Риск привычного невынашивания беременности
РезюмеЦель работы - выявить клинико-анамнестические факторы риска привычного невынашивания беременности (ПНБ).
Дизайн исследования: открытое независимое ретроспективное исследование.
Материал и методы. В исследование были включены 348 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст - 36±3,3 года). Пациентки изучаемой когорты были стратифицированы на 2 группы: основная (n=230) - с верифицированным диагнозом "привычное невынашивание", имеющие в анамнезе ≥2 потери беременности, и сравнения (n=118), в которую вошли женщины с реализованной фертильностью.
Результаты. Достоверными (p<0,05) клинико-анамнестическими факторами риска ПНБ были возраст старше 35 лет [отношение шансов (ОШ) 1,15; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,097-1,22], ожирение (ОШ 10,7; 95% ДИ 2,36-48,7), хроническая анемия (ОШ 5,7; 95% ДИ 2,61-12,96), гипотиреоз (ОШ 4,0; 95% ДИ 1,30-12,84), низкий индекс массы тела (ОШ 4,5; 95% ДИ 1,60-13,06).
Заключение. Рациональный учет указанных факторов определяет направленность профилактических мероприятий у женщин группы риска с целью улучшения репродуктивных исходов.
Ключевые слова: привычное невынашивание беременности; факторы риска; анемия; гипотиреоз; ожирение
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Михалев С.А., Радзинский В.Е., Масалимова Д.Н. Риск привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 3. С. 20-25. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-3-20-25
Введение
Привычным невынашиванием беременности (ПНБ) считается потеря ≥2 беременностей в сроке гестации до 20-24 нед [1]. Распространенность ПНБ, к сожалению, остается высокой, по данным различных авторов, варьируя в диапазоне от 3 до 15% от всех установленных беременностей - без позитивных тенденций к снижению [2].
Исследования показывают, что вероятность потери беременности после первого выкидыша составляет 13-17%. После двух выкидышей вероятность увеличивается вдвое и достигает 24%, после трех - 30%, а после четырех - уже 50% [3]. В отличие от спонтанной потери беременности, пациенткам, страдающим ПНБ, требуется междисциплинарный подход как при диагностике, так и при лечении в условиях специализированной клиники [3].
Причины невынашивания беременности многообразны и зависят от различных факторов [4].
Несмотря на имеющиеся многочисленные исследования патогенез ПНБ до сих пор до конца не изучен. Выделяют как генитальные, так и экстрагенитальные факторы риска ПНБ, такие как возраст [5], анемия [6], гипотиреоз [7], сахарный диабет (СД) [8], курение [9] и ожирение [10, 11], низкая [12] и избыточная масса тела [13].
Необходим междисциплинарный подход к данной проблеме как для оценки риска развития ПНБ, так и для его предотвращения [14].
Вместе с тем факторы риска, вопросы патогенеза, прогнозирования ПНБ, а также тактики ведения беременности продолжают оставаться актуальными и требуют дальнейшего изучения. Все вышеизложенное определило выбор темы и цель настоящего исследования.
Цель исследования - выявить клинико-анамнестические факторы риска ПНБ.
Материал и методы
Исследование проведено в 2019-2023 гг. на базе ГБУЗ "ЦПСиР ГКБ им. С.С. Юдина" ДЗМ. В исследование были включены 348 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст - 36±3,3 года). Пациентки изучаемой когорты были стратифицированы на 2 группы: основная (n=230) - с верифицированным диагнозом "привычное невынашивание", имеющие в анамнезе ≥2 потери беременности, и сравнения (n=118), в которую вошли женщины с реализованной фертильностью.
Полученные данные прошли статистическую обработку с использованием программы Jamovi [The jamovi project (2020), version 2.3 (Computer Software), программное обеспечение с открытым кодом]. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий, выполняли с помощью t-критерия Стьюдента. Количественные показатели сначала оценивали на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова-Смирнова (число исследуемых >50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD) в 95% границ доверительного интервала (95% ДИ).
