Посттрансферная поддержка при переносе одного криоконсервированного эмбриона на стадии бластоцисты

• Никитин Сергей Васильевич
• Грищук Мария Петровна
• Докаева Любовь Геннадьевна
• Паскарь Светлана Стелиановна
• Черненькая Ирина Сергеевна

Резюме

Введение. В статье представлены результаты сравнительного анализа протоколов подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов на фоне заместительной гормональной терапии.

Цель исследования - сравнить эффективность и безопасность дидрогестерона в сравнении с вагинальным микронизированным прогестероном в циклах поддержки посттрансферного периода при переносе одного криоконсервированного эмбриона на стадии бластоцисты.

Материал и методы. Ретроспективное сравнительное исследование, включившее 259 пациенток от 25 до 45 лет, которым был проведен перенос одного собственного размороженного эмбриона в цикле заместительной гормональной терапии с января по декабрь 2022 г. в отделении репродуктологии клиники "Мать и Дитя" (Санкт-Петербург).

Пациентки были распределены на 2 группы для полноценной секреторной трансформации эндометрия: 1-я группа (n=145) применяла дидрогестерон в дозе 30 мг/сут, 2-я группа (n=114) - микронизированный вагинальный прогестерон (МВП) в дозе 600 мг/сут. Первичной конечной точкой был показатель частоты клинической беременности, вторичной - показатель частоты продолжающейся беременности на сроке 12 нед. В случаях наступившей и продолжающейся беременности поддержка гестагенами продолжалась до 20 нед.

Результаты. Показатели эффективности в группе с применением дидрогестерона были показательно выше, однако данные не достигли статистической значимости. Частота наступления клинической беременности в группе с применением дидрогестерона составила 53,8% (78/145), в группе с применением МВП - 43,9% (50/114), однако данные не достигли статистической разницы, р>0,05. Частота продолжающейся беременности на сроке 12 нед в группе с применением дидрогестерона составила 51,7% (75/145), МВП - 41,2% (47/114), р>0,05.

Заключение. Результаты исследования показали, что дидрогестерон является подходящим вариантом поддержки лютеиновой фазы в циклах с переносом размороженных эмбрионов и может способствовать достижению более высоких показателей клинической и продолжающейся беременности в сравнении с МВП. Дидрогестерон может быть рекомендован в качестве препарата выбора в поддержке посттрансферного периода в циклах с переносом размороженного эмбриона.

Ключевые слова: криоконсервированный эмбрион; цикл поддержки посттрансферного периода; заместительная гормональная терапия; дидрогестерон

Введение

По данным Российской ассоциации репродукции человека, количество начатых циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в 2021 г. составило 149 087 [1]. Использование усовершенствованной технологии криопереноса имеет тенденцию к увеличению: с 2017 по 2021 г. доля циклов с переносом размороженных эмбрионов выросла на 7,1% [1].

Доля родов с помощью ВРТ в России выросла до 2,7% [1]. Применение гестагенов играет важное значение для адекватной секреторной трансформации и последующей посттрансферной поддержки в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и является управляемым фактором, повышающим эффективность лечения [2, 3].

Благоприятное завершение беременности при лечении бесплодия с использованием ВРТ невозможно без гестагенов [4]. Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) указывает на то, что слизистая оболочка матки не находится в нужной фазе и, как правило, является результатом недостаточного воздействия прогестерона на эндометрий [5, 6]. Поскольку имплантация эмбриона сильно зависит от состояния эндометрия, НЛФ может влиять как на имплантацию, так и на успешное вынашивание беременности. В основе НЛФ могут лежать различные причины. Например, использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) в качестве триггера финального созревания ооцитов при стимуляции яичников и др. [7].

В совокупности все эти факты указывают на то, что поддержка ЛФ - необходимый этап в циклах ВРТ. Во всем мире были введены два основных протокола, включающих либо применение гестагенов, либо стимуляцию ХГЧ в ЛФ [4]. Оба подхода эффективны и значительно улучшают клиническую частоту наступления беременности [4].

