Прогностическая ценность показателей стандартной коагулограммы для оценки риска возникновения тромбозов у беременных при коронавирусной инфекции

• Спиридонова Наталья Владимировна
• Гриценко Тарас Алексеевич
• Хуртова Елена Федоровна

Резюме

Беременных, инфицированных SARS-CoV-2, следует выделять в группу высокого риска тяжелой заболеваемости и смертности, в том числе риска возникновения тромбозов.

Цель исследования - выявить посуточное изменение показателей стандартной коагулограммы для оценки прогностической значимости риска возникновения тромботических осложнений у беременных с SARS-CoV-2.

Объект исследования: показатели стандартной коагулограммы беременных пациенток с новой коронавирусной инфекцией.

Материал и методы. Выполнен ретроспективный анализ 230 историй болезней беременных женщин с коронавирусной инфекцией, проходивших стационарное лечение в ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина в 2021 г. Согласно критериям включения, отобраны 99 историй женщин на III триместре беременности с инфекцией, верифицированной методом полимеразной цепной реакции. Тромбоз развился у 5 пациенток (основная группа), 94 женщины (группа контроля) перенесли инфекцию без развития тромбозов. Проведен сравнительный анализ данных коагулограммы в исследуемых группах и корреляционный анализ выявленных изменений с днем болезни и моментом тромбообразования.

Результаты. У пациенток с тромбозами было статистически значимо выше протромбиновое время (ПВ) (р<0,001), межквартильный размах активированного частичного тромбопластинового время (АЧТВ) превышал норму (Ме 36,10 [Q1-Q3 30,10-44,50] с); протромбин по Квику и уровень фибриногена был ниже (р<0,001) показателей группы женщин без тромбоза. У женщин с тромбозами на 12-15-е сутки болезни зафиксирована гипофибриногенемия (Ме 2,52 [Q1-Q3 1,96-3,25] г/л), к 16-23-м суткам значения международного нормализованного отношения (МНО) и ПВ достигали максимума (Ме 1,22 [Q1-Q3 1,08-1,39] р<0,001 и Ме 13,50 [Q1-Q3 11,70-15,80] с; р<0,001 соответственно), наблюдались самые низкие цифры протромбина по Квику (Ме 68,20 [Q1-Q3 56,90-82,50] %) и выраженное снижение фибриногена (Ме 1,20 [Q1-Q3 0,71-2,48] г/л). После 24-х суток заболевания снижались показатели МНО (Ме 1,20 [Q1-Q3 1,09-1,33]; р<0,004); максимальные значения медианы достигнуты у АЧТВ (Ме 38,00 [Q1-Q3 34,10-46,90] с), протромбин по Квику незначительно повысился (Ме 69,05 [Q1-Q3 63,43-85,60] %), уровень фибриногена возвратился к нормальным значениям (Ме 3,87 [Q1-Q3 3,54-4,36] г/л).

У беременных с тромбозами выявлены корреляционные связи с сутками заболевания: МНО (r=0,327; р=0,006), ПВ (r=0,310; р=0,010), фибриногена (r=0,243; p<0,071) и протромбина по Квику (r=-0,252; р=0,037). У беременных без тромбоза корреляционные связи с сутками заболевания выявлены у МНО (r=0,164; р=0,009), ПВ (r=0,155; р=0,016) и АЧТВ (r=-0,295; р<0,001).

Заключение. По данным стандартной коагулограммы, у пациенток с тромбозами в период, соответствующий возникновению тромботических осложнений (с 16-х по 23-и сутки заболевания), было зафиксировано состояние гипокоагуляции. Однако, несмотря на достигнутую гипокоагуляцию при гепаринотерапии, тромбозы все-таки были. В связи с этим использование коагулограммы для прогнозирования развития тромбозов при коронавирусной инфекции, возникшей на фоне беременности, неэффективно.

