Эффективность различных вариантов подготовки эндометрия на фоне заместительной гормональной терапии к программе переноса размороженного эмбриона

• Сабирова Венера Леонидовна
• Миннуллина Фарида Фоатовна
• Курбатина Мария Михайловна

Резюме

Введение. В статье представлены результаты сравнительного анализа протоколов переноса размороженного эмбриона (ПРЭ) на фоне различных схем заместительной гормональной терапии (ЗГТ). В работе получены новые сведения об эффективности и безопасности различных вариантов подготовки эндометрия к ПРЭ.

Цель работы - сравнить эффективность и безопасность протоколов переноса размороженного эмбриона на фоне различных схем заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Материал и методы. Проведено проспективное когортное исследование, включившее 87 пациенток в программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с ПРЭ. Пациентки были разделены на 3 группы: 1-я группа (n=35) получала пероральный эстрадиол 6 мг + дидрогестерон 30 мг, 2-я группа (n=33) - трансдермальный эстрадиол 4,5 г + дидрогестерон 30 мг, 3-я группа (n=19) - трансдермальный эстрадиол 4,5 г + микронизированный вагинальный прогестерон 600 мг.

В качестве методов контроля эффективности проводимой терапии использовались: оценка состояния урогенитального тракта методом полимеразной цепной реакции, ультразвукового исследования органов малого таза на 5-7-й и 19-21-й дни менструального цикла, определение гормонального фона на 2-3-й день менструального цикла (ФСГ, ЛГ, АМГ, ТТГ, ПРЛ, Т4св), общеклинические анализы (обследование согласно приказу Минздрава России № 803н).

Результаты. При сравнительной оценке групп пациенток с различными схемами подготовки эндометрия к программе ПРЭ на фоне ЗГТ средний возраст составил 34±4 года, в 86,2% случаев в анамнезе повторная попытка программы ЭКО. В 1-й и 3-й группах превалировал трубный фактор бесплодия (31,4% в 1-й группе, 31,5% - в 3-й), во второй группе превалировал неясный фактор бесплодия и составил 36,4%. Толщина эндометрия на день переноса в 1-й группе составила 10,1 мм, во 2-й и 3-й - 9,8 и 9,5 мм соответственно. Частота наступления беременности была показательно выше при подготовке эндометрия с применением дидрогестерона - в 1-й группе показатель составил 54,3%, во 2-й - 57,6%, однако данные не достигли статистической достоверности (p>0,05). Осложнения посттрансферного периода в виде кровянистых выделений из половых путей различной интенсивности, но не требующих госпитализации, составили в 1-й группе 25,7% (n=9), во 2-й - 18,2% (n=6) и 5,3% (n=1) - в 3-й. Частота продолжающейся беременности после 12 нед в 1-й группе исследования составила 28,6% (n=10), 18,2% (n=6) и 21,1% (n=4) - во 2-й и в 3-й группах соответственно. Наибольший показатель частоты живорождения составил среди 1-й группы пациенток 28,6% (n=10). В 1-й группе пациентки отмечали лучшую переносимость и удобство применения пероральной формы терапии.

Заключение. С внедрением новых технологий в репродуктологии возникает необходимость в увеличении числа криопереносов в рамках проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий. Выбор схемы протокола ПРЭ порой представляется трудной задачей. При сравнении эффективности и безопасности протоколов ПРЭ на фоне различных схем ЗГТ было показано: частота наступления беременности была показательно выше при подготовке эндометрия с применением дидрогестерона - в 1-й группе показатель составил 54,3%, во 2-й - 57,6%, а показатель частоты живорождения был наиболее высоким в 1-й группе и составил 28,6%. Пероральный способ применения терапии отмечен как наиболее удобный для врачей и имеет высокую комплаентность среди пациентов.