Результаты и обсуждение
Связь возраста и привычного невынашивания беременности
В ходе статистического анализа (однофакторный дисперсионный) установлена прямая корреляционная зависимость между возрастом и ПНБ (p<0,001). Продемонстрирован рост случаев потерь беременности с увеличением возраста (каждые 5 лет). Так, среднее количество потерь беременности у женщин 19-25 лет составило 1,25±0,302, 26-30 лет увеличилось в 1,3 раза (1,67±0,229), у пациенток 31-35 лет этот показатель увеличился в 1,68 раза (2,1±0,160), а у женщин старше 35 лет вырос в 2,5 раза (3,06±0,155) [отношение шансов (ОШ) 1,15; 95% ДИ 1,097-1,22].
Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что возраст старше 35 лет является фактором риска повторных потерь беременности. Нами установлено, что у пациенток изучаемой когорты средний возраст выше на 3 года по сравнению с женщинами с реализованной фертильной функцией. Подобные результаты были получены зарубежными авторами [5], которые установили, что количество потерь беременности увеличивается к возрасту 30-35 лет, а затем резко возрастает до 33,2% у женщин старше 40 лет [5].
Индекс массы тела и привычное невынашивание беременности
Известно, что ожирение приводит к неблагоприятным репродуктивным исходам [15-19]. Нами установлено, что среднее количество потерь беременности у женщин с высоким ИМТ составляет 3,05±1,69, а у пациенток с ожирением - 3,43±1,64, что в 1,5 и 1,78 раза соответственно больше, чем у женщин с реализованной фертильностью (1,92±1,86). Интересно, что 8 пациенток изучаемой когорты со II-III степенью ожирения имели от 2 до 7 потерь беременности в анамнезе (среднее количество составило 3,57±1,81), что говорит о прямой зависимости числа потерь беременности от степени ожирения (r=0,8). Статистический анализ показал, что у пациенток с ПНБ ожирение верифицировано с данной патологией в 8 раз чаще, чем у женщин из группы сравнения: 14,8 и 1,7% соответственно (ОШ 10,740; 95% ДИ 2,365-48,767).
В исследовании китайских коллег были получены аналогичные данные о том, что ожирение ассоциировано с повышением риском потери беременности (ОШ 1,51; 95% ДИ 1,15-1,99) [21]. Контраверсионные данные были получены в исследовании M.J. Turner и соавт. (2010): у женщин с индексом массы тела (ИМТ) >29,9 кг/м2 частота самопроизвольных выкидышей не увеличивается [22].
Между тем женщины с низким ИМТ тоже имеют высокий риск неблагоприятных репродуктивных исходов. Известно, что женская репродуктивная система чувствительна к метаболическому дисбалансу. Например, лептин, хорошо известный регулятор метаболизма, положительно коррелирует с ИМТ. Низкая экспрессия эндометриального лептина связана с неудачами имплантации и осложнениями гестации. Следовательно, одной из возможных причин ПНБ у женщин с недостаточной массой тела или ее дефицитом может быть снижение уровня лептина [23].
В нашем исследовании низкий ИМТ у пациенток с ПНБ встречался в 3 раза чаще и составил 13%; у пациенток из группы сравнения - 4,2% (ОШ 4,5; 95% ДИ 1,60-13,06). Интересно, что среднее количество потерь беременности у женщин с низким ИМТ в 1,5 раза выше по сравнению с пациентками с нормальной массой тела - 2,89±1,97 и 1,92±1,86 соответственно. Стоит отметить, что у пациенток с ИМТ=18 кг/м2 среднее количество потерь беременности соответствовало 3,21±1,63, что в 1,67 раза больше по сравнению с реализованной фертильной функцией.
В исследовании иностранных коллег были получены аналогичные данные о том, что дефицит массы тела увеличивает частоту выкидышей в 1,51 раза (95% ДИ 1,13-2,07) в сравнении с показателями нормовесных пациенток [23-26].
Влияние курения на привычное невынашивание беременности
Влияние курения на репродуктивную функцию вызывает большой интерес у акушеров-гинекологов. Так, в исследовании S. Yuan и соавт. (2021) было предположено, что курение является фактором риска привычной потери беременности (ОШ 1,31; 95% ДИ 1,25-1,37) [27]. Аналогичные данные были получены в непальском исследовании, где также была доказана связь между табакокурением и высоким риском выкидыша (ОШ 1,27; 95% ДИ 1,07-1,50, р=0,006) [21]. Установлено, что курение инициирует клеточный стресс, воспаление и ремоделирование стромальных клеток эндометрия путем передачи сигналов через фактор, индуцирующий гипоксию, - HIF-1α [9, 25, 26, 28, 29].
