Морфологические предикторы рецидивирующих внутриматочных синехий в репродуктивном возрасте

• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Михалева Людмила Михайловна
• Исмаилзаде Севиндж Ядуллаевна

Резюме

Внутриматочные синехии (ВМС) характеризуются фиброзом эндометрия и могут приводить к нарушениям менструальной и репродуктивной функций. Несмотря на актуальность проблемы ВМС механизмы развития и рецидивирования заболевания изучены недостаточно. По данным литературы, частота наступления беременности у пациенток с ВМС составляет 22,5-33,3%, частота рецидива после лечения - 21-41,9%. Ряд данных указывает на возможную роль хронического воспаления эндометрия в прогрессировании фиброза при ВМС. Дальнейшее исследование ассоциаций между хроническим эндометритом и рецидивом ВМС может способствовать оптимизации подходов к диагностике, прогнозированию течения и профилактике рецидивов заболевания.

Цель - разработать методы морфологического прогнозирования рецидивирующих ВМС.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 127 пациенток детородного возраста, у которых были диагностированы ВМС (согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, код N85.6). Возраст участниц варьировал от 27 до 43 лет, а средний возраст составил 35,30±3,56 года. В ходе исследования были собраны сведения о предшествующих заболеваниях и состояниях пациенток, измерены антропометрические параметры, выполнена ультразвуковая визуализация органов малого таза, проведено эндоскопическое исследование полости матки с прицельным взятием образцов ткани эндометрия для гистологического анализа. Для статистической обработки данных использовался метод расчета отношения шансов.

Результаты. Морфологическими и иммуногистохимическими предикторами (p<0,05) рецидивирования ВМС являются: количество CD138-позитивных клеток ≥5 в поле зрения [отношение шансов (ОШ) 6,552; 95% доверительный интервал (ДИ) 3,004-14,294], очаговый фиброз стромы (ОШ 5,294; 95% ДИ 2,415-11,629), отложения коллагена в железах (ОШ 5,600; 95% ДИ 1,52-20,612), фиброз стромы (ОШ 4,515; 95% ДИ 1,404-14,502), склероз спиральных артерий (ОШ 3,143; 95% ДИ 1,310-7,539) и количество CD20-позитивных клеток >0 в поле зрения (ОШ 2,772; 95% ДИ 1,052-7,302).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о ведущей роли хронического воспаления и фиброза эндометрия в патогенезе рецидивирующих синехий.

Ключевые слова: внутриматочные синехии; рецидив; иммуногистохимический; предикторы

Введение

Внутриматочные синехии (ВМС), также известные как синдром Ашермана, характеризуются фиброзом эндометрия - замещением функционального слоя эндометрия соединительной тканью [1-3]. Развитие ВМС может быть обусловлено различными факторами, в том числе травмой эндометрия, внутриматочными хирургическими вмешательствами, воспалительными заболеваниями матки.

Клинически ВМС проявляются нарушениями менструальной и репродуктивной функций. В частности, ВМС могут вызывать аменорею, дисменорею, бесплодие, а также повышать риск невынашивания беременности и акушерских осложнений [4, 5]. Так, по данным ряда исследований, частота наступления беременности у пациенток с ВМС составляет от 22,5 до 33,3% в зависимости от распространенности синехий. При этом у таких пациенток отмечается высокий риск привычного невынашивания, преждевременных родов, предлежания и врастания плаценты, а также послеродовых кровотечений [4-6]. Таким образом, ВМС могут оказывать существенное негативное влияние на репродуктивное здоровье женщины [7]. В связи с этим чрезвычайно важно детальное изучение механизмов развития фиброза эндометрия при ВМС для оптимизации лечебно-профилактических подходов и улучшения репродуктивного прогноза у данной категории пациенток.