Ключевые слова:коронавирусная инфекция; беременность; коагулограмма; тромбоз

Введение

Беременность - физиологическое состояние организма женщины, сопровождающееся гиперкоагуляционным сдвигом в системе гемостаза, необходимым с самых ранних сроков для имплантации яйцеклетки, а в ходе дальнейшего течения беременности - для безопасности процессов формирования плаценты и остановки кровотечения во время родов. Соответственно в период беременности повышен риск развития венозных тромбоэмболических осложнений [1]. Из всех случаев венозных эмболий на фоне беременности примерно 75-80% приходится на тромбозы глубоких вен (ТГВ) и 20-25% случаев - на тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) [2]. J. Heit и соавт. в ходе проведения 30-летнего популяционного американского исследования установили, что, по сравнению с небеременными женщинами того же возраста, риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) на фоне беременности и в послеродовом периоде возрастает в 4-5 раз [3]. Самый высокий риск развития тромбоэмболических осложнений отмечается в первые 3-6 нед послеродового периода, но риски развития тромбозов могут сохраняться вплоть до 12 нед после родов [4].

В результате физиологической адаптационной перестройки в организме матери и развития иммуносупрессии на фоне беременности повышается восприимчивость к респираторно-вирусным инфекциям [5]. По данным Т.Е. Белокриницкой и соавт., заболеваемость COVID-19 среди беременных выше, чем в популяции [6]. Согласно действующим на сегодняшний день методическим рекомендациям по организации оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19 беременные, инфицированные SARS-CoV-2, должны рассматриваться как группа высокого риска тяжелой заболеваемости и смертности [7]. НКИ COVID-19 сопровождается гиперкоагуляционным сдвигом в системе гемостаза [8], что приводит к возникновению тромбозов и эмболий. Учитывая все вышеперечисленное, есть основания полагать, что риск возникновения ВТЭО у беременных, инфицированных НКИ COVID-19, значительно возрастает. Изучение данной проблемы продолжается.

Материал и методы

Выполнен ретроспективный анализ 230 историй болезней беременных женщин с коронавирусной инфекцией, проходивших стационарное лечение в ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина с 01.04.2020 по 01.11.2021. Согласно критериям включения были отобраны 99 историй женщин, находившихся в III триместре беременности, у которых был идентифицирован вирус методом полимеразной цепной реакции. Из них у 5 пациенток развились тромботические осложнения (тромбоз вен верхних и нижних конечностей, массивная тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз селезеночной вены в воротах селезенки, тромб левого предсердия). 94 женщины перенесли инфекцию без развития тромбозов. Средний возраст женщин в группе с тромбозами составил 33,0 [Q1-Q3 28,5-37,5] года, средний срок беременности на момент инфицирования - 33,2 [Q1-Q3 30,2-37,8] нед. В группе пациенток без тромбозов данные показатели составили 31,5 [Q1-Q3 28,0-35,0] года и 34,1 [Q1-Q3 30,2-37,6] нед соответственно.

Проведен анализ данных коагулограммы пациенток, оценивали международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), протромбин по Квику и фибриноген. Проведены оценка средних значений показателей коагулограммы за период нахождения пациенток в стационаре с применением критерия Манна-Уитни; корреляционный анализ зависимости изменений в анализе крови и суток заболевания с использованием корреляционного критерия Спирмена. Сбор и хранение данных осуществляли с использованием пакета Microsoft Excel. Статистический анализ выполнен с применением специализированного программного обеспечения: IBM SPSS Statistics software Version 25.0 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA, лицензия № 5725-А54).

Результаты

При оценке усредненных данных коагулограммы в обеих группах женщин было выявлено следующее: медиана МНО, АЧТВ и ПВ находилась в пределах нормы, но средние значения были больше в группе пациенток с тромботическими осложнениями, а показатели протромбина по Квику и фибриногена - напротив были более высокими в группе пациенток без тромбозов (р<0,001) (см. таблицу).

При проведении посуточного анализа динамики показателя МНО и сравнении данных в обеих группах выявлена следующая особенность: в группе пациенток без тромбозов практически отсутствовала какая-либо динамика, межквартильный интервал находился в пределах нормативных значений, а в группе пациенток с тромбозами отмечался посуточный рост данного показателя, достигая максимума к 16-23-м суткам (Ме 1,22 [Q1-Q3 1,08-1,39] р<0,001), и незначительно снижался с 24-х суток заболевания (Ме 1,20 [Q1-Q3 1,09-1,33], р<0,004) (рис. 1).

