раздельного диагностического выскабливания или аспирационной биопсии. Исходя из анамнеза и результатов патоморфологического исследования были определены женщины с АМК, вызванными эндометриальными причинами.

На основании показателя ИМТ данная когорта пациенток была дополнительно подразделена на 2 группы. В 1-ю группу включили женщин с ИМТ >30 кг/м², 2-ю группу представили пациентки с ИМТ 18,5-24,9 кг/м². В группу морфологического контроля (n=10) были включены женщины репродуктивного возраста без АМК в анамнезе.

Всем пациенткам выполнено иммуногистохимическое исследование (ИГХ) биоптатов эндометрия.

ИГХ-исследование (НИИ АГиР им. Д.О. Отта, отдел патологической анатомии, лаборатория иммуногистохимии) проводили на парафиновых срезах. Для ИГХ-реакций применяли одностадийный протокол с демаскированием антигена, согласно протоколу производителя. Экспрессию маркеров ангиогенеза CD34⁺ и eNOS визуализировали с помощью микроскопа Olympus BX46 и программного обеспечения CellSens 47 Entry с последующим морфометрическим исследованием. Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ SPSS Statistics 26. Для сравнения групп по номинальному признаку применяли точный критерий Фишера или критерий χ² Пирсона. Значимые различия между количественными параметрами определяли с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с расчетом 95% доверительного интервала. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

Как показали результаты исследования, средний возраст пациенток 1-й группы составил 35,7±0,8 года (95% ДИ 34,2-37,2), минимальный - 21 год, максимальный - 49 лет. В группе нормовесных пациенток средний возраст был сопоставим - 36,2±0,9 года (95% ДИ 34,4-38,0), минимальный возраст составил 19 лет, максимальный - 49 лет (p=0,829). Учитывая намеренную стратификацию пациенток в зависимости от ИМТ, отличия двух основных групп по ИМТ были статистически значимы (р<0,001). В 1-й группе медиана ИМТ составила 35,2 (IQR%, 31,2-41), во 2-й группе - 22,3 (IQR%, 20,9-24,5). Средняя масса тела также значимо отличалась между сравниваемыми группами и составляла в 1-й группе 98 кг (IQR%, 78-120), во 2-й группе - 59 кг (IQR%, 56-65) (р<0,001). При сравнении ростовых показателей значимых отличий не зарегистрировано (р=0,326).

Результаты генотипирования по SNP eNOS T786C [rs2070744], VEGF-A C2578A [rs699947], HIF-1a C1772T [rs11549465], IL6 C174G [rs1800795] продемонстрировали значимые отличия между сравниваемыми группами. Так, в группе женщин с ожирением значимо чаще встречался полиморфный вариант ТС по eNOS в сравнении с нормовесными женщинами и показателями группы контроля (р=0,044). Шанс развития АМК при ожирении увеличивается практически в 2 раза по сравнению с контрольной группой [отношение шансов (ОШ) 1,8; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,9-3,7].

При межгрупповом сравнении показателей встречаемости полиморфизма гена VEGF-A C2578A [rs699947] также были обнаружены значимые различия. Частота встречаемости генотипа CA по VEGF-A [rs699947] была значимо выше у женщин основной группы по сравнению с контрольной (р=0,001). При сравнении женщин внутри основной группы значимых отличий не выявлено (р=0,527) (табл. 2).

При наличии генотипа СА по VEGF-A [rs699947] шанс развития АМК у пациенток с ожирением увеличивается в 3,1 раза (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,4-6,5) и в 3,8 раза у нормовесных пациенток (ОШ 3,8; 95% ДИ 1,8-8,2). В контрольной группе значимо чаще встречался генотип АА по VEGF-A [rs699947] в сравнении с двумя основными группами, что говорит о снижении шанса развития эпизодов АМК при носительстве генотипа АА по VEGF-A [rs699947] в 4,7 раза (ОШ 0,214; 95% ДИ 0,102-0,448) у женщин с ожирением и в 3,5 раза (ОШ 0,286; 95% ДИ 0,138-0,594) у нормовесных.