Механизмы развития ВМС до сих пор не до конца изучены, вероятно, они представляют собой сложное сочетание взаимовлияющих факторов. Среди потенциальных звеньев патогенеза рассматривают повреждение и воспалительный процесс в слизистой оболочке матки, дисбаланс между синтезом и разрушением коллагена фибробластами эндометрия, усиление процессов неоваскуляризации, а также изменения цитокинового спектра [8]. Ряд исследований показал ключевую роль хронического воспаления в запуске и прогрессировании фиброзных изменений эндометрия при ВМС [9]. В подтверждение этих данных в работе Х. Wang и соавт. продемонстрирована значительная гиперэкспрессия воспалительного фактора NF-κB в образцах эндометрия пациенток с ВМС [10]. Активация данного транскрипционного фактора, вероятно, приводит к повышенной выработке провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, которые стимулируют миграцию и пролиферацию фибробластов с последующим развитием фиброза. Однако детали этого механизма еще предстоит уточнить в дальнейших работах.

Клиническое течение ВМС может характеризоваться рецидивированием заболевания, т.е. повторным образованием синехий после проведенного ранее адгезиолизиса [1, 2, 11-13]. В зависимости от распространенности первичного спаечного процесса частота рецидива ВМС, по данным литературы, варьирует от 21 до 41,9% [1, 2, 14]. До сих пор не разработаны неинвазивные методы достоверной диагностики заболевания, а также прогнозирования риска рецидива после лечения. Кроме того, отсутствуют единые подходы к классификации синехий и стратификации пациенток по риску рецидива [1, 2, 14]. Наконец не определены эффективные схемы профилактики рецидивирующего течения ВМС.

Ряд исследований демонстрирует, что хронический эндометрит (ХЭ) может играть определенную роль в патогенезе ВМС и их рецидивирования после лечения [15, 16].

ХЭ - персистирующее воспаление эндометрия, при котором в полости матки сохраняется очаговая лимфоплазмоцитарная инфильтрация. ХЭ довольно часто выявляется у пациенток с нарушениями менструальной функции, бесплодием, невынашиванием беременности [16]. Показано, что своевременная диагностика и адекватная терапия ХЭ значительно улучшают состояние и функциональную активность эндометрия по данным гистероскопии и гистологического исследования [17, 18]. Таким образом, хроническое воспаление эндометрия, поддерживая повышенную выработку профибротических и провоспалительных факторов, может способствовать прогрессированию фиброза при ВМС.

Исходя из вышесказанного дальнейшее углубленное изучение роли хронического воспаления эндометрия в механизмах рецидивирования ВМС представляется весьма актуальным и перспективным направлением исследований. Особый интерес в этом плане представляет поиск гистологических и иммуногистохимических (ИГХ) маркеров, потенциально ассоциированных с высоким риском рецидива ВМС. Выявление таких предикторов позволит разработать неинвазивные подходы к прогнозированию рецидивирующего течения заболевания. Это будет способствовать оптимизации алгоритма ведения пациенток, их стратификации по группам риска, разработке персонализированных схем послеоперационной реабилитации и вторичной профилактики. В конечном итоге подобный подход должен привести к снижению частоты рецидивов ВМС и улучшению отдаленных результатов лечения данной категории пациенток.

Материал и методы

Научная работа проводилась на базе гинекологического отделения клинической базы кафедры акушерства и гинекологии Медицинского института РУДН с осени 2020 г. по зиму 2023 г. В исследовании приняли участие 127 пациенток детородного возраста, у которых были диагностированы ВМС (согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, код N85.6). Возраст участниц варьировался от 27 до 43 лет, а средний возраст составил 35,30±3,56 года.

В исследование включали женщин репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом ВМС, поставленным на основании данных ультразвукового исследования (УЗИ), давших информированное добровольное согласие на участие.

Критерии исключения: наличие беременности, противопоказаний к проведению гистероскопии, острых воспалительных процессов, злокачественных новообразований, тяжелых соматических заболеваний, а также отказ от участия в исследовании.