ПВ в обеих группах пациенток находилось в пределах нормативных значений, но в группе пациенток с тромбозами значения были выше (р<0,001). При проведении анализа посуточной динамики зафиксирован рост данного показателя (рис. 2). Однако у пациенток с развившимися в ходе заболевания тромботическими осложнениями он был более выраженным, и максимальных значений ПВ достигало в период с 16-х по 23-и сутки болезни (Ме 13,50 [Q1-Q3 11,70-15,80] с, р<0,001) с последующим незначительным снижением после 24-х суток (Ме 13,50 [Q1-Q3 11,30-14,70] с, р<0,007). В группе женщин без тромбозов отмечался незначительный рост ПВ и самые высокие цифры после 24-х суток болезни (Ме 11,00 [Q1-Q3 10,30-12,30] с).

В течение всего периода наблюдения АЧТВ в группе пациенток без тромбозов было в пределах нормальных значений. В группе женщин с тромбозами медиана находилась в нормальном диапазоне, но была выше (р<0,001), а межквартильный интервал выходил за рамки нормативных значений. При проведении посуточного анализа динамики АЧТВ были получены довольно противоречивые данные: в группе женщин без тромбозов самые высокие показатели АЧТВ были получены на 6-8-е сутки заболевания (рис. 3). Межквартильный размах оставался в пределах нормы (Ме 32,90 [Q1-Q3 31,30-35,30] с). Далее отмечалось постепенное уменьшение значений с незначительным повышением после 24-х суток болезни (Ме 30,10 [28,00-31,55] с). У пациенток с тромбозами самый большой межквартильный размах отмечался в период с 9-х по 11-е сутки (Ме 33,70 [Q1-Q3 28,30-58,10] с), снижение на 12-15 сутки (Ме 31,20 [Q1-Q3 29,00-39,33] с) и максимальные значения медианы отмечались после 24-х суток болезни (Ме 38,00 [Q1-Q3 34,10-46,90] с) с превышением 75 перцентиля допустимых границ на протяжении всего заболевания.

При сравнительном анализе показателя протромбина по Квику в исследуемых группах было выявлено, что у пациенток с тромботическими осложнениями медиана данного показателя была достоверно ниже значений пациенток из группы без тромботических осложнений (р<0,001) и ниже нормальных значений (рис. 4). При проведении посуточного анализа динамики данного показателя в группе женщин с тромбозами на 16-23-и сутки заболевания отмечалось резкое снижение протромбина по Квику (Ме 68,20 [Q1-Q3 56,90-82,50] %, р<0,001) и его незначительное повышение после 24-х суток (Ме 69,05 [Q1-Q3 63,43-85,60] %, р<0,007).

При проведении сравнительного анализа уровня фибриногена в исследуемых группах женщин было выявлено, что у пациенток с тромбозами средние значения за весь период наблюдения были ниже, чем у беременных без тромботических осложнений (р<0,001). При этом медиана в обеих группах находилась в пределах нормальных значений, а минимальные значения межквартильного размаха пациенток с тромбозами достигали значений гипофибриногенемии. При оценке посуточной динамики фибриногена в исследуемых группах в группе женщин с тромбозами было выявлено снижение уровня фибриногена, достигающее к 12-15-м суткам болезни уровня гипофибриногенемии (Ме 2,52 [Q1-Q3 1,96-3,25] г/л), а в период с 16-х по 23-е сутки были зафиксированы минимальные значения за весь период наблюдения (Ме 1,20 [Q1-Q3 0,71-2,48] г/л), а после 24-х суток наблюдался рост значений данного показателя (Ме 3,87 [Q1-Q3 3,54-4,36] г/л). В группе женщин без тромбозов посуточно тоже наблюдалось снижение уровня фибриногена. Минимальные значения были получены после 24-х суток болезни, при этом медиана находилась в пределах нормальных значений, а минимальные значения межквартильного размаха достигали уровня гипофибриногенемии (Ме 3,51 [Q1-Q3 2,84-8,27] г/л). При проведении корреляционного анализа в группе пациенток с тромботическими осложнениями, несмотря на более низкие значения уровня фибриногена, была выявлена тенденция к положительной связи уровня фибриногена с сутками заболевания (r=0,243; p<0,071). В группе пациенток без тромбозов корреляций с сутками заболеваний выявлено не было.

