Обзор исследований дидрогестерона при эндометриозе

• Тан В.
• Чжу С.
• Бянь Л.
• Чжан Б.

РезюмеЭндометриоз - распространенное гинекологическое заболевание у женщин репродуктивного возраста. Это хроническое воспалительное заболевание. В настоящее время основными методами его лечения являются медикаментозная терапия и хирургическое вмешательство. Препараты прогестерона рекомендованы в качестве медикаментозной терапии первой линии в международных руководствах. Дидрогестерон как пероральный ретропрогестерон может замедлять метаболизм прогестерона, ингибировать ангиогенез и деградацию внеклеточного матрикса, подавляя пролиферацию и вызывая атрофию эктопического эндометрия по проапоптотическому пути, и лечить эндометриоз посредством многочисленных механизмов регуляции воспалительных факторов для уменьшения воспаления. С клинической точки зрения лечение эндометриоза дидрогестероном может облегчить симптомы пациенток, позитивно влиять на фертильность, он может использоваться в комбинации и является безопасным. В данной статье будут рассмотрены механизм действия и клиническое применение дидрогестерона при лечении эндометриоза.

Ключевые слова: дидрогестерон; механизм эндометриоза; клинические исследования

* 0301-2115/© 2024 Авторы. Опубликовано Elsevier B.V. Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

** Перевод на русский язык под редакцией: к.м.н., доцента, зав. отделением гинекологической эндокринологии ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" А.А. Сметник (Москва), д.м.н., проф., главного научного сотрудника акушерско-гинекологического отдела НИИ акушерства и педиатрии, ФГБОУ ВО "РостГМУ" Минздрава России С.О. Дубровиной (Ростов-на-Дону).

Введение

Эндометриоз - распространенное гинекологическое заболевание у женщин детородного возраста, характеризующееся наличием эндометриальных желез и мезенхимы за пределами полости матки [1]. Клиническими проявлениями эндометриоза являются преимущественно дисменорея, хронические тазовые боли, нарушения менструального цикла, бесплодие, а в тяжелых случаях - затруднение дефекации и боли при половом акте. Его патогенез неизвестен и в настоящее время считается связанным с уровнем эстрогенов, иммунными факторами и т.п. Это доброкачественное заболевание, но в то же время для него характерно злокачественное течение, такое как инвазия и имплантация. Эндометриоз легко рецидивирует, с трудом поддается полному излечению, оказывает серьезное воздействие на жизнь пациенток, а также вызывает долгосрочные осложнения. Поэтому изучение методов лечения, которые могут значительно облегчить симптомы пациенток и снизить частоту рецидивов и долгосрочных осложнений, остается актуальной проблемой на сегодняшний день. Современные методы лечения эндометриоза подразделяются на медикаментозные и хирургические, которые часто требуют длительной медикаментозной терапии из-за склонности к рецидивам после хирургического лечения. Фармакологическое лечение эндометриоза главным образом основано на индукции атрофии гормонозависимого эктопического эндометрия, приводящей к уменьшению размеров и количества эндометриоидных поражений [2]. Препараты для лечения эндометриоза в основном делятся на 5 основных категорий: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные контрацептивы, высокоэффективные прогестины, производные андрогенов и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), из которых прогестины как агонисты рецепторов прогестерона включены в список препаратов первой линии для лечения пациенток с эндометриозом в нескольких национальных руководствах. Дидрогестерон представляет собой ретропрогестерон, стереоизомер прогестерона, который продемонстрировал эффективность при лечении эндометриоза с точки зрения облегчения симптомов, уменьшения поражений и повышения фертильности, а также является безопасным и эффективным лекарственным средством. В данной статье будут рассмотрены механизм действия и клиническое применение дидрогестерона при лечении эндометриоза.

Механизм действия дидрогестерона при лечении эндометриоза

Дидрогестерон ингибирует эктопическую пролиферацию эндометрия, регулируя метаболизм эстрогена и прогестерона

Эндометриоз - эстроген-зависимое заболевание, связанное с резистентностью к прогестерону, снижением его протективного действия [3-5], которое чаще всего объясняется недостаточностью прогестероновых рецепторов и их повышенным метаболизмом (рис. 1).

С другой стороны, повышенные локальные уровни эстрадиола (Е2) могут стимулировать пролиферацию эндометриоидной ткани, а превращение активного Е2 в практически неактивный эстрон (Е1) считается ключевым защитным механизмом для ингибирования эстроген-индуцированного роста [6, 7]. Поэтому усиление эффектов прогестерона и снижение уровня Е2 представляют интерес при лечении эндометриоза.