В нашем исследовании частота курящих пациенток с диагнозом ПНБ составила 18,3% (16,1% в группе сравнения; р=0,05).
Однако несмотря на многочисленные данные о негативном влиянии курения нами не установлено статистически значимой связи между курением и риском потерь беременности (p=0,05).
Анемия и привычное невынашивание беременности
Несмотря на то что анемия является модифицируемым фактором риска, она остается мировой проблемой здравоохранения, затрагивая около половины беременных. Хроническая анемия ассоциирована с более высоким риском ПНБ [6]. Известно, что при снижении уровня гемоглобина (Hb) <70 г/л на фоне снижения оксигенации тканей риск потери беременности удваивается. Кроме того, имеются убедительные данные о том, что выраженность окислительного стресса на фоне анемии увеличивается и может приводить к дефектам плацентации на ранних сроках беременности [30].
Все вышеизложенное побудило нас исследовать взаимосвязь между частотой встречаемости анемии у пациенток с ПНБ. Нами установлено, что частота хронической анемии у пациенток изучаемой когорты была в 4,5 раза выше (34,8%) по сравнению с женщинами с реализованной фертильностью (7,6%; ОШ 5,7; 95% ДИ 2,61-12,96). Наряду с этим была отмечена прямая зависимость между уровнем гемоглобина и количеством потерь беременности. Нами установлено, что средний уровень гемоглобина у женщин с 1-2 потерями беременности без диагноза ПНБ составил 125±8,13 г/л, в то время как у пациенток с ≥3 - 122±13,3 г/л.
Отмечено, что у женщин со средним уровнем анемии (Hb 70-90 г/л) среднее количество потерь соответствовало 3,5±1,29, что свидетельствует об увеличении количества потерь с нарастанием тяжести анемии.
Интересное исследование провели китайские коллеги, продемонстрировав, что концентрация гемоглобина у матери до беременности была связана с риском невынашивания [31]. Однако недавно проведенное крупное исследование типа "случай-контроль" в Финляндии с участием 22 271 беременной [32] и другое проспективное исследование, проведенное с участием 817 женщин фертильного возраста из Шри-Ланки [33], не выявили дополнительного риска выкидыша при Hb <100 г/л [36] и Hb <110 г/л [33] в I триместре.
Функция щитовидной железы и привычное невынашивание беременности
Известно, что гормоны щитовидной железы имеют ключевое значение для благоприятного течения гестации. В критические периоды I триместра беременности материнский тироксин необходим для роста и развития плода [34]. Недостаток тиреоидных гормонов ассоциируется с повышенным риском развития дистресса плода [7, 35].
Наше исследование выявило 5-кратное увеличение частоты встречаемости гипотиреоза у пациенток, страдающих ПНБ, по сравнению с женщинами с реализованной фертильностью (17 против 3,4%; р<0,05). Верифицированный диагноз гипотиреоз - значимый фактор риска ПНБ (ОШ 4,095; 95% ДИ 1,305-12,849).
Аналогичная связь была найдена в исследовании Y. Zhang (2017), где были получены данные о том, что субклинический гипотиреоз является фактором риска выкидыша у женщин на сроке до 20 нед беременности [40]. В метаанализе, основанном на результатах 5 рандомизированных клинических исследований, было показано, что распространенность субклинического гипотиреоза у женщин, страдающих ПНБ, составляет 12,9%. В исследовании другой степени доказательности установлена статистически значимая связь между ПНБ и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (ОШ 1,94; 95% ДИ 1,43-2,64) [36].
Функция поджелудочной железы и привычное невынашивание беременности
Известно, что инсулин является вазоактивным гормоном и может приводить к нарушению ремоделирования спиральных сосудов. Более того, гиперинсулинемия ассоциируется со снижением рецептивности эндометрия [36] за счет ухудшения децидуализации стромальных клеток [37-40].
В нашем исследовании среднее количество невынашиваний беременности у женщин с СД 2-го типа составляет 4,00±2,14, а у женщин без этого заболевания - 2,36±1,87, при этом статистически значимых различий не выявлено. Стоит отметить, что 5 пациенток с СД 2-го типа также страдали анемией и число потерь беременности у них было несколько выше (4,20±2,95), чем у женщин без анемии. Более того, у половины пациенток с СД имеются избыточная масса тела и ожирение, поэтому можно предположить, что эти данные скорее коррелируют с негативными репродуктивными исходами.