Ключевые слова:thawed embryo transfer; hormone replacement therapy; estradiol; dydrogesterone; micronized progesterone

Частота лечения бесплодия, особенно методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), возросла благодаря совершенствованию технологий и их доступности. По данным Российской ассоциации репродукции человека, с 1995 г. в России было проведено более 1,5 млн циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а доля родов после преодоления бесплодия с помощью ВРТ в России остается стабильной - 2,4% [1].

Исторически перенос свежих эмбрионов приводит к лучшим исходам беременности, но появление новых методов криоконсервации в лаборатории ЭКО и повышение показателей выживаемости биологического материала благодаря методу витрификации значительно увеличили долю циклов переноса размороженных эмбрионов (ПРЭ). За период с 2017 по 2021 г. доля циклов с ПРЭ выросла на 7,1% [1]. Таким образом, криоконсервация расширила возможности лечения методами ВРТ и увеличила их эффективность.

Более чем в половине программ ЭКО остаются эмбрионы хорошего качества, пригодные для криоконсервации. При этом криоконсервация эмбрионов с их последующим переносом в другом менструальном цикле является наиболее оправданной клинической тактикой по различным причинам при отмене переноса свежих эмбрионов [2].

Эффективность протоколов ПРЭ выше вследствие отсутствия негативного влияния на эндометрий супрафизиологических уровней эстрогенов на фоне гормональной стимуляции, отсутствия десинхронизации маточного и яичникового циклов, возможности мониторирования уровней прогестерона и эстрадиола перед переносом эмбриона и возможности селекции эмбриона [3].

Метод криоконсервации имеет ряд преимуществ по сравнению со свежим переносом: возможность накопления эмбрионов, повышение кумулятивной частоты живорождения за цикл лечения, реальная возможность выбора переноса одного эмбриона, возможность сегментации цикла при риске синдрома гиперстимуляции яичников, при проведении преимплантационного генетического тестирования эмбрионов на анеуплоидии. Перинатальные исходы переноса криоконсервированных эмбрионов имеют преимущества в виде снижения частоты низкой массы тела плода для гестационного возраста, преждевременных родов, предлежания плаценты, отслойки плаценты и перинатальной смертности по сравнению с переносом свежих эмбрионов [4].

Эндометрий человека допускает имплантацию эмбриона только во время рецептивной фазы, которая приходится на 6-12-й день после овуляции. Протоколы заместительной гормональной терапии (ЗГТ), подготавливающие эндометрий к переносу эмбриона, направлены на имитацию продолжительности воздействия прогестерона перед естественной имплантацией [2]. Для успешной имплантации эмбриона необходимо воздействие на эндометрий двух основных стероидных гормонов - эстрогена и гестагена, и лишь их сочетанное и синхронное влияние приводит к адекватному формированию "окна имплантации".

Основными методами подготовки эндометрия в криоциклах являются натуральный цикл и ЗГТ [2, 3]. ПРЭ в натуральном цикле проводится под четким мониторингом темпа роста доминантного фолликула и эндометрия, определяется день самостоятельной овуляции, после чего и назначается день ПРЭ [5]. Также в натуральном цикле возможно инициировать овуляцию путем назначения триггера овуляции (модифицированный цикл).

Гормональная поддержка препаратами половых стероидных гормонов - неотъемлемая составляющая программ ВРТ. Важная роль в гормональной поддержке циклов ПРЭ отводится гестагенам, обеспечивающим сохранение функции желтого тела и секреторную трансформацию эндометрия и тем самым создающим условия для имплантации эмбриона. Однако залогом успешной секреторной трансформации эндометрия является его адекватная пролиферация в фолликулярную фазу менструального цикла под действием эстрогенов [6].

В цикле ЗГТ подготовка эндометрия заключается в циклическом назначении эстрогенов со 2-4-го дня менструального цикла, и при достижении толщины эндометрия более 8 мм начинается введение гестагенов [6]. В циклах ЗГТ желтое тело отсутствует, и требуется дополнительное введение экзогенных гестагенов, чтобы обеспечить секреторную трансформацию эндометрия для имплантации эмбриона и поддержания беременности.