Дидрогестерон ингибирует эктопическую пролиферацию эндометрия, замедляя метаболизм прогестерона

Beranic и соавт. предложили анаболическую модель прогестерона (рис. 2): рост уровня 5α-редуктазы типа 1(SRD5α1) превращает прогестерон в 5α-дигидроксипрогестерон, повышенный уровень 20α-гидроксистероиддегид-рогеназ [20α-HSD: альдо-кеторедуктазы 1С1, 1С2 и 1С3 (AKR1C1, AKR1C2 и AKR1C3)] способствуют превращению 5α-дигидроксипрогестерона в менее активные метаболиты, а также метаболизму прогестерона до 20α-гидро-ксипрогестерона, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа 1 (HSD17β1) восстанавливает E1 до E2, а повышенная экспрессия 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 (HSD17β2) защищает от превращения 20α-гидроксипрогестерона в прогестерон [6, 8]. Beranic и соавт. [9, 10] также обнаружили, что лечение дидрогестероном значительно снижает экспрессию SRD5α1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3 и HSD17β1 и увеличивает экспрессию HSD17β2, что замедляет превращение прогестерона в 5α-дигидропрогестерон и 20α-гидроксипрогестерон и катализирует окисление 20α-гидроксипрогестерона обратно в прогестерон, замедляя метаболизм прогестерона. AKR1C3 представляет собой высокоэффективную синтазу простагландина F-2α (PGF-2α), которая катализирует воспроизведение PGH2 до PGF-2α и PGD2 до 9α,11β-PGF2, а ее восстановление блокирует локальное образование PGF-2α и 9α, 11β-PGF2 участвует в формировании эктопического и ортотопического эндометрия и блокирует метаболизм прогестерона, образование тестостерона и эстрадиола [11].

Дидрогестерон ингибирует эктопическую пролиферацию эндометрия, действуя как антагонист эстрогена

Дидрогестерон (пероральный ретропрогестерон) обладает высокой селективностью в отношении рецепторов прогестерона, может эффективно противодействовать эстрогену и адекватно преобразовывать эндометрий. В ряде исследований было показано, что дидрогестерон напрямую связывается с рецепторами прогестерона, не влияя на уровень прогестерона, и обладает на 50% большей силой связывания с рецепторами, чем сам прогестерон [12]. HSD17β1 снижает уровень менее активного E1 и повышает уровень E2, а Beranic и Rizner [10] выявили, что дидрогестерон повышает экспрессию HSD17β2 в дополнение к снижению экспрессии HSD17β1. AKR1C3 может лишать PR лиганда, что может способствовать снижению действия прогестерона и, таким образом, усилению эстрогенных эффектов; это может привести к нарушению метилирования эндометрия и имплантации.

С другой стороны, AKR1C3 предотвращает окисление 9-цис-ретиналя в активную 9-цис-ретиноевую кислоту и регулирует ее концентрацию. 9-цис-ретиноевая кислота стимулирует экспрессию гена HSD17β2, что приводит к инактивации Е2 с образованием Е1 и превращению 20α-гидроксипрогестерона обратно в прогестерон, это противодействует пролиферативному эффекту эстрадиола [11]. Как указано ранее, лечение дидрогестероном значительно ингибирует экспрессию AKR1C3.

Таким образом, дидрогестерон ингибирует экспрессию HSD17β1 и AKR1C3 и увеличивает экспрессию HSD17β2, уменьшая образование эстрогена Е2 и замедляя метаболизм прогестерона, тем самым ингибируя эктопическую пролиферацию, а также влияя на метаплазию эндометрия и фертильность.

Дидрогестерон снижает воспалительную реакцию за счет целого ряда факторов

В настоящее время считается, что развитие эндометриоза тесно связано с воспалительной реакцией. Лазерная захватывающая микродиссекция и анализ массива генов эндометрия выявили медиаторы воспаления, связанные с эндометриозом [13]. Провоспалительные цитокины, такие как моноцитарный хемотаксический белок-1, регуляторы активации, экспрессируемые и секретируемые Т-клетками, и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом значимо повышены по сравнению со здоровыми женщинами из контрольной группы. Увеличенный уровень провоспалительных цитокинов опосредует рекрутирование и активацию макрофагов, что приводит к синтезу и секреции различных активированных цитокинов, продуцируемых макрофагами, включая фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин (IL)-1, IL-6, IL-8 и IL-10 [14-16]. Воспаление присутствует не только в перитонеальном микроокружении, но и в эндометрии пациенток с эндометриозом, у которых на протяжении менструального цикла наблюдается увеличение количества макрофагов и базальной выработки IL-6 в эндометрии по сравнению с контрольной группой без заболевания (рис. 3). Поэтому эндометриоз также считается хроническим воспалительным заболеванием [17].

Отмечено, что PGF-2a увеличивает концентрацию провоспалительной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), главным образом проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и IL-8 в эктопических стромальных клетках [18]. Дидрогестерон подавляет экспрессию ЦОГ-2, влияя на воспаление и пролиферацию путем ингибирования AKR1C3, что может предотвращать 9α,11β-PGF2-опосредованную активацию F-рецепторов простагландина и блокировать активацию рецепторов простагландина (FP) нижестоящих сигнальных путей RAS/ERK [11].

Было продемонстрировано, что ткань эктопического эндометрия при эндометриозе активирует транскрипционный ядерный фактор каппа B (NF-kB), который поддерживает передачу сигналов и рекрутирование макрофагов путем активации пролиферативных воспалительных генов. NF-kB регулирует гены, связанные с антиапоптозом, тканевой инвазией, пролиферацией клеток и ангиогенезом, а также связан с воспалительным каскадным ответом [19]. Было показано, что дидрогестерон снижает TNF-α, снижает активацию NF-kB, ингибирует IL-8, интерферон γ и повышает уровни IL-4 для модуляции иммунного ответа [20, 21]. Антагонист TNF-α также ингибирует экспрессию матриксной металлопротеиназы (MMP) у пациенток с эндометриозом, что приводит к терапевтическому эффекту ингибирования эктопической пролиферации эндотелия [22].