Однако использование ХГЧ связано с заметным увеличением риска синдрома гиперстимуляции яичников [8]. Гестагены для поддержки посттрансферного периода можно использовать в пероральной форме (дидрогестерон), инъекционной (17α-гидроксипрогестерон), в виде водного раствора прогестерона или в вагинальной форме (микронизированный прогестерон) [9, 10].

Исследование, сравнивающее различные пути введения гестагенов в циклах ЭКО, подтвердили преимущества пероральной терапии [11]. В частности, получены данные о том, что поддержка ЛФ дидрогестероном является перспективным методом, направленным на увеличение частоты клинической беременности и живорождения [3, 12]. Следует отметить, что микронизированный вагинальный прогестерон (МВП) имеет преимущество по сравнению с внутримышечным введением прогестерона, но отличается низкой удовлетворенностью пациенток из-за побочных эффектов: из-за раздражения влагалища или развития бактериального вагиноза [13, 14].

Дидрогестерон представляет собой ретропрогестерон с высокой биодоступностью и селективностью только к прогестероновым рецепторам, что снижает вероятность развития нежелательных эффектов, в том числе местных, а также ассоциируется с высоким уровнем комплаентности и удовлетворенности пациенток к проводимой терапии [9, 13-15].

Накопленный опыт применения дидрогестерона показывает перспективы к улучшению результативности программ ВРТ в циклах ЭКО с переносом размороженных эмбрионов как показателей наступления беременности, живорождения, так и снижения репродуктивных потерь [3, 16-19].

Цель исследования - сравнить эффективность и безопасность дидрогестерона в сравнении с МВП в циклах поддержки посттрансферного периода при переносе одного криоконсервированного эмбриона на стадии бластоцисты.

Материал и методы

Ретроспективное сравнительное исследование, включившее 259 пациенток от 25 до 45 лет, которым был произведен перенос одного собственного размороженного эмбриона в цикле заместительной гормональной терапии с января по декабрь 2022 г. в отделении репродуктологии клиники "Мать и Дитя", Санкт-Петербург.

В анализ были включены криоциклы без подавления регуляции а-ГнРГ, каждый криоцикл был первым для пациенток. Проводилось определение уровней эстрадиола (Е2) и прогестерона (Р4) в сыворотке крови. Перенос размороженного эмбриона осуществлялся на фоне заместительной гормональной терапии с использованием эстрогенов (эстрадиола валерат) и гестагенов (дидрогестерон или МВП).

Для оценки толщины эндометрия пациенткам выполняли трансвагинальное ультразвуковое исследование. Поддержка посттрансферного периода начиналась при достижении толщины эндометрия ≥8 мм и уровне прогестерона <10,0 нг/мл.

Пациентки были распределены на 2 группы: 1-я группа (n=145) применяла дидрогестерон (Дюфастон^®) в дозе 30 мг/сут для полноценной секреторной трансформации эндометрия, 2-я группа (n=114) - МВП (Утрожестан) в дозе 600 мг/сут.

Критерии включения: возраст от 25 до 45 лет, нормальный кариотип супругов, индекс массы тела (ИМТ) от 19,5 до 28 кг/м² (включительно), толщина эндометрия на момент переноса - 8-12 мм.

Критерии исключения: наличие органических причин бесплодия, эндометриоз, онкологические заболевания, врожденные и приобретенные деформации внутренних половых органов, противопоказания к проведению ЭКО/ИКСИ, тяжелые негинекологические заболевания.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.2.7 (разработчик ООО "Статтех", Россия). Количественные показатели оценивали на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова-Смирнова.

При отсутствии нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁-Q₃). Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна-Уитни. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ² Пирсона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Всего в исследование было включено 259 пациенток на основании критериев включения/исключения. Исходные характеристики пациенток существенно не отличались. Отличие по критерию Манна-Уитни было статистически незначимо (р>0,05, см. рисунок).

Исследуемые группы достоверно не отличались по возрасту, длительности бесплодия или этиологическому фактору, ИМТ (p=0,620).

Биохимическая беременность определялась через 14 дней после переноса эмбрионов на основании анализа крови на концентрацию β-ХГЧ. При наличии клинической и продолжающейся беременности >12 нед пациентки получали гестагенную поддержку до 20 нед беременности.