Участницы исследования были разделены на 2 группы: основную, в которую вошли 64 женщины с рецидивирующими ВМС после их предыдущего лечения, и контрольную, состоящую из 63 женщин с впервые выявленными ВМС.

Проведено комплексное обследование пациенток, включающее сбор анамнеза, гинекологическое обследование, УЗИ органов малого таза, гистероскопию с биопсией эндометрия и гистерорезектоскопическим адгеолизисом.

Полученные образцы биопсии фиксировали в 10% формалине, подвергали гистологической обработке в автоматическом гистопроцессоре и заливке в парафин. Срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Проводили патоморфологическую оценку материалов. Выполнен ИГХ-анализ биоптатов с использованием антител к CD20 (зрелые В-лимфоциты) и CD138 (плазматические клетки). Экспрессию маркеров анализировали в трех полях зрения при увеличении ×400. Статистическая обработка данных проведена с применением пакета Statistica 10.0. Оценивали количественные и категориальные показатели, использовали критерии Манна-Уитни и χ² Пирсона. Для оценки связи факторов с рецидивированием рассматриваемой патологии рассчитывали отношение шансов с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Результаты

Проведена оценка возрастных характеристик пациенток, включенных в исследование. Средний возраст пациенток основной группы составил 35,79±4,25 года. В группе сравнения средний возраст был 34,79±2,60 года. При проведении статистического анализа значимых различий между группами не выявлено (p=0,111).

В табл. 1 продемонстрирована экспрессия плазматических клеток и В-лимфоцитов у пациенток исследуемых групп.

В группе пациенток с рецидивирующими синехиями отмечается почти 9-кратное увеличение количества плазматических клеток по сравнению с группой с первично выявленными синехиями. Также в группе рецидива синехий выявлено достоверно более высокое содержание В-лимфоцитов.

В табл. 2 представлена частота выявления признаков фиброза эндометрия в исследуемых группах пациенток с ВМС.

Отложения коллагена в железах в виде завихрений обнаружены почти у 22% пациенток основной группы и лишь у 5% группы сравнения. Частота выявления фиброза стромы также превалировала в группе рецидива - в 3,7 раза.

Данные табл. 3 демонстрирует частоту выявления склеротических изменений стенок спиральных артерий эндометрия.

Склероз спиральных артерий имел место более чем у трети пациенток основной группы (34,4%), что почти в 2,5 раза превышало аналогичный показатель в группе первичных синехий. Полученные результаты отражают бóльшую распространенность и тяжесть фиброзно-склеротических изменений эндометрия у пациенток с рецидивирующим течением заболевания.

Данные табл. 4 демонстрируют частоту формирования очагового фиброза в строме эндометрия.

Как видно из представленных результатов, у пациенток с рецидивирующим течением заболевания очаговый фиброз стромы выявлялся достоверно чаще (более чем в 3 раза) по сравнению с группой сравнения, что отражает бóльшую выраженность и распространенность фиброза стромального компонента эндометрия на фоне рецидивирующего течения ВМС.

Данные табл. 5 демонстрируют результаты анализа отношения шансов для различных факторов, потенциально влияющих на риск рецидива ВМС. Данные показатели позволяют определить роль каждого из рассматриваемых факторов в развитии повторных ПЭ.

Представленные в табл. 5 результаты демонстрируют достоверные различия между группами рецидива и первичных синехий по вероятности развития всех анализируемых гистологических изменений эндометрия. Наибольшее отношение шансов получено для показателя экспрессии CD138 - шанс выявления повышенного количества плазматических клеток в 6,5 раза выше в группе рецидива по сравнению с группой первичных синехий. Также существенно повышен риск обнаружения очагового и диффузного фиброза стромы и склероза сосудов у пациенток с рецидивирующим течением заболевания. Полученные результаты еще раз подтверждают развитие более выраженных дистрофически-склеротических изменений эндометрия на фоне хронического воспаления при рецидивирующих синехиях.