Стабильный метаболит дидрогестерона, дигидрогестерон (DHD), усиливает активность синтазы оксида азота (eNOS) путем модуляции митоген-активируемого протеинкиназного каскада ERK1/2 (MAПK). DHD также усиливает индукцию eNOS с помощью E2 и способствует синтезу оксида азота в эндотелиальных клетках человека, что также может играть важную противовоспалительную роль [23, 24]. Дидрогестерон ингибирует воспалительную реакцию, опосредованную проадренокортикотропным рилизинг-гормоном (CRH), и подавляет вызванное CRH увеличение соотношения TNF >IL-10 [25].

В заключение следует отметить, что воспаление имеет решающее значение в патогенезе эндометриоза. Дидрогестерон снижает выработку ключевых воспалительных цитокинов, таких как ЦОГ-2, IL-6, IL-8 и TNF α, посредством нескольких путей.

Дидрогестерон ингибирует эктопическую пролиферацию эндотелия путем ингибирования ангиогенеза

Эндометриоидные имплантаты нуждаются в неоваскуляризации для обеспечения снабжения кислородом и необходимыми питательными веществами, поэтому ангиогенез является ключевым этапом в возникновении повреждений [26]. Уровни факторов роста эндотелия сосудов, включая VEGFA, основной фактор роста фибробластов bFGF и богатый цистеином ангиогенный индуктор CYR61, при эндометриоидных поражениях повышены [27-29]. CYR61 способствует клеточной адгезии, миграции, пролиферации и образованию неоинтимы [30]. Monckedieck и соавт. [31] обнаружили, что дидрогестерон и продукт его разложения дигидрогестерон (DHD) ингибируют транскрипцию VEGFA и CYR61 в эктопических тканях эндометрия на модели голых мышей, которым трансплантировали фрагменты эндометрия человека, и что DHD также ингибирует транскрипцию bFGF.

Экспрессия ЦОГ-2 и AKR1C3 была повышена при эктопических поражениях эндометрия, а также увеличивалась концентрация простагландинов в перитонеальной жидкости. Среди них PGF2a, многофункциональный, способствующий росту и провоспалительный фактор, который напрямую активирует рецепторы простагландина (FP) для стимуляции внутриклеточной передачи сигналов через путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAПK), что приводит к антипролиферативному фосфорилированию PPARγ, инактивации протеинкиназы C (AC), влияющим на экспрессию VEGF и IL-8 и дополнительно стимулирующим ангиогенез и пролиферацию [11]. Косвенные ангиогенные эффекты также могут возникать за счет стимуляции секреции основных ангиогенных факторов VEGF и IL-8 из эктопических стромальных клеток [18]. Аналогичным образом дидрогестерон снижает уровень простагландинов, ингибируя экспрессию AKR1C3, тем самым снижая уровень VEGF и IL-8 для достижения ингибирования ангиогенеза.

Дидрогестерон снижает инвазивную миграцию эктопических клеток, ингибируя деградацию внеклеточного матрикса

Матриксные металлопротеиназы (MMP) создают пространство для миграции клеток, а эстрадиол и цитокин IL-1 стимулируют эндометрий к секреции MMP и усиливают образование эндометриоидных поражений [32]. MMP участвуют в деградации внеклеточного матрикса во время перитонеальной мезотелиальной инфильтрации и инвазии в ткани хозяина, а их аберрантная экспрессия может способствовать развитию эктопических поражений [32, 33]. Monckedieck и соавт. [31] также выявили на модели голых мышей, которым трансплантированы фрагменты человеческого эндометрия, что дидрогестерон и продукт его метаболизма DHD ингибируют экспрессию MMP-2 в эктопической ткани эндометрия и дидрогестерон значимо ингибирует экспрессию MMP-3. Таким образом, лечение дидрогестероном может, с одной стороны, напрямую ингибировать экспрессию MMP-2 и MMP-3 и, с другой стороны, косвенно ингибировать способность эндометрия секретировать MMP путем антагонизма эстрогена и снижения уровня IL-1.

Дидрогестерон индуцирует эктопическую атрофию эндометрия посредством проапоптотического пути

Митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK) представляет собой внутриклеточный переносчик сигналов, который опосредует некоторые эффекты провоспалительных цитокинов, а фосфорилирование индуцирует их активность по фосфорилированию последующих субстратов, тем самым регулируя клеточные функции, включая экспрессию генов, митоз, подвижность, метаболизм и апоптоз [22]. Существует три типа MAPK, а именно киназа, регулируемая внеклеточными сигналами (ERK), c-Jun-N-терминальная киназа (JNK) и MAPK p38 (p38). Yoshino и соавт. [34] продемонстрировали, что клетки подвергаются фосфорилированию в ответ на стимуляцию IL-1β, TNF α и H₂O₂ и специфические ингибиторы MAPK блокируют IL-1β-индуцированную секрецию IL-6 и IL-8 клетками эндометриоза, что может быть патофизиологическим механизмом развития эндометриоза [35, 36]. Liang и соавт. [37] выявили, что у мышей с перитонеальным/подкожным эндометриозом, со сниженной экспрессией мРНК маркера пролиферации PCNA и повышенной экспрессией мРНК апоптотического маркера MAPK1 воздействие дидрогестерона сопровождалось атрофией эктопического эндотелия.