У беременных с тромбозами выявлены корреляционные связи с сутками заболевания: МНО (r=0,327; р=0,006), протромбинового времени (r=0,310; р=0,010), фибриногена (r=0,243, p<0,071) и протромбина по Квику (r=-0,252, р=0,037). У беременных без тромбоза выявлены корреляционные связи с сутками заболевания: МНО (r=0,164; р=0,009), протромбинового времени (r=0,155; р=0,016) и АЧТВ (r=-0,295; р<0,001).

Обсуждение

Как известно, МНО косвенно отражает ход внешнего пути каскада коагуляции и используется в клинике в основном для контроля терапии непрямыми антикоагулянтами. Причинами увеличения МНО могут быть: врожденный дефицит факторов II, V, VII, X; хронические заболевания печени с нарушением функции; дефицит витамина К (холестаз, мальабсорбция, дисбактериоз); лечение антикоагулянтами непрямого действия; гипофибриногенемия (<0,5 г/л); дисфибриногенемия и нарушение полимеризации фибрина; ДВС-синдром; присутствие ингибиторов свертывания (гепарин, продукты деградации фибрина) [1]. Все пациентки, согласно клиническим рекомендациям, получали гепарин в профилактической дозировке. Пациентки с развившимися в ходе заболевания тромбозом получали соответственно более высокие дозы гепарина. Следовательно, одной из причин повышения МНО можно предполагать гепаринотерапию. Несмотря на то что МНО не используется в клинической практике для мониторинга адекватности гепаринотерапии, следует иметь в виду, что данный показатель коагулограммы все же может меняться под воздействием прямых антикоагулянтов. Также причиной увеличения МНО может быть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Группа авторов из Китая сообщила о возникновении ДВС-синдрома у пациентов с коронавирусной инфекцией с развившимися в ходе заболевания тромбозами [9]. Вместе с тем при дальнейшем изучении НКИ исследователи пришли к выводу о том, что в случае инфицирования у пациентов развивается отдельный вид нарушений гемостаза и выделили ковид-ассоциированную коагулопатию (КАК), при которой во многом прослеживается сходство с ДВС-синдромом. При КАК, также как и при ДВС, повышается уровень D-димера, фибриногена, АЧТВ и ПВ, отмечается наличие тромбоцитопении. Однако при классическом ДВС-синдроме тромбоцитопения более выражена, отмечается снижение II, V, VII и Х факторов свертывания и снижение уровня таких физиологических антикоагулянтов, как антитромбин III и протеин С, часто развиваются геморрагические осложнения, не характерные для пациентов с коронавирусной инфекцией [10]. J.M. Connors и соавт. предполагают, что при длительном нахождении пациента в стационаре на искусственной вентиляции легких в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии возможно самостоятельное развитие ДВС-синдрома как сопутствующего осложнения основной инфекции [11].

ПВ - один из скрининговых тестов свертывания крови, включенный в комплекс стандартной коагулограммы. У процесса свертывания крови есть два последовательных пути биохимических реакций: внешний, который запускается через повреждение сосудистой стенки, и внутренний, который активируется под действием ферментов и белков. Показатель ПВ определяет активность VII фактора свертывающей системы крови, и по изменению ПВ оценивается внешний путь каскада реакций свертывания крови.

Тест на ПВ может быть использован для мониторинга антикоагулянтной терапии варфарином. Однако чаще в этих целях все же контролируется МНО. Причинами удлинения ПВ могут быть: дефицит VII, X и V факторов свертывания крови, дефицит фибриногена и протромбина, наличие аутоантител к факторам свертывания крови, в некоторых случаях - наличие волчаночного антикоагулянта. Недостаток фибриногена и протромбина в меньшей степени влияет на длительность ПВ, чем все остальные перечисленные нарушения [12]. N. Tang и соавт. в своем исследовании, посвященном изменениям параметров коагулограммы у пациентов с коронавирусной инфекцией с неблагоприятным прогнозом, сообщает о повышении ПВ у пациентов, которым потребовалось проведение интенсивной терапии. У пациентов с более легким течением инфекции данный показатель был достоверно ниже: Ме 12,2 (Q1-Q3 11,2-13,4) с и Ме 10,7 (Q1-Q3 9,8-12,1) с, p=0,012 соответственно. Такая же ситуация была отмечена в группах пациентов с летальным исходом и у выживших пациентов: Ме 15,5 (Q1-Q3 14,4-16,3) с и Ме 13,6 (Q1-Q3 13,0-14,3) с, р<0,001, соответственно. Однако разница в изменениях ПВ была небольшой и составляла всего несколько секунд. Нормальные значения составляли 11,5-14,5 с [9].