На российском рынке гестагены представлены пероральной, внутримышечной, интравагинальной и подкожной лекарственными формами (17a-гидроксипрогестерон, микронизированный прогестерон, дидрогестерон). Алгоритм выбора, критерии эффективности пока окончательно не определены. Исследования последних лет посвящены поиску оптимальных форм гестагенов, схем дозирования и выбора протокола для поддержки лютеиновой фазы [7].

Ранее опубликованный 10-летний масштабный опрос о формах поддержки лютеиновой фазы при ЭКО, проведенный на крупнейшем веб-сайте для специалистов в области репродуктологии - IVF-Worldwide, продемонстрировал, что, хотя в текущей клинической практике вагинальные препараты для поддержки лютеиновой фазы все еще являются самым распространенным вариантом, происходит увеличение доли циклов с использованием пероральных препаратов ввиду высокой комплаентности среди как пациентов, так и врачей [8].

В 2023 г. международными экспертами высказано предположение, что пероральный дидрогестерон потенциально может стать предпочтительным препаратом для поддержки лютеиновой фазы у миллионов женщин в программах ЭКО в связи с подтвержденной клинической эффективностью, благоприятным профилем безопасности, а также высоким сродством к прогестероновым рецепторам и высокой биодоступностью [9].

Цель работы - сравнить эффективность и безопасность протоколов переноса размороженного эмбриона на фоне различных схем заместительной гормональной терапии.

Задачи

1. Дать сравнительную оценку частоты наступления беременности (ЧНБ) у групп пациенток на фоне различных схем подготовки к программе ПРЭ.

2. Дать сравнительную оценку социально-эпидемиологическим показателям у групп пациенток на фоне различных схем подготовки к программе ПРЭ.

3. Оценить частоту осложнений течения посттрансферного периода и течение беременности в I триместре.

4. Оценить исходы беременностей у групп пациенток на фоне различных схем подготовки к программе ПРЭ.

Материал и методы

Проспективное сравнительное исследование проведено в несколько этапов на базе многопрофильной клиники "АВА-Казань-Скандинавия" в период с 2022 по 2023 г. у женщин с отсутствием противопоказаний к ЭКО и подписанным информированным согласием на участие в исследовании.

Критерии включения женщин в исследование были следующие:

1) возраст 24-41 год;

2) нормальный кариотип супругов;

3) наличие витрифицированных эмбрионов.

Критерии и исключения:

1) индекс массы тела >30 кг/м²;

2) миома матки (диаметр >3 см и/или деформирующая полость);

3) аденомиоз;

4) гиперплазия эндометрия;

5) азооспермия у партнера.

В соответствии с критериями включения и исключения для участия в исследовании были отобраны 87 пациенток, которые были разделены на 3 группы:

· 1-я группа, n=35: пероральный эстрадиол 6 мг + дидрогестерон 30 мг в сутки;

· 2-я группа, n=33: трансдермальный эстрадиол 4,5 г + дидрогестерон 30 мг в сутки;

· 3-я группа, n=19: трансдермальный эстрадиол 4,5 г + микронизированный вагинальный прогестерон (МВП) 600 мг в сутки.

Поскольку при включении в исследование пациенток представлялось весьма важным исключить влияние неоднородности групп исследования, проведено тщательное изучение медико-социальных характеристик женщин в группах и их сравнительный анализ, который выявил, что группы были сопоставимы по всем изучаемым параметрам.

Всем пациенткам, включенным в исследование, проводилось обследование в соответствии с приказом Минздрава России от 31.07.2020 № 803н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению".