Проведенный анализ показал достоверные различия между группами пациенток с рецидивирующим и первичным течением ВМС по ряду гистологических и ИГХ-показателей биоптатов эндометрия (рис. 1, 2).

Таким образом, в группе рецидива значимо чаще определялись гистологические признаки фиброзно-склеротической трансформации эндометрия.

Кроме того, у пациенток с рецидивом синехий отмечалась достоверно более выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация стромы эндометрия.

Обсуждение

Полученные результаты в совокупности отражают более тяжелые дистрофические воспалительные изменения эндометрия, развивающиеся на фоне рецидивирующего течения ВМС. Данные изменения имеют характер ХЭ, что может быть одним из ведущих звеньев в патогенезе рецидивирования заболевания. Выявленные в нашем исследовании морфологические предикторы рецидивирования ВМС, такие как очаговый и диффузный фиброз стромы, отложения коллагеновых волокон в железах в виде завихрений, склероз спиральных артерий и детекция CD138- и CD20-позитивных клеток, согласуются с данными научной литературы [19-24].

ХЭ - это персистирующее воспаление слизистой оболочки матки, при котором наблюдается инфильтрация стромального компонента плазмацитами [19, 22]. К. Kuroda и соавт. (2022) в проспективном когортном исследовании оценили частоту встречаемости и предрасполагающие факторы ХЭ у женщин с различными патологическими состояниями полости матки, включая ВМС [20]. Частота выявления ХЭ (при обнаружении ≥5 CD138-позитивных клеток) у пациенток с ВМС достигала 78,9%. Результаты мультивариантного анализа продемонстрировали статистически значимую взаимосвязь между ВМС и ХЭ (ОШ 8,85; 95% ДИ 3,26-24,05). Следовательно, ВМС выступают в качестве важного фактора риска развития ХЭ, что согласуется с выявленной в нашем исследовании ассоциацией между данными состояниями.

Кроме того, в ретроспективном исследовании Z.N. Wang и соавт. (2023) проанализированы данные пациенток после гистерорезектоскопии по поводу ВМС [23]. Рецидивирование в послеоперационном периоде у пациенток с подтвержденным ХЭ встречалось у 67% женщин, в то время как в группе без хронического воспаления лишь у в 33% случаев. При этом у пациенток из группы ХЭ отмечались более тяжелые формы ВМС. Таким образом, наличие ХЭ ассоциировано как с более выраженным фиброзом эндометрия, так и с более высоким риском рецидива после хирургического лечения.

В проспективной работе L. Liu и соавт. (2019) тоже продемонстрировано негативное влияние ХЭ на течение ВМС [21]. У пациенток с умеренными и тяжелыми формами ВМС на фоне ХЭ достоверно чаще рецидивировал спаечный процесс и отмечался худший репродуктивный прогноз по сравнению с группой без ХЭ.

Кроме того, в экспериментальной работе S. Yao и соавт. (2023) был предложен возможный молекулярный механизм, объясняющий взаимосвязь между хроническим воспалением эндометрия и его фиброзом у пациенток с ВМС [24]. Согласно полученным данным, воспалительные медиаторы могут стимулировать поляризацию макрофагов в профибротическом направлении, способствуя прогрессированию фиброзных изменений.

Наше исследование демонстрирует патогенетическую связь между ХЭ и рецидивированием ВМС. Более высокая частота гистологических признаков хронического воспаления в группе рецидивирующих синехий свидетельствует о ключевой роли персистирующего воспалительного процесса в рецидиве заболевания. Кроме того, согласно данным научной литературы, выявленные предикторы (склероз спиральных артерий, наличие CD138- и CD20-позитивных клеток) также ассоциированы с ХЭ [20, 24].

Персистирующее воспаление при ХЭ приводит к повреждению эндометрия и нарушению процессов регенерации, что лежит в основе фиброза и образования синехий в полости матки [20]. Кроме того, активированные лейкоциты и макрофаги продуцируют профибротические цитокины, такие как TGF-β (трансформирующий фактор роста β), PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и IL-6 (интерлейкин-6), стимулирующие избыточный синтез внеклеточного матрикса фибробластами [21].