Эстроген не только демонстрирует пролиферативный эффект в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия, но также оказывает антиапоптотическое действие, затрагивающее как ядерные, так и внеядерные сигнальные пути рецептора эстрогенов (ER). Посредством классических ядерных механизмов эстроген увеличивает транскрипцию антиапоптотического белка B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), в то время как активация внеядерных киназ комплексом эстроген-ER запускает быстрый негеномный сигнальный каскад, ингибирующий апоптоз [38].

Другие исследования продемонстрировали, что экспрессия ЦОГ-2 вместе с продуктами ее синтеза простагландинами участвует в патогенезе эндометриоза и ингибирование экспрессии ЦОГ-2 в значительной степени увеличивает скорость апоптоза в эктопических клетках эндометрия [39, 40]. Дидрогестерон одновременно действует как антагонист эстрогена, инактивируя его, и может ингибировать экспрессию ЦОГ-2, блокируя рецепторы FP посредством ингибирования AKR1C3. В эктопических клетках эндометрия основная роль прогестерона заключается в уменьшении пролиферации клеток путем ингибирования IL-8 и других хемокинов, а также в эффективной индукции апоптоза в эпителиальных клетках эндометрия за счет увеличения соотношения Bax/Bcl-2 и активации цистатиназы-3 [38]. Дидрогестерон как обратный прогестерон оказывает аналогичное индуцирующее апоптоз действие [37].

Клиническое применение дидрогестерона в лечении эндометриоза

Доказано, что дидрогестерон безопасен и эффективен при лечении эндометриоза. В недавних исследованиях предполагают возможную роль дидрогестерона в облегчении боли, нарушений менструального цикла, повышении фертильности и комбинированном применении при эндометриозе. Кроме того, дидрогестерон является ретропрогестероном, его нежелательные эффекты при применении имеют малую степень тяжести и не представляют опасности.

Дидрогестерон облегчает боль и другие симптомы у пациенток с эндометриозом

Schweppe [24] проанализировал 7 контролируемых исследований с применением дидрогестерона в дозах от 10 до 60 мг/сут циклами по 3-9 мес и пришел к выводу, что у большинства пациенток с эндометриозом наблюдалось исчезновение или значимое уменьшение выраженности болевых симптомов и незначительное количество или отсутствие нежелательных эффектов. В многоцентровом исследовании пациентки с дисменореей получали 5 мг дидрогестерона внутрь 2 раза в сутки в дни 5-25-й каждого менструального цикла в течение 4 последовательных циклов. Taniguchi и соавт. обнаружили, что как показатели дисменореи (степень дисменореи и использования анальгетиков), так и показатели тяжести симптомов, связанных с менструальным циклом (выраженность боли в нижней части живота, боли в пояснице, головная боль и тошнота/рвота), имели тенденцию к снижению со временем, и все они достигли максимального снижения после 4 циклов со снижением примерно на 2,18 и 20,99 % от исходного уровня соответственно [41]. Кроме того, применение 10 мг дидрогестерона 2 или 3 раза в сутки между 5-м и 25-м днями менструального цикла (пролонгированный циклический прием) или непрерывно приводило к значимому уменьшению выраженности хронической тазовой боли, облегчению дисменореи, повышению качества половой жизни у пациенток с эндометриозом и значимому сокращению количества дней применения анальгетиков (сокращение примерно на 82% исходного уровня) без изменения продолжительности менструального цикла [42].

Кроме того, пациенткам с эндометриозом с бесплодием или без бесплодия выполняли лапароскопию и лечили дидрогестероном по 10 мг/сут (или 20 мг/сут в тяжелых случаях) с 5-го по 25-й день каждого цикла в течение 3-6 мес. Выраженность тазовой боли, дисменореи и диспареунии уменьшилась на 95; 87 и 85% соответственно. Средняя продолжительность кровотечений сократилась с 4,45 до 3,99 дня после первого цикла лечения, а количество менструальных кровотечений значимо уменьшилось через 2 мес и сохранялось до конца исследования [43].