В цикле ЭКО оплодотворение ооцитов проводили методом инсеминации in vitro ("стандартное" ЭКО) и методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ). В качестве культуральных сред для витрификации эмбрионов использовали Kitazato (Япония). Классифицировали эмбрионы по общепринятой международной шкале Гарднера для оценки качества эмбриона в светооптическом микроскопе. Вспомогательный хетчинг эмбриону проводился с использованием лазерного манипулятора. Эндометрий для ПРЭ готовили, используя циклическую ЗГТ - пероральный эстрадиол, трансдермальный эстрадиол, дидрогестерон - Дюфастон, (Abbott), микронизированный прогестерон - Утрожестан (Besins). Мониторинг эндометрия осуществляли с помощью ультразвукового исследования в динамике, а перенос эмбриона проводили на 6-е сутки приема гестагенов в цикле ЗГТ. Для переноса эмбриона в полость матки применяли мягкие катетеры (COOK). Ведение посттрансферного периода осуществлялось согласно принятым в клинической практике протоколам [10]. Через 14 дней после переноса эмбриона в полость матки определялась концентрация β-хорионического гонадотропина в сыворотке крови пациентки. При визуализации сердцебиения эмбриона через 5 нед после переноса эмбриона регистрировали клиническую беременность.

Результаты

При сравнительной оценке групп пациенток с различными схемами подготовки эндометрия к программе ПРЭ на фоне ЗГТ средний возраст составил 34±4 года, в 86,2% в анамнезе повторная попытка программы ЭКО. В 1-й и 3-й группах превалировал трубный фактор бесплодия (31,4% в 1-й группе, 31,5% - в 3-й), во 2-й группе в 36,4% случаев встречался неясный фактор бесплодия (табл. 1).

В 1-й группе толщина эндометрия на день переноса составила 10,1 мм, тогда как во 2-й и 3-й - 9,8 и 9,5 мм соответственно (табл. 1).

Частота наступления беременности была показательно выше при подготовке эндометрия с применением дидрогестерона - в 1-й группе показатель составил 54,3%, во 2-й - 57,6%, однако ввиду небольшой выборки данные не достигли статистической достоверности (p>0,05) (табл. 2).

Осложнения посттрансферного периода в виде кровянистых выделений из половых путей различной интенсивности, но не требующих госпитализации, составили в 1-й группе 25,7% (n=9), во 2-й - 18,2% (n=6), в 3-й - 5,3% (n=1).

Частота продолжающейся беременности до 12 нед в 1-й группе исследования составила 28,6% (n=10), 18,2% (n=6) и 21,1% (n=4) - среди пациенток 2-й и 3-й групп соответственно. Наибольший показатель частоты живорождения составил среди пациенток 1-й группы 28,6% (n=10), применявших пероральный эстрадиол и дидрогестерон. Среди пациенток 2-й и 3-й групп показатель живорождения составил 15,2% (n=5) и 21,1% (n=4) соответственно (табл. 2). Исходя из ограниченной выборки пациенток данные не достигли статистической разницы (p>0,05). В 1-й группе пациентки отмечали лучшую переносимость и удобство применения пероральной формы терапии.

Обсуждение

Выбор оптимального протокола и варианта поддержки лютеиновой фазы (ЛФ) остается актуальным по настоящее время. Рост циклов ВРТ с ПРЭ повышает актуализацию данного вопроса и требует накопления опыта и данных. Все чаще обсуждаются вопросы поддержки посттрансферного периода. В нашем исследовании было показано, что оптимальным вариантом поддержки ЛФ в циклах ЗГТ была комбинация перорального эстрадиола с дидрогестероном. Дидрогестерон ввиду высокой селективности молекулы в отношении рецепторов прогестерона снижает вероятность нежелательных эффектов, обусловленных взаимодействием с другими рецепторами, к тому же, в отличие от прогестерона, дидрогестерон характеризуется более высокой биодоступностью при пероральном приеме, обеспечивая прием низких доз и более выраженную секреторную трансформацию эндометрия.