Полученные нами данные увеличивают понимание патогенетических механизмов рецидивирования ВМС и определяют роль ХЭ в их развитии. Поскольку ХЭ тесно ассоциирован с фиброзными изменениями эндометрия и повышенным риском повторного образования спаек, его своевременная диагностика и санация может оптимизировать результаты лечения. Выявленные в исследовании маркеры рецидивирующих синехий могут использоваться для разработки неинвазивных методов оценки риска рецидива и персонализированного подхода к ведению пациенток.

Заключение

Повторное формирование ВМС после адгезиолизиса остается нерешенной задачей в современной гинекологической практике. В ходе исследования были установлены статистически значимые (p<0,05) морфологические и ИГХ-факторы, ассоциированные с повышенным риском рецидива ВМС: количество CD138 ≥5 (ОШ 6,552; 95% ДИ 3,004-14,294), очаговый фиброз стромального компонента (ОШ 5,294; 95% ДИ 2,415-11,629), отложения коллагеновых волокон в железистых структурах (ОШ 5,600; 95% ДИ 1,52-20,612), диффузный фиброз стромы (ОШ 4,515; 95% ДИ 1,404-14,502), склеротические изменения спиральных артерий (ОШ 3,143; 95% ДИ 1,310-7,539) и количество CD20 >0 (ОШ 2,772; 95% ДИ 1,052-7,302). Полученные данные указывают на ключевую роль персистирующего воспалительного процесса и фиброзных изменений эндометрия в развитии рецидивирующих синехий.

Внедрение выявленных маркеров в клиническую практику открывает перспективы для разработки персонализированного подхода к ведению пациенток с ВМС. Оценка индивидуального риска рецидива на основании результатов первичной биопсии позволит дифференцированно подходить к выбору тактики наблюдения, лечения и профилактики повторного формирования синехий. В дальнейшем будет целесообразно провести клинические исследования, направленные на сравнительный анализ эффективности различных профилактических мероприятий у пациенток с высоким риском рецидива, стратифицированных на основе выявленных предикторов.

Литература

1. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Исмаилзаде С.Я. Противоспаечные барьеры в клинической практике: персонификация менеджмента пациенток // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Прил. С. 69-73. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-69-73

2. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Исмаилзаде С.Я. Прогнозирование рецидивирования внутриматочных синехий // Трудный пациент. 2021. Т. 19, № 7. С. 13-15. DOI: https://doi.org/10.224412/2074-1005-2021-7-13-15

3. Lin X., Zhang Y., Pan Y., He S., Dai Y., Zhu B. et al. Endometrial stem cell-derived G-CSF attenuates endometrial fibrosis via Sonic Hedgehog transcriptional activator Gli2 // Biol. Reprod. 2018. Vol. 98. P. 480-490.

4. Chen L., Zhang H., Wang Q., Xie F., Gao S., Song Y. et al. Reproductive outcomes in patients with intrauterine adhesions following hysteroscopic adhesiolysis: experience from the largest women's hospital in China // J. Minim. Invasive Gynecol. 2017. Vol. 24. P. 299-304.

5. Yu D., Li T.C., Xia E., Huang X., Liu Y., Peng X. Factors affecting reproductive outcome of hysteroscopic adhesiolysis for Asherman’s syndrome // Fertil. Steril. 2008. Vol. 89. P. 715-722.

6. Evans-Hoeker E.A., Young S.L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease // Semin. Reprod. Med. 2014. Vol. 32. P. 392-401.

7. Bosteels J., Weyers S., Kasius J., Broekmans F.J., Mol B.W., D’Hooghe T.M. Antiadhesion therapy following operative hysteroscopy for treatment of female subfertility // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 11. CD011110.