В группе пациенток с тромбозами АЧТВ было выше, чем в группе женщин без тромбозов, и имели место случаи превышения нормальных значений. Согласно клиническим рекомендациям "золотым стандартом" контроля за применением гепарина является АЧТВ. Одной из основных причин повышения АЧТВ можно предположить проведение гепаринотерапии [13]. Согласно клиническим рекомендациям, целевыми уровнями АЧТВ на фоне проведения антикоагулянтной терапии является повышение значений данного показателя в 1,5-2,0 раза. В нашем случае ни у одной пациентки не было зафиксировано столь значимое повышение АЧТВ. Однако разница значений в исследуемых группах дает основание полагать, что у пациенток с тромбозами были применены более высокие дозировки гепарина, которые и опосредовали получение более высоких цифр АЧТВ. Одним из осложнений проведения тромбопрофилактики гепарином является развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, которая в свою очередь может стать причиной развития тромбозов [14]. Ранее мы публиковали результаты сравнительной оценки количества тромбоцитов в исследуемых группах женщин и отметили снижение уровня тромбоцитов у пациенток с тромботическими осложнениями [15]. При проведении анализа посуточной динамики тромбоцитов и поиске корреляционных связей с сутками болезни наиболее низкие цифры тромбоцитов, соответствующие значениям тромбоцитопении, были зафиксированы на 16-23-и сутки. Именно в этот указанный период у пациенток были зафиксированы тромботические осложнения. В качестве одной из причин снижения уровня тромбоцитов рассматривался факт проведения гепаринотерапии и возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Следовательно, еще одной причиной развития тромбозов у женщин в исследуемой группе можно предположить осложнение проведенной гепаринотерапии. Причиной повышения значений АЧТВ также может быть наличие у пациента одной из разновидностей тромбофилий аутоиммунного генеза - антифосфолипидного синдрома (АФС) [16] - и циркуляция в крови волчаночного антикоагулянта (ВА) [17]. Исследователи из разных стран на фоне инфицирования COVID-19 у пациентов диагностировали наличие ВА в циркулирующей крови и высокую частоту развития тромботических осложнений [18]. В данном исследовании анализ крови на присутствие антифосфолипидных антител не проводился, но, учитывая возможность их наличия, необходимо проводить исследование крови на ВА, поскольку его присутствие в крови делает невозможным адекватную интерпретацию значений АЧТВ для контроля проводимой гепаринотерапии и служит реальной угрозой тромботических осложнений. По мнению В.О. Бицадзе и соавт., вирусные инфекции могут служить причиной развития катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС) [19]. Группа исследователей из США рассматривает КАФС как одно из осложнений НКИ и приводит клинический случай пациентки, которую лечили от подозрения на КАФС после заражения COVID-19 [20]. Коллегия исследователей из Франции также рассматривала возможность развития КАФС в качестве осложнения COVID-19 [21]. У женщин, включенных в настоящее исследование, анализ на наличие антифосфолипидных антител и, в частности, на ВА не проводился, но, учитывая наличие инфекции, повышения АЧТВ и развитие тромбозов в основной исследуемой группе, есть основания полагать, что у них мог возникнуть КАФС как осложнение коронавирусной инфекции.

О снижении значений протромбина по Квику у пациентов с коронавирусной инфекцией имеются сообщения в отечественных [22] и китайских исследованиях [9]. Снижение протромбина по Квику свидетельствует о состоянии гипокоагуляции, и, на первый взгляд, представляется неожиданным, что данное явление было зафиксировано у пациенток с тромбозами, да еще и в те сутки болезни, которые как раз соответствовали моменту тромбообразования. Однако, принимая во внимание проведение гепаринотерапии с более высокими дозировками у женщин с тромбозами, можно предполагать, что это могло стать причиной снижения значений протромбина по Квику в рассматриваемой группе пациенток. Еще одной причиной снижения протромбина по Квику может быть наследственный или приобретенный дефицит I, V факторов свертывания крови и витамин К-зависимых факторов (II, VII, IХ, X). Данное нарушение может развиться на фоне алиментарного дефицита витамина К или приема его антагонистов (например, варфарина). Кроме того, нарушение синтеза данных факторов свертывания в печени также может привести к их недостатку. Именно такое предположение высказывает Д.И. Абдулганиева и соавт. в своем исследовании изменения печеночных проб у пациентов с COVID-19, ориентируясь на протромбин по Квику как на маркер печеночно-клеточной недостаточности [23].