Это подтверждается в исследовании W.Y. Cai (2022) [8], в котором было установлено, что у пациенток с ПНБ регистрировали значительно более высокие уровни глюкозы и инсулина в крови натощак [8], что может наблюдаться не только при СД 2-го типа, но и при высоком ИМТ и ожирении. Таким образом, несмотря на многочисленные исследования проблемы ПНБ до сих пор остается множество нерешенных вопросов в отношении его причин, а также лечения и профилактики.
Заключение
Достоверными (p<0,05) клинико-анамнестическими факторами риска ПНБ являются возраст старше 35 лет (ОШ 1,15; 95% ДИ 1,097-1,22), ожирение (ОШ 10,7; 95% ДИ 2,36-48,7), хроническая анемия (ОШ 5,7; 95% ДИ 2,61-12,96), гипотиреоз (ОШ 4,0; 95% ДИ 1,30-12,84), низкий ИМТ (ОШ 4,5; 95% ДИ 1,60-13,06).
Рациональный учет указанных факторов определяет направленность профилактических мероприятий у женщин группы риска с целью улучшения репродуктивных исходов.
Литература
1. Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., Kutteh W.H., Brosens J.J. Recurrent pregnancy loss // Nat. Rev. Dis. Primers. 2020. Vol. 6, N 1. P. 98.
2. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., Podesek M., Stephenson M.D., Fisher J., et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss // Lancet. 2021. Vol. 397, N 10 285. P. 1658-1667. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00682-6
3. Tomkiewicz J., Darmochwał-Kolarz D. The diagnostics and treatment of recurrent pregnancy loss // J. Clin. Med. 2023. Vol. 12, N 14. P. 4768. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm12144768 Epub 2023 Jul 19.
4. Homer H.A. Modern management of recurrent miscarriage // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2019. Vol. 59, N 1. P. 36-44. DOI: https://doi.org/10.1111/ajo.12920
5. Magnus M.C., Wilcox A.J., Morken N.-H., Weinberg C.R., Haberg S.E. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register-based study // BMJ. 2019. Vol. 364. P. l869.
6. Rahman M.A., Khan M.N., Rahmana M.M. Maternal anaemia and risk of adverse obstetric and neonatal outcomes in South Asian countries: a systematic review and meta-analysis // Public Health Pract. (Oxf.). 2020. Vol. 1. Article ID 100021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.puhip.2020.100021 Epub 2020 Jun 18.
7. Zhang Y., Wang H., Pan X., Teng W., Shan Z. Patients with subclinical hypothyroidism before 20 weeks of pregnancy have a higher risk of miscarriage: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 4. Article ID e0175708. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175708
8. Cai W.-Y., Luo X., Lv H.-Y., Fu K.-Y., Xu J. Insulin resistance in women with recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22, N 1. P. 916. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-022-05256-z
9. Kida N., Matsuo Y., Hashimoto Y., Nishi K., Tsuzuki-Nakao T., Bono H. et al. Cigarette smoke extract activates hypoxia-inducible factors in a reactive oxygen species-dependent manner in stroma cells from human endometrium // Antioxidants (Basel). 2021. Vol. 10, N 1. P. 48. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10010048 Epub 2021 Jan 3.
10. Радзинский В.Е., Боташева Т.Л., Котайш Г.А. (ред.). Ожирение. Диабет. Беременность. Версии и контраверсии. Клинические практики. Перспективы. Москва : ГЭОТАР-Медиа; 2020. 528 с.
11. Михалев С.А., Масалимова Д.Н. Ожирение как фактор риска привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвып. С. 108-111. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-105-108
12. Ng K.Y.B., Cherian G., Kermack A.J., Bailey S., Macklon N., Sunkara S.K. et al. Systematic review and meta-analysis of female lifestyle factors and risk of recurrent pregnancy loss // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 7081. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-86445-2 PMID: 33782474; PMCID: PMC8007745.
13. Matjila M.J., Hoffman A., van der Spuy Z.M. Medical conditions associated with recurrent miscarriage-Is BMI the tip of the iceberg? // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017. Vol. 214. P. 91-96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2017.05.003 Epub 2017 May 3. PMID: 28494269.