Дидрогестерон способствует повышению фертильности у пациенток детородного возраста с эндометриозом

Исследование, в котором проведено сравнение дидрогестерона в дозах 40 и 60 мг/сут с плацебо в лютеиновой фазе в течение периода лечения продолжительностью 6 мес, продемонстрировало, что применение дидрогестерона в дозе 60 мг приводит к облегчению болезненных менструаций у пациенток с эндометриозом от минимальной до легкой степени, не подавляя овуляцию во время применения [44]. Было продемонстрировано, что сочетание хирургического вмешательства и дидрогестерона повышает частоту беременности после операции у пациенток с эндометриозом в сочетании с бесплодием в 1,5 раза по сравнению с пациентками, получавшими только хирургическое вмешательство через 1 год последующего наблюдения, 20% пациенток в группе дидрогестерона забеременели в течение 6 мес после операции, а 30% забеременели вскоре после окончания лечения, что эффективно сократило время, необходимое для наступления беременности, и предотвратило рецидив эпителиально-мезенхимального перехода [45, 46]. При сравнении только хирургического вмешательства и хирургического вмешательства в сочетании с дидрогестероном в дозе 10 мг, принимаемым в дни 14-25-й менструального цикла в течение 6 мес с периодом последующего наблюдения продолжительностью 12 мес, было обнаружено, что дидрогестерон значимо улучшил послеоперационные и репродуктивные исходы у пациенток с бесплодием, связанным с эндометриозом [46]. Кроме того, дидрогестерон в отдельности может уменьшить размер эндометриоидных кист яичников примерно на 50% после 5 циклов, снизить выраженность боли у пациенток с 5,7±1,27 до 3,97±1,01, а также значимо улучшить сексуальную функцию и увеличить частоту наступления беременности [47, 48].

Ранние исследования продемонстрировали, что 25-50% женщин с бесплодием страдают эндометриозом, а 30-50% женщин с эндометриозом бесплодны [49]. Пациентки с легким и тяжелым эндометриозом демонстрируют более низкие показатели имплантации и беременности по сравнению с другими причинами бесплодия, а результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) менее успешны по мере увеличения тяжести заболевания [50]. Результаты ЭКО продемонстрировали снижение частоты оплодотворения и клинической беременности на 7% как при легком эндометриозе, так и при умеренном и тяжелом эндометриозе [51]. При приеме дидрогестерона (перорального ретропрогестерона) продемонстрировано превосходное соблюдение режима лечения со стороны пациентов, низкий уровень местных нежелательных эффектов по сравнению с другими препаратами прогестерона. Кроме того, в исследовании А. Abu-Musa и соавт. показатель продолжающейся беременности при сочетании конъюгированного эстрогена в дозе 1,25 мг/сут с дидрогестероном в дозе 30 мг/сут для подготовки эндометрия у пациенток при ЭКО со дня взятия ооцитов до 12 нед беременности составил 31% [52]. Однако более комплексная роль дидрогестерона в лечении пациенток с эндометриозом во время ЭКО требует дальнейшего изучения.

Применение дидрогестерона в комбинации

Летрозол является ингибитором ароматазы, который ингибирует превращение андрогенов в эстрогены в яичниках, тем самым снижая уровень эстрогена. Применение совместно дидрогестерона и летрозола при лечении эндометриоза может привести к эффективному снижению уровня эстрогена в организме и ингибированию превращения тестостерона в андростендион, не влияя на биосинтез других стероидных гормонов; также исследования продемонстрировали, что применение комбинации этих двух препаратов может облегчить различные нежелательные явления, такие как мышечная боль и боль в суставах, связанные с длительным применением только летрозола, и снижает частоту рецидивов заболевания у пациенток [53]. Shumei Sun и соавт. [54] сравнили летрозол отдельно (2,5 мг 1 раз в сутки) с летрозолом в комбинации с дидрогестероном (10 мг 2 раза в сутки) и обнаружили, что уровни E2, P, VEGF, CA125, сывороточного IL-6 и TNFα были значимо ниже, чем до лечения, причем снижение было более выраженным в группе применения комбинации.

аГнРГ представляет собой агонист рецептора ГнРГ, который подавляет функцию гипофиза, являясь причиной временного снижения синтеза гормонов и гипоэстрогенного состояния в организме, а также может связываться с рецепторами аГнРГ на периферии, ингибируя активность in situ и эктопических эндотелиальных клеток. Основными побочными эффектами являются менопаузальные симптомы, такие как приливы жара, сухость влагалища, снижение либидо, бессонница и депрессия из-за гипоэстрогенемии с возможностью потери костной массы при длительном применении [55].

Zou и соавт. [56], сравнили только аГнРГ, аГнРГ + 0,5 мг E2 + 5 мг дидрогестерона и аГнРГ + 1 мг E2 + 10 мг дидрогестерона у пациенток с эндометриозом III или IV стадии, и пришли к выводу, что применение комбинации 0,5 мг эстрадиола валерата +5 мг дидрогестерона в сочетании с аГнРГ приводило к значимому облегчению симптомов. Комбинация 0,5 мг/сут эстрадиола валерата + 5 мг/сут дидрогестерона в сочетании с аГнРГ может быть наиболее подходящей схемой лечения для женщин в Китае с тяжелым эндометриозом после хирургического лечения, поскольку она значимо уменьшает выраженность боли и менопаузальных симптомов, уменьшает потерю костной массы, улучшает качество жизни, минимизирует общие нежелательные эффекты, улучшает соблюдение пациентками режима лечения и продлевает период лечения аГнРГ.