Наличие генотипа СС по HIF-1a C1772T было значимо выше в группе нормовесных пациенток в сравнении с женщинами с ожирением (р=0,015) и контрольной группой (р=0,014), однако генотип СТ значимо чаще встречался в группе с ожирением в сравнении с нормовесными пациентками (р=0,002). При сравнении с контрольной группой значимых отличий не зарегистрировано (р=1,000; табл. 3).

Нами проведен сравнительный анализ встречаемости генотипов гена IL6 C174G, который продемонстрировал значимые различия в частоте встречаемости генотипа СС, который зарегистрирован в большем проценте случаев в основной группе в сравнении с контрольной группой (р<0,001). В то же время наблюдаемость генотипа GG в основной группе женщин с АМК была значимо ниже по сравнению с женщинами контрольной группы (р<0,001). Внутри основной группы значимых отличий в частоте встречаемости полиморфного варианта GG не обнаружено (р=1,000; табл. 4).

Шансы развития АМК у женщин с ожирением и нормовесных в 5,4 (ОШ 5,4; 95% ДИ 2,6-11,1) и в 5,5 раза (ОШ 5,5; 95% ДИ 2,6-11,6) выше при наличии генотипа CC по IL6 [rs1800795], в то время как эти шансы снижаются в 12,8 раза у пациенток с ожирением (ОШ 0,078; 95% ДИ 0,022-0,279) и в 11,4 раза (ОШ 0,088; 95% ДИ 0,024-0,315) у нормовесных при носительстве генотипа GG по IL6 [rs1800795].

Всем женщинам с АМК проведено патоморфологическое исследование биоптатов эндометрия. Результаты гистологического заключения представлены в табл. 5. При сравнении результатов получено, что у женщин с ожирением АМК значимо чаще протекает на фоне фазы десквамации в сравнении с нормовесными (р=0,026). Полип тела матки встречался в 2,5 раза чаще в группе нормовесных с АМК в сравнении с пациентками с ожирением (р=0,013).

На втором этапе исследования была проведена оценка уровня экспрессии маркеров ангиогенеза CD34⁺ и eNOS в биоптатах эндометрия пациенток с АМК-Е и определены их особенности у пациенток с ожирением в сравнении с нормовесными. Биоптаты эндометрия всех пациенток подвергали патоморфологическому исследованию с последующим ИГХ-исследованием. Результаты патоморфологического исследования биоптатов эндометрия пациенток изучаемой когорты представлены в табл. 6.

Результаты экспрессии CD34⁺ в эндотелии сосудов эндометрия представлены на рис. 1. Визуально определяется наиболее выраженная площадь экспрессии CD34⁺ у женщин из 1-й группы, в группе контроля визуализируется более равномерное распределение экспрессии и менее выраженная ее площадь.

Как следует из табл. 7, морфометрическим методом было выявлено, что площадь экспрессии эндотелиального маркера в эндометрии женщин 1-й и 2-й групп значимо выше по сравнению с контрольной группой (р<0,001). При сравнении уровня экспрессии CD34⁺ внутри основной группы были выявлены различия в его площади. У женщин с АМК-Е и ожирением обнаружено значительно более высокое значение этой площади по сравнению с нормовесными женщинами (р<0,001).

Показатель оптической плотности экспрессии CD34⁺ был значимо ниже у пациенток с АМК-Е и ожирением в сравнении с контрольной группой (р=0,005; см. табл. 8).

Полученные результаты свидетельствуют об активации патологического неоангиогенеза в эндометрии пациенток основных групп.

Маркер eNOS экспрессируется в эндотелии сосудов эндометрия и эпителии желез. Данные представлены на рис. 2.

В табл. 9 представлены результаты морфометрического исследования экспрессии eNOS в биоптатах эндометрия. Выявлено значимое повышение экспрессии eNOS у женщин с АМК-Е по сравнению с группой контроля (р<0,001). В то же время уровень экспрессии eNOS в эндометрии у нормовесных с АМК-Е был значимо ниже в сравнении с пациентками с АМК-Е и ожирением (р<0,001).