14. Ticconi C., Nicastri E., D’Ippolito S., Chiaramonte C., Pietropolli A., Scambia G. et al. Diagnostic factors for recurrent pregnancy loss: an expanded workup // Arch. Gynecol. Obstet. 2023. Vol. 308, N 1. P. 127-142. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-023-07001-z Epub 2023 Mar 25.
15. Baltayeva J., Konwar C., Castellana B., Mara D.L., Christians J.K., Beristain A.G. Obesogenic diet exposure alters uterine natural killer cell biology and impairs vasculature remodeling in mice† // Biol. Reprod. 2020. Vol. 102, N 1. P. 63-75. DOI: https://doi.org/10.1093/biolre/ioz163 PMID: 31436293.
16. Li D., Zheng L., Zhao D., Xu Y., Wang Y. The role of immune cells in recurrent spontaneous abortion // Reprod. Sci. 2021. Vol. 28, N 12. P. 3303-3315. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-021-00599-y Epub 2021 Jun 8. PMID: 34101149; PMCID: PMC8186021.
17. Deshmukh H., Way S.S. Immunological basis for recurrent fetal loss and pregnancy complications // Annu. Rev. Pathol. 2019. Vol. 14. P. 185-210. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012418-012743 Epub 2018 Sep 5. PMID: 30183507; PMCID: PMC6566855.
18. Li L., Tu J., Jiang Y., Zhou J., Schust D.J. Regulatory T cells decrease invariant natural killer T cell-mediated pregnancy loss in mice // Mucosal Immunol. 2017. Vol. 10, N 3. P. 613-623. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2016.84 Epub 2016 Oct 5. PMID: 27706127.
19. Care A.S., Bourque S.L., Morton J.S., Hjartarson E.P., Robertson S.A., Davidge S.T. Reduction in regulatory T cells in early pregnancy causes uterine artery dysfunction in mice // Hypertension. 2018. Vol. 72, N 1. P. 177-187. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.10858 Epub 2018 May 21. PMID: 29785960.
20. Zhou Y., Li H., Zhang Y., Zhang L., Liu J., Liu J. Association of maternal obesity in early pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a Chinese prospective cohort analysis // Obesity (Silver Spring). 2019. Vol. 27, N 6. P. 1030-1036.
21. Ghimire P.R., Akombi-Inyang B.J., Tannous C., Agho K.E. Association between obesity and miscarriage among women of reproductive age in Nepal // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 8. Article ID e0236435. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0236435 Epub 2020 Aug 6.
22. Turner M.J., Fattah C., O’Connor N., Farah N., Kennelly M., Stuart B. Body mass index and spontaneous miscarriage // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 151, N 2. P. 168-170. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2010.04.021 Epub 2010 May 21. PMID: 20488611.
23. Cai J., Liu L., Zhang J., Qiu H., Jiang X., Li P. et al. Low body mass index compromises live birth rate in fresh transfer in vitro fertilization cycles: a retrospective study in a Chinese population // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 2. P. 422-429.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.10.029 Epub 2016 Nov 22. PMID: 27887711.
24. Chen H., Li J., Cai S., Zeng S., Yin C., Kuang W. et al. Impact of body mass index (BMI) on the success rate of fresh embryo transfer in women undergoing first in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection (IVF/ICSI) treatment // Int. J. Obes. (Lond.). 2022. Vol. 46, N 1. P. 202-210. DOI: https://doi.org/10.1038/s41366-021-00978-0 Epub 2021 Oct 9. PMID: 34628467.
25. Zhang Y.F., Luo H.N., Shi R., Zhang Y.J., Tai X.M., Hu X.Y. et al. [Effect of body mass index on the assisted reproductive outcome of frozen-thawed embryo transfer in patients with polycystic ovary syndrome] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2021. Vol. 56, N 4. P. 257-263. DOI: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112141-20201223-00906 PMID: 33902237. (in Chinese)
26. Hoffman D., Kalma Y., Samara N., Haikin Herzberger E., Levi S., Azem F. et al. Maternal underweight does not adversely affect the outcomes of IVF/ICSI and frozen embryo transfer cycles or early embryo development // Gynecol. Endocrinol. 2022. Vol. 38, N 6. P. 467-473. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2022.2068522 Epub 2022 Apr 26. PMID: 35471122.