Дидрогестерон обладает благоприятным профилем безопасности

Дидрогестерон представляет собой стереоизомер прогестерона, который структурно и фармакологически аналогичен эндогенному прогестерону. Дидрогестерон облегчает симптомы эндометриоза, уменьшает очаги эндометриоза и повышает вероятность наступления беременности у пациенток с бесплодием. Во-первых, он вызывает атрофию эктопического эндометрия и тормозит развитие новых эндометриоидных поражений, не угнетая нормальный эндометрий. Во-вторых, он не ингибирует овуляцию, и у пациенток, циклически принимающих дидрогестерон, менструальные циклы регулярны. Это означает, что пациентки могут забеременеть во время приема препарата. Наконец, дидрогестерон не обладает клинически значимой андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью, и не наблюдалось каких-либо побочных эффектов, таких как увеличение массы тела или отеки [43, 57]. Это показывает, что дидрогестерон обладает благоприятным профилем безопасности.

Краткий обзор

Таким образом, патогенез эндометриоза до сих пор не ясен, а на его возникновение и развитие влияют различные факторы, включая экологические, генетические, иммунные и гормональные. Клиническое лечение эндометриоза по-прежнему весьма ограничено. Его трудно полностью излечить, он требует длительного эффективного лечения, поэтому необходим безопасный и эффективный препарат. Дидрогестерон как биоидентичный прогестин может ингибировать рост и миграцию эктопического эндометрия, вызывать его атрофию и предотвращать развитие новых эндометриоидных поражений, а также широко применяется в терапии невынашивания беременности и регуляции менструального цикла. Он также может играть роль в купировании болей и нарушений менструального цикла при эндометриозе. В то же время он имеет благоприятный профиль безопасности, поскольку не подавляет овуляцию во время приема и не обладает негативным влиянием на фертильность, особенно у пациенток репродуктивного возраста с эндометриозом, планирующих беременность или не реализовавших репродуктивные планы. Поэтому ожидается, что дидрогестерон станет одним из ключевых препаратов в лечении эндометриоза. Однако конкретный механизм, дозировка, снижение рецидивов заболевания и отдаленные побочные эффекты дидрогестерона при лечении эндометриоза недостаточно изучены и требуют дальнейшего обширного и тщательного изучения.

Заявление о вкладе авторов. Написание текста, обзор и редактирование, оригинальный проект рукописи, исследование - Wenlu Tang; оригинальный проект рукописи, обработка данных - Lihong Bia; контроль, получение финансирования - Bin Zhang.

Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них заведомых конфликтов финансовых интересов или личных отношений, которые могли бы повлиять на работу, представленную в данной статье.

Выражение благодарности. Авторы благодарят за поддержку Финансовый проект провинции Фуцзянь и Фонд естественных наук провинции Фуцзянь (№ 2022J01702).

Литература/References

1. Brown J., Pan A., Hart R.J. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 2010 (12): CD008475.

2. Brown J., Kives S., Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 2012 (3): CD002122.

3. Bulun S.E. Endometriosis. N Engl J Med. 2009; 360 (3): 268-79.

4. Bulun S.E., Cheng Y.H., Yin P., Imir G., Utsunomiya H., Attar E., et al. Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol. Mol Cell Endocrinol. 2006; 248 (1-2): 94-103.

5. Klemmt P.A.B., Starzinski-Powitz A. Molecular and cellular pathogenesis of endometriosis. Curr Womens Health Rev. 2018; 14 (2): 106-16.

6. Beranic N., Lanisnik R.T. Progestin effects on expression of AKR1C1-AKR1C3, SRD5A1 and PGR in the Z-12 endometriotic epithelial cell line. Chem Biol Interact. 2013; 202 (1-3): 218-25.

7. Rizner T.L. Estrogen metabolism and action in endometriosis. Mol Cell Endocrinol. 2009; 307 (1-2): 8-18.

8. Hevir N., Vouk K., Sinkovec J., Ribic-Pucelj M., Rizner T.L. Aldo-keto reductases AKR1C1, AKR1C2 and AKR1C3 may enhance progesterone metabolism in ovarian endometriosis. Chem Biol Interact. 2011; 191 (1-3): 217-26.

9. Beranizc N., Gobec S., Rizzner T.L. Progestins as inhibitors of the human 20-ketosteroid reductases, AKR1C1 and AKR1C3. Chem Biol Interact. 2011; 191 (1-3): 227-33.

10. Beranizc N., Rizzner T.L. Effects of progestins on local estradiol biosynthesis and action in the Z-12 endometriotic epithelial cell line. J Steroid Biochem Mol Biol. 2012; 132 (3-5): 303-10.

11. Rizzner T.L., Penning T.M. Aldo-keto reductase 1C3-Assessment as a new target for the treatment of endometriosis. Pharmacol Res. 2020; 152: 104446.

12. King R.J., Whitehead M.I. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fertil Steril. 1986; 46 (6): 1062-6.

13. Jiang L., Yan Y., Liu Z., Wang Y. Inflammation and endometriosis. Front Biosci (Landmark Ed). 2016; 21 (5): 941-8.

14. Rana N., Braun D.P., House R., Gebel H., Rotman C., Dmowski W.P. Basal and stimulated secretion of cytokines by peritoneal macrophages in women with endometriosis. Fertil Steril. 1996; 65 (5): 925-30.