У женщин с АМК-Е и ожирением обнаружено значительно более низкое значение оптической плотности экспрессии eNOS по сравнению с пациентками с нормальной массой тела и контрольной группой (р<0,001; табл. 10).

Обсуждение

АМК оказывают отрицательное влияние на разные стороны жизни женщины [18], будучи симптомом, который может быть вызван множеством различных причин. Поэтому применение единой стратегии лечения, вероятно, не будет соответствовать потребностям всех пациенток, а существующий на сегодняшний день терапевтических арсенал, к сожалению, ограничен. Ожирение, в свою очередь, является широко распространенным медицинским состоянием во многих странах, что чревато ростом связанных с ним сопутствующих заболеваний и осложнений [19].

Состояние хронического латентного воспаления при избыточной массе тела и ожирении в нашем исследовании рассматривается как один из возможных путей патогенеза эндометриальной дисфункции и, соответственно, АМК-Е. В качестве регуляторных механизмов восстановления эндометрия рассматривают гипоксию эндометрия. У женщин с ОМК было отмечено снижение уровня HIF-1α в эндометрии и его нижестоящих мишеней - VEGF и CXCR4, что демонстрировало дефект гипоксического ответа [7, 16]. В нашем исследовании было отмечено, что частота встречаемости генотипа СС по HIF-1α была значимо выше в группе нормовесных пациенток с АМК, исключая влияние ожирения на генетическую составляющую рассматриваемого механизма. Однако в исследовании J.J. Reavey и соавт. (2021) продемонстрировано, что именно у пациенток с ожирением экспрессия в эндометрии регулируемых гипоксией генов (VEGF, ADM, LDHA, SLC2A1) была выше в сравнении с нормовесными. Авторы предположили, что ожирение приводит к усилению провоспалительной реакции в эндометрии во время менструации, что может задерживать его восстановление и увеличивать объем менструальной кровопотери [16].

Учитывая, что гипоксическая реакция связана с ангиогенезом, нами были изучены генетические и ИГХ-маркеры ангиогенеза. Носительство генотипа TC по eNOS встречалось значимо чаще у женщин с АМК и ожирением в сравнении с нормовесными (p=0,036) и контрольной группой (р=0,04), что положительно коррелировало с уровнем экспрессии eNOS в эндометрии, наиболее выраженным в группе с ожирением (р<0,001). Аналогичные результаты были обнаружены при оценке площади экспрессии CD34⁺ в эндометрии, которая также была значимо выше у женщин с ожирением в сравнении с показателями из группы нормовесных женщин и группы контроля (р<0,001). Совокупность данных изменений в когорте пациенток с ожирением предполагает формирование патологической активации неоангиогенеза на фоне чрезмерного уровня воспаления, что может приводить к дефекту гипоксического ответа, замедленной регенерации и снижению скорости восстановления эндометрия, а это чревато возникновением АМК-Е.

Заключение

Таким образом, можно предположить, что формирование и усиление провоспалительного профиля может способствовать вовлечению эндометрия в воспалительный процесс и приводить к его функциональным изменениям. Вероятно, частично это связано с гипоксией ткани, а развитие гипоксического синдрома происходит за счет активации патологического процесса неоваскуляризации в эндометрии. Новые пути патогенеза эндометриальных причин при АМК позволяют рассматривать проявления АМК-Е как клинический маркер универсальной гипоксии при ожирении и метаболическом синдроме у женщин. С клинических позиций это означает, что АМК-Е и ОМК на фоне ожирения следует рассматривать как системное осложнение последнего, проявление метаболического синдрома.

Литература

1. Jain V., Chodankar R.R., Maybin J.A., Critchley H.O.D. Uterine bleeding: how understanding endometrial physiology underpins menstrual health // Nat. Rev. Endocrinol. 2022. Vol. 18, N 5. P. 290-308. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-021-00629-4

2. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2021 г. Аномальные маточные кровотечения. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/645_1 (дата обращения: 25.11.2022).

3. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S.; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2018. Vol. 143, N 3. P. 393-408. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.12666

4. Armstrong G.M., Maybin J.A., Murray A.A. Endometrial apoptosis and neutrophil infiltration during menstruation exhibits spatial and temporal dynamics that are recapitulated in a mouse model // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. Article ID 17416. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-17565-x

5. Cousins F.L., Murray A.A., Scanlon J.P., Saunders P.T. Hypoxyprobe™ reveals dynamic spatial and temporal changes in hypoxia in a mouse model of endometrial breakdown and repair // BMC Res. Notes. 2016. Vol. 9. P. 30. DOI: https://doi.org/10.1186/s13104-016-1842-8

6. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M. et al. Physiology of the endometrium and regulation of menstruation // Physiol. Rev. 2020. Vol. 100, N 3. P. 1149-1179. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00031.2019

7. Maybin J.A., Murray A.A., Saunders P.T.K. et al. Hypoxia and hypoxia inducible factor-1α are required for normal endometrial repair during menstruation // Nat. Commun. 2018. Vol. 9, N 1. P. 295. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-017-02375-6

8. Middelkoop M.A., Don E.E., Hehenkamp W.J.K. et al. Angiogenesis in abnormal uterine bleeding: a narrative review // Hum. Reprod. Update. 2023. Vol. 29, N 4. P. 457-485. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmad004

9. Harmsen M.J., Wong C.F.C., Mijatovic V. et al. Role of angiogenesis in adenomyosis-associated abnormal uterine bleeding and subfertility: a systematic review // Hum. Reprod. Update. 2019. Vol. 25, N 5. P. 647-671. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmz024

10. Biswas Shivhare S., Bulmer J.N., Innes B.A. et al. Endometrial vascular development in heavy menstrual bleeding: altered spatio-temporal expression of endothelial cell markers and extracellular matrix components // Hum. Reprod. 2018. Vol. 3, N 3. P. 399-410. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex378

11. Kaygusuz I., Semerci Gündüz N. Investigation of vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphism in patients with idiopathic heavy menstrual bleeding // Arch. Gynecol. Obstet. 2022. Vol. 305, N 1. P. 109-116. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-021-06225-1

12. Itriyeva K. The effects of obesity on the menstrual cycle // Curr. Probl. Pediatr. Adolesc. Health Care. 2022. Vol. 52, N 8. Article ID 101241. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cppeds.2022.101241

13. Kontsevaya A., Shalnova S., Deev A. et al. Overweight and obesity in the Russian population: prevalence in adults and association with socioeconomic parameters and cardiovascular risk factors // Obes. Facts. 2019. Vol. 12, N 1. P. 103-114. DOI: https://doi.org/10.1159/000493885

14. Akalyaa K., Shakuntala P.N., Renuka R. Correlation of body mass index and abnormal uterine bleeding in premenopausal women // Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 9. P. 4640-4647. DOI: https://doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20204826

15. Lemaitre M., Christin-Maitre S., Kerlan V. Polycystic ovary syndrome and adipose tissue // Ann. Endocrinol. (Paris). 2023. Vol. 84, N 2. P. 308-315. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ando.2022.11.004

16. Reavey J.J., Walker C., Murray A.A. et al. Obesity is associated with heavy menstruation that may be due to delayed endometrial repair // J. Endocrinol. 2021. Vol. 249, N 2. P. 71-82. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-20-0446

17. Ying W., Fu W., Lee Y.S., Olefsky J.M. The role of macrophages in obesity-associated islet inflammation and β-cell abnormalities // Nat. Rev. Endocrinol. 2020. Vol. 16, N 2. P. 81-90. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-019-0286-3

18. Dutton B., Kai J. Women’s experiences of heavy menstrual bleeding and medical treatment: a qualitative study in primary care // Br. J. Gen. Pract. 2023. Vol. 73, N 729. P. e294-e301. DOI: https://doi.org/10.3399/BJGP.2022.0460

19. Kappeler L. Role of adipose tissue microRNAs in the onset of metabolic diseases and implications in the context of the DOHaD // Cells. 2022. Vol. 11, N 23. P. 3711. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11233711

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)