8. Xiao S., Wan Y., Xue M., Zeng X., Xiao F., Xu D. et al. Etiology, treatment, and reproductive prognosis of women with moderate-to-severe intrauterine adhesions // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2014. Vol. 125. P. 121-124.

9. Xiao L., Song Y., Huang W., Yang S., Fu J., Feng X. et al. Expression of SOX2, NANOG and OCT4 in a mouse model of lipopolysaccharide-induced acute uterine injury and intrauterine adhesions // Reprod. Biol. Endocrinol. 2017. Vol. 15. P. 14.

10. Wang X., Ma N., Sun Q., Huang C., Liu Y., Luo X. Elevated NF-kappaB signaling in Asherman syndrome patients and animal models // Oncotarget. 2017. Vol. 8. P. 15 399-15 406.

11. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Внутриматочные спайки: от патогенеза к эффективным технологиям преодоления // Медицинский совет. 2023. Т. 17, № 5. С. 72-80. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-088

12. Diamond M.P., Freeman M.L. Clinical implications of postsurgical adhesions // Hum. Reprod. Update. 2001. Vol. 7, N 6. P. 567-576.

13. Hellebrekers B.W., Trimbos-Kemper T.C., Trimbos J.B., Emeis J.J., Kooistra T. Use of fibrinolytic agents in the prevention of postoperative adhesion formation // Fertil. Steril. 2000. Vol. 74, N 2. P. 203-212.

14. Hanstede M.M.F., van der Meij E., Goedemans L., Emanuel M.H. Results of centralized Asherman surgery, 2003-2013 // Fertil. Steril. 2015. Vol. 104, N 6. P. 1561-1568.

15. Chen Y., Liu L., Luo Y., Chen M., Huan Y., Fang R. Prevalence and impact of chronic endometritis in patients with intrauterine adhesions: a prospective cohort study // J. Minim. Invasive Gynecol. 2017. Vol. 24. P. 74-79.

16. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K., Nishiyama R., Takaya Y., Ishikawa T. et al. Chronic endometritis: potential cause of infertility and obstetric and neonatal complications // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. Vol. 75. P. 13-22.

17. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G., Mitola P.C., Tinelli R., Vitagliano A. et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception // Am. J. Reprod. Immunol. 2018. Vol. 79. Article ID e12782.

18. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M., Sardo A.D.S., Saccone G., Cicinelli E. et al. Effects of chronic endometritis therapy on invitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. P. 103-112.e1.

19. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endometritis: new time, new concepts // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. P. 344-350. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012

20. Kuroda K., Yamanaka A., Takamizawa S., Nakao K., Kuribayashi Y., Nakagawa K. et al. Prevalence of and risk factors for chronic endometritis in patients with intrauterine disorders after hysteroscopic surgery // Fertil. Steril. 2022. Vol. 118, N 3. P. 568-575. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.05.029 Epub 2022 Jun 17. PMID: 35718544.

21. Liu L., Yang H., Guo Y., Yang G., Chen Y. The impact of chronic endometritis on endometrial fibrosis and reproductive prognosis in patients with moderate and severe intrauterine adhesions: a prospective cohort study // Fertil. Steril. 2019. Vol. 111, N 5. P. 1002-1010.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.01.006 Epub 2019 Mar 25. PMID: 30922643.

22. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges // Int. J. Fertil. Steril. 2020. Vol. 13. P. 250-256.

23. Wang Z.N., Wang M.S., Xi X. Clinical evidence of positive correlation between intrauterine adhesions and chronic endometritis: a retrospective study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2023. Vol. 27, N 10. P. 4601-4607. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202305_32467 PMID: 37259742.

24. Yao S., Zhou Z., Wang L., Lv H., Liu D., Zhu Q. et al. Targeting endometrial inflammation in intrauterine adhesion ameliorates endometrial fibrosis by priming MSCs to secrete C1INH // iScience. 2023. Vol. 26, N 7. Article ID 107201. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107201 PMID: 37456855; PMCID: PMC10344943.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)