Немаловажен и тот факт, что молекула дидрогестерона оказывает терапевтическое действие как при наличии или отсутствии сенсибилизации к прогестерону, так и в случаях относительной и абсолютной прогестероновой недостаточности [11, 12]. Подобные эффекты способствуют достижению максимальной эффективности в терапии, направленной на сохранение беременности у пациенток после протоколов ЭКО, поскольку частота потерь беременностей на ранних сроках достигает 47% [4, 13]. Согласно данным литературы, дидрогестерон приводит к значительному снижению продукции провоспалительных цитокинов Th1 - интерферона γ и фактора некроза опухоли α, за счет чего происходит снижение рисков невынашивания беременности и частоты преждевременных родов [4, 14, 15].

Удобство терапии и низкая частота развития нежелательных эффектов в совокупности играют немаловажную роль в эффективности протокола ВРТ. Пероральный прием дидрогестерона связан с меньшим числом побочных реакций, в частности на фоне терапии дидрогестероном в 4 раза реже отмечалось развитие бактериального вагиноза в сравнении с МВП [16]. В связи с этим при наличии нежелательных явлений на фоне применения МВП (раздражение со стороны мочеполовой системы, обострение кандидоза, развитие бактериального вагиноза и др.) врач на свое усмотрение может перевести пациентку на пероральный дидрогестерон в эквивалентной дозе (10 мг дидрогестерона эквивалентно 200 мг МВП). Переход может осуществляться как по схеме с "перекрытием", так и последовательным переводом.

Таким образом, применение дидрогестерона является подходящим вариантом поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО, поскольку препарат обладает доказанной эффективностью, благоприятным профилем безопасности, и, согласно данным исследований, повышает шансы наступления беременности, живорождения, а также снижает число потерь беременности в сравнении с вагинальным прогестероном.

Заключение

В связи с внедрением новых технологий в репродуктологии возникла необходимость увеличения числа криопереносов в рамках проведения программ ВРТ [10]. Большие популяционные и научные исследования доказывают, что процент живорождений в стратегии "заморозить все" практически не отличается от стратегии "свежего переноса". При этом выбор схемы протокола ПРЭ порой представляется трудной задачей. Гестагены широко применяются как для прегравидарной подготовки, так и для лечения бесплодия, обусловленного недостаточностью лютеиновой фазы при различных заболеваниях [7]. В настоящее время большое внимание уделяется безопасности применяемых препаратов. В современных рандомизированных клинических исследованиях, проспективных исследованиях, систематических обзорах и метаанализах было показано отсутствие отрицательного влияния на детей, рожденных от матерей, которые получали биоидентичный прогестерон или дидрогестерон во время беременности - как при непосредственном сравнении этих препаратов, так и при сравнении терапии с плацебо либо отсутствием лечения гестагенами [14, 17-20]. Немаловажным критерием эффективности программ ВРТ, кроме показателя частоты наступления беременности, являются частота продолжающейся беременности и живорождение. По результатам исследования ЧНБ была показательно выше при подготовке эндометрия с применением дидрогестерона - в 1-й группе показатель составил 54,3%, во 2-й - 57,6%, а показатель частоты живорождения был наиболее высоким в 1-й группе и составил 28,6%. Пероральный способ применения терапии отмечен как наиболее удобный для врачей и имеет высокую комплаентность среди пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Национальный регистр РАРЧ: Отчет за 2021 год. URL: https://www.rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2021.pdf

2. Сыркашева А.Г., Петросян Я.А., Калинина Е.А. Подготовка эндометрия к переносу размороженных эмбрионов // Акушерство и гинекология. 2019. № 9. Прил. С. 7-10.

3. Wilcox A.J., Baird D.D., Weinberg C.R. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340, N 23. P. 1796-1799. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199906103402304

4. Башмакова Н.В., Локшин В.Н., Исенова С.Ш., Храмцова А.Ю., Данькова И.В., Рябухин И.В. Сравнительный анализ эффективности программ и перинатальных исходов после переноса размороженных эмбрионов в зависимости от препаратов посттрансферной поддержки // Акушерство и гинекология. 2023. № 7. С. 103-108. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.161

5. Протопопова Н.В., Дружинина Е.Б., Мыльникова Ю.В. и др. Эффективность криопереноса в зависимости от различных факторов // Гинекология. 2018. Т. 20, № 5. С. 59-62.