15. Kats R., Collette T., Metz C.N., Akoum A. Marked elevation of macrophage migration inhibitory factor in the peritoneal fluid of women with endometriosis. Fertil Steril. 2002; 78 (1): 69-76.

16. Arici A., Oral E., Attar E., Tazuke S.I., Olive D.L. Monocyte chemotactic protein-1 concentration in peritoneal fluid of women with endometriosis and its modulation of expression in mesothelial cells. Fertil Steril. 1997; 67 (6): 1065-72.

17. Burney R.O., Giudice L.C. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril. 2012; 98 (3): 511-9.

18. Rakhila H., Al-Akoum M., Doillon C., Lacroix-Pepin N., Leboeuf M., Lemyre M., et al. Augmented angiogenic factors expression via FP signaling pathways in peritoneal endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (12): 4752-63.

19. Gonzalez-Ramos R., Donnez J., Defr’re S., Leclercq I., Squifflet J., Lousse J.C., et al. Nuclear factor-kappa B is constitutively activated in peritoneal endometriosis. Mol Hum Reprod. 2007; 13 (7): 503-9.

20. Horie S., Harada T., Mitsunari M., Taniguchi F., Iwabe T., Terakawa N. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alpha-induced interleukin-8 production via nuclear factor kappa B inactivation in endometriotic stromal cells. Fertil Steril. 2005; 83 (5): 1530-5.

21. Raghupathy R., Al Mutawa E., Makhseed M., Azizieh F., Szekeres-Bartho J. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage. BJOG. 2005; 112 (8): 1096-101.

22. Kyama C.M., Mihalyi A., Simsa P., Mwenda J.M., Tomassetti C., Meuleman C., et al. Non-steroidal targets in the diagnosis and treatment of endometriosis. Curr Med Chem. 2008; 15 (10): 1006-17.

23. Simoncini T., Caruso A., Giretti M.S., Scorticati C., Fu X.D., Garibaldi S., et al. Effects of dydrogesterone and of its stable metabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells. Fertil Steril. 2006; 86 (4 suppl): 1235-42.

24. Schweppe K.W. The place of dydrogesterone in the treatment of endometriosis and adenomyosis. Maturitas. 2009; 65 (suppl 1): S23-7.

25. Tariverdian N., Rücke M., Szekeres-Bartho J., Blois S.M., Karpf E.F., Sedlmayr P., et al. Neuroendocrine circuitry and endometriosis: progesterone derivative dampens corticotropin-releasing hormone-induced inflammation by peritoneal cells in vitro. J Mol Med (Berl). 2010; 88 (3): 267-78.

26. Laschke M.W., Giebels C., Menger M.D. Vasculogenesis: a new piece of the endometriosis puzzle. Hum Reprod Update. 2011; 17 (5): 628-36.

27. MacLaughlan S.D., Palomino W.A., Mo B., Lewis T.D., Lininger R.A., Lessey B.A. Endometrial expression of Cyr61: a marker of estrogenic activity in normal and abnormal endometrium. Obstet Gynecol. 2007; 110 (1): 146-54.

28. Goteri G., Lucarini G., Montik N., Zizzi A., Stramazzotti D., Fabris G., et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1alpha), and microvessel density in endometrial tissue in women with adenomyosis. Int J Gynecol Pathol. 2009; 28 (2): 157-63.

29. Laschke M.W., Menger M.D. In vitro and in vivo approaches to study angiogenesis in the pathophysiology and therapy of endometriosis. Hum Reprod Update. 2007; 13 (4): 331-42.

30. Zhao Y., Li Q., Katzenellenbogen B.S., Lau L.F., Taylor R.N., Bagchi I.C., et al. Estrogen-induced CCN1 is critical for establishment of endometriosis-like lesions in mice. Mol Endocrinol. 2014; 28 (12): 1934-47.

31. Monckedieck V., Sannecke C., Husen B., Kumbartski M., Kimmig R., Totsch M., et al. Progestins inhibit expression of MMPs and of angiogenic factors in human ectopic endometrial lesions in a mouse model. Mol Hum Reprod 2009; 15 (10): 633-43.

32. Pitsos M., Kanakas N. The role of matrix metalloproteinases in the pathogenesis of endometriosis. Reprod Sci. 2009; 16 (8): 717-26.

33. Samartzis E.P., Fink D., Stucki M., Imesch P. Doxycycline reduces MMP-2 activity and inhibits invasion of 12Z epithelial endometriotic cells as well as MMP-2 and -9 activity in primary endometriotic stromal cells in vitro. Reprod Biol Endocrinol. 2019; 17 (1): 38.

34. Yoshino O., Osuga Y., Hirota Y., Koga K., Hirata T., Harada M., et al. Possible pathophysiological roles of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) in endometriosis. Am J Reprod Immunol. 2004; 52 (5): 306-11.

35. Valentijn A.J., Saretzki G., Tempest N., Critchley H.O., Hapangama D.K. Human endometrial epithelial telomerase is important for epithelial proliferation and glandular formation with potential implications in endometriosis. Hum Reprod. 2015; 30 (12): 2816-28.

36. Song Y., Su R.W., Joshi N.R., Kim T.H., Lessey B.A., Jeong J.W., et al. Interleukin-6 (IL-6) activates the NOTCH1 signaling pathway through E-proteins in endometriotic lesions. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105 (5): 1316-26.