27. Yuan S., Liu J., Larsson S.C. Smoking, alcohol and coffee consumption and pregnancy loss: a Mendelian randomization investigation // Fertil. Steril. 2021. Vol. 116, N 4. P. 1061-1067. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.05.103 Epub 2021 Jun 27. PMID: 34187701.
28. Lucas E.S., Dyer N.P., Fishwick K., Ott S., Brosens J.J. Success after failure: the role of endometrial stem cells in recurrent miscarriage // Reproduction. 2016. Vol. 152, N 5. P. R159-R166. DOI: https://doi.org/10.1530/REP-16-0306 Epub 2016 Jul 18. PMID: 27430234.
29. Park S.R., Kim S.K., Kim S.R., Yu W.J., Lee S.J., Lee H.Y. Effects of smoking on the tissue regeneration-associated functions of human endometrial stem cells via a novel target gene SERPINB2 // Stem Cell Res. Ther. 2022. Vol. 13, N 1. P. 404. DOI: https://doi.org/10.1186/s13287-022-03061-1 PMID: 35932085; PMCID: PMC9356492.
30. Díaz-López A., Ribot B., Basora J., Arija V. High and low haemoglobin levels in early pregnancy are associated to a higher risk of miscarriage: a population-based cohort study // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 5. P. 1578. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13051578 PMID: 34066873; PMCID: PMC8151332.
31. Xu Q., Yang Y., Liu F., Wang L., Wang Q., Shen H. et al. Preconception Hb concentration with risk of spontaneous abortion: a population-based cohort study in over 3-9 million women across rural China // Public Health Nutr. 2020. Vol. 23, N 16. P. 2963-2972. DOI: https://doi.org/10.1017/S1368980019003811 Epub 2020 Mar 5. PMID: 32131921; PMCID: PMC10200661.
32. Hämäläinen H., Hakkarainen K., Heinonen S. Anaemia in the first but not in the second or third trimester is a risk factor for low birth weight // Clin. Nutr. 2003. Vol. 22. P. 271-275. DOI: https://doi.org/10.1016/S0261-5614(02)00209-1
33. Abeysena C., Jayawardana P., Seneviratne R.D.A. Maternal haemoglobin level at booking visit and its effect on adverse pregnancy outcome // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2010. Vol. 50. P. 423-427. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1479-828X.2010.01220.x
34. Springer D., Jiskra J., Limanova Z., Zima T., Potlukova E. Thyroid in pregnancy: from physiology to screening // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2017. Vol. 54, N 2. P. 102-116. DOI: https://doi.org/10.1080/10408363.2016.1269309
35. López-Muñoz E., Mateos-Sánchez L., Mejía-Terrazas G.E., Bedwell-Cordero S.E. Hypothyroidism and isolated hypothyroxinemia in pregnancy, from physiology to the clinic // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 58, N 6. P. 757-763. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tjog.2019.09.005 PMID: 31759523.
36. Dong A.C., Morgan J., Kane M., Stagnaro-Green A., Stephenson M.D. Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity in recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Fertil. Steril. 2020. Vol. 113, N 3. P. 587-600.e1.
37. Alvarado-Flores F., Kaneko-Tarui T., Beyer W., Katz J., Chu T., Catalano P. et al. Placental miR-3940-3p is associated with maternal insulin resistance in late pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021. Vol. 106. P. 3526-3535.
38. Catalano P.M., Shankar K. Obesity and pregnancy: mechanisms of short term and long-term adverse consequences for mother and child // BMJ. 2017. Vol. 356. P. j1. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.j1 PMID: 28179267; PMCID: PMC6888512.
39. Chen M., Li J., Zhang B., Zeng X., Zeng X., Cai S. et al. Uterine insulin sensitivity defects induced embryo implantation loss associated with mitochondrial dysfunction-triggered oxidative stress // Oxid. Med. Cell. Longev. 2021. Vol. 2021. Article ID 6655685.
40. Zhang C., Yang C., Li N., Liu X., He J., Chen X. et al. Elevated insulin levels compromise endometrial decidualization in mice with decrease in uterine apoptosis in early-stage pregnancy // Arch. Toxicol. 2019. Vol. 93, N 12. P. 3601-3615. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-019-02601-8 Epub 2019 Oct 23. PMID: 31642978.