6. Корнеева И.Е., Назаренко Т.А. Трансдермальные эстрогены в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Акушерство и гинекология. 2018. № 9. С. 34-40.

7. ВРТ: Выбор стратегии. В рамках XXXI Ежегодной международной конференции Российской ассоциации репродукции человека "Репродуктивные технологии сегодня и завтра". 2022.

8. Shoham G., Leong M., Weissman A. A 10-year follow-up on the practice of luteal phase support using worldwide web-based surveys // Reprod. Biol. Endocrinol. 2012. Vol. 19, N 1. P. 15. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-021-00696-2

9. Patki A. Role of Dydrogesterone for Luteal Phase Support in Assisted Reproduction [published online ahead of print, 2023 Jul 24]. Reprod Sci. 2023. Vol. 10. 1007/s43032-023-01302-z. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-023-01302-z

10. Женское бесплодие. Клинические рекомендации РОАГ. М., 2019. 117 с.

11. Беженарь В.Ф., Молчанов О.Л., Пастушенков В.Л., Констанденкова А.С., Кузьмина Н.С., Круглов С.Ю. и др. Роль сенсибилизации к прогестерону в оптимизации лечения эндометриоз-ассоциированной тазовой боли // Акушерство и гинекология. 2023. № 7. С. 109-118. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.73

12. Молчанов О.Л., Беженарь В.Ф., Аракелян Б.В., Коршунов М.Ю., Кира Е.Ф., Лебедева Я.А. К вопросу о механизме сенсибилизации к прогестерону // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Т. 18, № 4. С. 109-114. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-109-114

13. Эфендиева З.Н., Аполихина И.А., Калинина Е.А. "Тонкий" эндометрий в аспекте репродуктивных неудач: современная проблема или гипердиагностика? // Акушерство и гинекология. 2019. № 9. С. 32-39.

14. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S. et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: a systematic review and individual participant data meta-analysis // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 11. Article ID e0241044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044

15.  AbdulHussain G., Azizieh F., Makhseed M., Raghupathy R. Effects of progesterone, dydrogesterone and estrogen on the production of Th1/Th2/Th17 cytokines by lymphocytes from women with recurrent spontaneous miscarriage // J. Reprod. Immunol. 2020. Vol. 140. Article ID 103132. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103132

16. Беспалова О.Н., Бутенко М.Г., Баклейчева М.О., Косякова О.В., Саргсян Г.С., Коган И.Ю. Эффективность прогестагенов в лечении угрозы прерывания многоплодной беременности, наступившей в результате вспомогательных репродуктивных технологий // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20, № 1. С. 47-54. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-1-47-54

17. Shehata H., Elfituri A., Doumouchtsis S.K., Zini M.E., Ali A., Jan H. et al. FIGO Good Practice Recommendations on the use of progesterone in the management of recurrent first-trimester miscarriage // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2023. Vol. 161, suppl. 1. P. 3-16. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14717

18. Серов В.Н., Назаренко Т.А., Тапильская Н.И., Тетруашвили Н.К., Ших Е.В. Безопасность гестагенов при лечении бесплодия и во время беременности: новые данные в 2023 г. Заключение экспертов Российского общества акушеров-гинекологов // Акушерство и гинекология. 2023. № 8. С. 236-239. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.196

19. Yang W., Chi H., Yang R., Lui P., Li R., Qiao J. Congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone therapy during in vitro fertilization // Fertil. Steril. 2023. Vol. 120, N 4S. P. E72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.08.222

20. Katalinic A., Noftz M.R., Garcia-Velasco J.A., Shulman L.P., van den Anker J.N., Strauss Iii J.F. No additional risk of congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Open. 2024. Vol. 2024, N 1. Article ID hoae004. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoae004 Epub 2024 Jan 23.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)