37. Liang B., Wu L., Xu H., Cheung C.W., Fung W.Y., Wong S.W., et al. Efficacy, safety and recurrence of new progestins and selective progesterone receptor modulator for the treatment of endometriosis: a comparison study in mice. Reprod Biol Endocrinol. 2018; 16 (1): 32.

38. Reis F.M., Petraglia F., Taylor R.N. Endometriosis: hormone regulation and clinical consequences of chemotaxis and apoptosis. Hum Reprod Update. 2013; 19 (4): 406-18.

39. Wu M.H., Lin S.C., Hsiao K.Y., Tsai S.J. Hypoxia-inhibited dual-specificity phosphatase-2 expression in endometriotic cells regulates cyclooxygenase-2 expression. J Pathol. 2011; 225 (3): 390-400.

40. Ma Y., Shen A., Li C., Xu S., Guo H., Zou S. Targeted interruption of COX-2 gene by siRNA inhibits the expression of VEGF, MMP-9, the activity of COX-2 and stimulates the apoptosis in eutopic, ectopic endometrial stromal cells of women with endometriosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2015; 50 (10): 770-6.

41. Taniguchi F., Ota I., Iba Y., Toda T., Tagashira Y., Ohata Y., et al. The efficacy and safety of dydrogesterone for treatment of dysmenorrhea: an open-label multicenter clinical study. J Obstet Gynaecol Res. 2019; 45 (1): 168-75.

42. Sukhikh G.T., Adamyan L.V., Dubrovina S.O., Baranov I.I., Bezhenar V.F., Kozachenko A.V., et al. Prolonged cyclical and continuous regimens of dydrogesterone are effective for reducing chronic pelvic pain in women with endometriosis: results of the ORCHIDEA study. Fertil Steril. 2021; 116 (6): 1568-77.

43. Trivedi P., Selvaraj K., Mahapatra P.D., Srivastava S., Malik S. Effective post- laparoscopic treatment of endometriosis with dydrogesterone. Gynecol Endocrinol. 2007; 23 (suppl 1): 73-6.

44. Overton C.E., Lindsay P.C., Johal B., Collins S.A., Siddle N.C., Shaw R.W., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of luteal phase dydrogesterone (Duphaston) in women with minimal to mild endometriosis. Fertil Steril. 1994; 62 (4): 701-7.

45. Makhmudova G.M., Nazhmutdinova D.K., Gafarova D., Lukmanova I.D. Efficacy of duphaston treatment in women with endometriosis after reconstructive surgery. Akush Ginekol. 2003; 42 (4): 42-6.

46. Orazov M.R., Radzinsky V.Y., Khamoshina M.B. The efficacy of combined management of endometriosis-associated infertility. Int J Pharm Res. 2019; 11 (3): 1001-6.

47. Kitawaki J., Koga K., Kanzo T., Momoeda M. An assessment of the efficacy and safety of dydrogesterone in women with ovarian endometrioma: an open-label multicenter clinical study. Reprod Med Biol. 2021; 20 (3): 345-51.

48. Yalcin Bahat P., Yücel B., Yuksel Ozgor B., Kadirogullari P., Topbas Selcuki N.F., Qakmak K., et al. The effect of dydrogesterone on sexual function in endometriosis. J Obstet Gynaecol. 2022; 42 (5): 1276-9.

49. Counseller V.S., Crenshaw J.L. Jr. A clinical and surgical review of endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1951; 62 (4): 930-42.

50. Barnhart K., Dunsmoor-Su R., Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril. 2002; 77 (6): 1148-55.

51. Harb H.M., Gallos I.D., Chu J., Harb M., Coomarasamy A. The effect of endometriosis on in vitro fertilisation outcome: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2013; 120 (11): 1308-20.

52. Abu-Musa A., Hannoun A., Khalil A., Masaad Z., Karam K. Artificial endometrial preparation for oocyte donation using synthetic estrogen and progestogen. Clin Exp Obstet Gynecol. 1998; 25 (3): 83-5.

53. Moroni R., Vieira C., Ferriani R., Candido-Dos-Reis F., Brito L. Pharmacological treatment of uterine fibroids. Ann Med Health Sci Res. 2014; 4 (suppl 3): S185-92.

54. Sun S., Zhang H., Zhong P., Xu Z. The Effect of letrozole combined with dydrogesterone for endometriosis in China: a meta-analysis. Biomed Res Int. 2021; 2021: 9946060.

55. Zondervan K.T., Becker C.M., Missmer S.A. Endometriosis. N Engl J Med. 2020; 382 (13): 1244-56.

56. Zou S., Long Q., Zhang S., Han Y., Zhang W. Oral continuous combined 0.5 mg estradiol valerate and 5 mg dydrogesterone as daily add-back therapy during postoperative GnRH agonist treatment for endometriosis in Chinese women. Int J Clin Exp Med. 2013; 6 (1): 67-73.

57. Rizzner T.L., Brozzizc P., Doucette C., Turek-Etienne T., Müller-Vieira U., Sonneveld E., et al. Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011; 76 (6): 607-15.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)