Первичной точкой оценки эффективности была частота показателя клинической беременности, рассчитанная как отношение частоты клинических беременностей к количеству переносов эмбрионов.

Вторичный результат - частота продолжающейся беременности на сроке 12 нед, рассчитанная как отношение частоты клинических беременностей на сроке 12 нед к количеству переносов эмбрионов.

При оценке эффективности гестагенов было отмечено увеличение показателя частоты наступления беременности в 1-й группе: 53,8% (78/145) против 43,9% (50/114), однако данные не достигли статистической разницы (р>0,05). Показатель частоты продолжающейся беременности на сроке 12 нед в 1-й группе составил (51,7 против 41,2%; р>0,05; см. таблицу).

За время проводимого исследования у пациенток обеих групп не отмечено значимых нежелательных лекарственных реакций, связанных с приемом гестагенов.

Обсуждение

На сегодняшний день поддержка посттрансферного периода гестагенами является неотъемлемой частью современной практики ВРТ [20].

Дидрогестерон - это стереоизомер прогестерона, в котором метильная группа, присоединенная к 10-му углероду, расположена в положении α (в отличие от положения β в МВП), водород, присоединенный к углероду в 9-м положении, находится в положении β (в отличие от положения α в микронизированном прогестероне), а между атомами углерода 6 и 7 существует дополнительная двойная связь [22, 23]. Эти изменения в конфигурации делают препарат метаболически стабильным и эффективным при пероральном приеме, гарантируя более высокую комплаентность по сравнению с МВП [9].

Имеется международная база опубликованных исследований о сравнительном использовании дидрогестерона и прогестерона в качестве поддержки посттрансферного периода в протоколах ВРТ с переносом размороженного эмбриона у отдельных групп пациенток. J. Metello и соавт. показали, что применение дидрогестерона в криопротоколах у пациенток с низким уровнем прогестерона позволяет этой группе иметь показатели продолжающейся беременности, сравнимые с группой с нормальным уровнем прогестерона [21].

Согласно данным B. du Boulet и соавт. и L.N. Vuong и соавт., дополнительный прием дидрогестерона в циклах c переносом размороженных эмбрионов способствовал увеличению частоты продолжающейся беременности [17, 22, 23]. При высоком уровне эффективности дидрогестерона как в свежих циклах [24], так и в криопротоколах следует отметить высокий профиль безопасности в отношении плода. Гестагенный эффект дидрогестерона не сопровождается андрогенной или антиандрогенной активностью, снижая риск влияния на гендерную дифференциацию эмбриона [18, 25].

На конгрессе Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) коллективом авторов из Китая был представлен анализ 124 815 циклов ЭКО, подтверждающий благоприятный профиль безопасности дидрогестерона. Кроме того, имеются данные, что применение дидрогестерона может ассоциироваться с более низкой частотой врожденных аномалий скелетно-мышечной системы, особенно в криоциклах [26].

A. Katalinic и соавт. сделали заключение, что высокий профиль безопасности дидрогестерона неоднократно подтвержден, - и врачам, исследователям и рецензентам журналов следует проявлять надлежащую осмотрительность во избежание распространения отозванных данных [27]. Рекомендованные Российским обществом акушеров-гинекологов при беременности гестагены полностью отвечают международным и российским требованиям по безопасности для беременной и плода [28].

Результаты собственного исследования направлены на изучение преимуществ использования дидрогестерона и увеличение показателей частоты клинической и продолжающейся беременности в сравнении с МВП в рутинной клинической практике.

Дидрогестерон в качестве поддержки посттрансферного периода в циклах переноса криоконсервированных эмбрионов увеличивает частоту наступления беременности и снижает частоту репродуктивных потерь. Удобный режим приема и низкая частота побочных явлений обеспечивают высокую приверженность терапии.

Заключение

Дидрогестерон обеспечивает более высокие показатели клинической и продолжающейся беременности на 12-й неделе по сравнению с МВП в качестве поддержки ЛФ в криоциклах ВРТ. Таким образом, дидрогестерон, обладая благоприятным профилем эффективности и безопасности, может быть рекомендован в качестве препарата выбора в поддержке посттрансферного периода и терапии беременности высокого риска.

Литература

1. Российская ассоциация репродукции человека. Регистр ВРТ России. Отчет за 2021 год.

2. Сухих Г.Т., Адамян Л.В., Серов В.Н. и др. Резолюция Экспертного совещания по теме: "Применение гестагенов в репродуктивной медицине" Утверждение протокола многоцентровой программы по изучению предикторов наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий в российской популяции в соответствии с актуальными международными и национальными клиническими рекомендациями (исследование "ИРИС") // Акушерство и гинекология. 2019. № 12. С. 218-225. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.12.218-225

3. Башмакова Н.В., Локшин В.Н., Исенова С.Ш., Храмцова А.Ю., Данькова И.В., Рябухин И.В. Сравнительный анализ эффективности программ и перинатальных исходов после переноса размороженных эмбрионов в зависимости от препаратов посттрансферной поддержки // Акушерство и гинекология. 2023. № 7. С. 103-108. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.161

4. Бош Э., Броер С., Гризингер Г. и др. Клинические рекомендации ESHRE: овариальная стимуляция в программах ЭКО и ИКСИ (перевод на русский под ред. проф. В.С. Корсака) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучения. 2021. Т. 9, № 2 (32). С. 34-51.

5. Doblinger J., Cometti B., Trevisan S., Griesinger G. Subcutaneous progesterone is effective and safe for luteal phase support in IVF: an individual patient data meta-analysis of the phase III trials // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 3. Article ID e0151388. Epub 2016 Mar 19. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0151388 PMID: 26991890; PMCID: PMC4798618.

6. Khrouf M., Slimani S., Khrouf M.R., Braham M., Bouyahia M., Berjeb K.K. et al. Progesterone for luteal phase support in in vitro fertilization: comparison of vaginal and rectal pessaries to vaginal capsules: a randomized controlled study // Clin. Med. Insights Womens Health. 2016. Vol. 9. P. 43-47. DOI: https://doi.org/10.4137/CMWH.S32156 Epub 2017 Jan 18. PMID: 28096703; PMCID: PMC5217976.

7. Vaisbuch E., Leong M., Shoham Z. Progesterone support in IVF: is evidence-based medicine translated to clinical practice? A worldwide web-based survey // Reprod. Biomed. Online. 2012. Vol. 25, N 2. P. 139-145. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2012.04.005 PMID: 22683150.

8. Галлямова Е.М., Перминова С.Г., Дуринян Э.Р., Митюрина Е.В. Современные подходы к ведению лютеиновой фазы в программе экстракорпорального оплодотворения // Акушерство и гинекология. 2014. № 1. С. 15-22.

9. Ших Е.В. Фармакотерапия во время беременности / под ред. Е.В. Ших. Москва, 2020.

10. Женское бесплодие. Клинические рекомендации РОАГ. Москва, 2019. 117 с.

11. Shoham G., Leong M., Weissman A. A 10-year follow-up on the practice of luteal phase support using worldwide web-based surveys // Reprod. Biol. Endocrinol. 2021. Vol. 19, N 1. P. 15. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-021-00696-2

12. Patki A. Role of dydrogesterone for luteal phase support in assisted reproduction // Reprod. Sci. 2024. Vol. 31, N 1. P. 17-29. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-023-01302-z

13. Беспалова О.Н., Бутенко М.Г., Баклейчева М.О., Косякова О.В., Саргсян Г.С., Коган И.Ю. Эффективность прогестагенов в лечении угрозы прерывания многоплодной беременности, наступившей в результате вспомогательных репродуктивных технологий // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20, № 1. С. 47-54.

14. Сабирова В.Л., Курбатина М.М., Миннуллина Ф.Ф., Филюшина А.В. Сравнительный анализ эффективности и безопасности гестагенов в поддержке лютеиновой фазы в свежих циклах ЭКО/ИКСИ с переносом одного эмбриона // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2023. Т. 22, № 6. С. 28-35. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2023-6-28-35

15. Ozer G., Yuksel K.B., Yucel Cicek O.S., Kahraman S. Oral dydrogesterone vs micronized vaginal progesterone gel for luteal phase support in frozen-thawed single blastocyst transfer in good prognosis patients // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2021. Vol. 50, N 5. Article ID 10203. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2020.102030

16. Vuong L.N., Pham T.D., Le K.T.Q., Ly T.T., Le H.L., Nguyen D.T.N. et al. Micronized progesterone plus dydrogesterone versus micronized progesterone alone for luteal phase support in frozen-thawed cycles (MIDRONE): a prospective cohort study // Hum. Reprod. 2021. Vol. 36, N 7. P. 1821-1831. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deab093 PMID: 33930124.

17. du Boulet B., Ranisavljevic N., Mollevi C., Bringer-Deutsch S., Brouillet S., Anahory T. Individualized luteal phase support based on serum progesterone levels in frozen-thawed embryo transfer cycles maximizes reproductive outcomes in a cohort undergoing preimplantation genetic testing // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022. Vol. 13. Article ID 1051857. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1051857 PMID: 36531476; PMCID: PMC9755854.

18. Vidal A., Dhakal C., Werth N., Weiss J.M., Lehnick D., Kohl Schwartz A.S. Supplementary dydrogesterone is beneficial as luteal phase support in artificial frozen-thawed embryo transfer cycles compared to micronized progesterone alone // Front. Endocrinol. 2023. Vol. 14. Article ID 1128564. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1128564

19. Сабирова В.Л., Миннуллина Ф.Ф., Курбатина М.М. Эффективность различных вариантов подготовки эндометрия на фоне заместительной гормональной терапии к программе переноса размороженного эмбриона // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 2. С. 59-64. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-2-59-64

20. Сыркашева А.Г., Петросян Я.А., Долгушина Н.В. Гестагены в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Гинекология. 2019. Т. 21, № 2. С. 76-79. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2019.2.190238

21. Metello J., Tomas C., Ferreira P., Santos-Ribeiro S. The Addition of Dydrogesterone after Frozen Embryo Transfer in Hormonal Substituted Cycles with Low Progesterone Levels [Uso adicional de didrogesterona após transferência de blastocisto em ciclos substituídos com valores baixos de progesterona] // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2022. Vol. 44, N 10. P. 930-937. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0042-1751058

22. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W. et al. Classification and pharmacology of progestins // Maturitas. 2003. Vol. 46, suppl. 1. P. S7-S16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2003.09.014 Epub 2003 Dec 13. PMID: 14670641.

23. Colombo D., Ferraboschi P., Prestileo P., Toma L. A comparative molecular modeling study of dydrogesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2006. Vol. 98, N 1. P. 56-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.07.009 Epub 2005 Oct 12. PMID: 16216490.

24. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S. et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: a systematic review and individual participant data meta-analysis // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 11. Article ID e0241044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044

25. Rižner T.L., Brožič P., Doucette C., Turek-Etienne T., Müller-Vieira U., Sonneveld E. et al. Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro // Steroids. 2011. Vol. 76, N 6. P. 607-615. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2011.02.043 Epub 2011 Mar 08. PMID: 21376746.

26. Yang W., Chi H., Yang R., Lui P., Li R., Qiao J. Congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone therapy during in vitro fertilization // Fertil. Steril. 2023. Vol. 120, N 4S. P. E72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.08.222

27. Katalinic A., Noftz M.R., Garcia-Velasco J.A., Shulman L.P., van den Anker J.N., Strauss Iii J.F. No additional risk of congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Open. 2024. Vol. 2024, N 1. Article ID hoae004.

28. Серов В.Н., Назаренко Т.А., Тапильская Н.И., Тетруашвили Н.К., Ших Е.В. Безопасность гестагенов при лечении бесплодия и во время беременности: новые данные в 2023 г. Заключение экспертов Российского общества акушеров-гинекологов // Акушерство и гинекология. 2023. № 8. С. 236-239. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.196

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)