Полученные в ходе нашего исследования данные по фибриногену, на первый взгляд, кажутся трудно поддающимися логическому объяснению. Фибриноген - один из главных острофазовых показателей крови. У пациентов с коронавирусной инфекцией, как правило, развивается выраженный воспалительный ответ, сопровождающийся выбросом большого количества провоспалительных агентов, называемый "цитокиновым штормом" [24]. Неудивительно, что практически сразу в исследованиях, посвященных течению коронавирусной инфекции, стали появляться сообщения о повышении у инфицированных пациентов в крови уровня фибриногена [9, 25]. Однако через небольшой промежуток времени стали появляться сообщения о снижении уровня фибриногена на фоне коронавирусной инфекции, особенно у пациентов с более тяжелым течением [26]. J. Thachil предлагает использовать соотношение D-димера и фибриногена в качестве прогностического теста риска развития тромбозов [27]. Среди возможных причин снижения фибриногена можно предположить снижение белково-синтетической функции печени, которая, по мнению I. Garrido и соавт. [28], может быть следствием вирусного поражения печени, системного воспалительного ответа или результатом применения большого количества токсичных лекарственных препаратов. T.N. Chau и соавт. [29] и L. Хu [30] в своих исследованиях сообщают о вирусном поражении печени при коронавирусной инфекции.

Заключение

По данным многомерного математического анализа, коагулограмма как компонент прогнозирования тромбозов на фоне гепаринотерапии у беременных женщин с коронавирусной инфекцией не эффективна. По данным стандартной коагулограммы, у пациенток с тромбозами в период, соответствующий возникновению тромботических осложнений (с 16-х по 23-и сутки заболевания), было зафиксировано состояние гипокоагуляции: отмечалось повышение уровня МНО, снижение протромбина по Квику и гипофибриногенемия. Учитывая тот факт, что все пациентки получали гепаринотерапию, вероятно, данное явление связано с применением антикоагулянтов. Однако, несмотря на проводимое лечение, у данной группы женщин все же возникли тромботические осложнения. В связи с этим данное явление заслуживает внимания и требует дальнейшего изучения. Все указанные показатели гемостазиограммы зависят от нормального функционирования печени, что дает основания думать о поражении печени, нарушении ее белково-синтетической функции и требует дальнейшего изучения. Кроме того, у пациенток с тромбозом установлено увеличение АЧТВ, что может быть обусловлено наличием у них АФС. У нас нет информации о наличии или отсутствии АФС у этой группы пациенток, но, учитывая данные литературы, при увеличении АЧТВ есть основания рекомендовать проведение обследования на ВА пациенткам с коронавирусной инфекцией. У пациенток без тромбозов все вышеперечисленные показатели гемостаза были в пределах нормы. Связь выявленных изменений показателей коагулограммы с сутками заболевания и моментом тромбообразования дает основания для расширения диагностического поиска причин возникновения тромбозов при коронавирусной инфекции, а также применения других диагностических тестов протромботического состояния.

ЛИТЕРАТУРА

1. Система гемостаза при беременности: признаки нормы и патологии : учебное пособие / сост.: А.Г. Ящук, А.В. Масленников, Ш.Н. Галимов, Р.А. Нафтулович, Р.М. Зайнуллина, А.М. Зиганшин и др. Уфа : Первая типография, 2018. 74 с.

2. ACOG Practice Bulletin No. 196: Thromboembolism in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 132, N 1. P. e1.

3. O’Herlihy C. Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008 // BJOG. 2011. Vol. 118, N 11. P. 1403-1404.

4. Heit J., Kobbervig C.E., James A.H., Petterson T.M., Bailey K.R., Melton L.J. 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143, N 10. P. 697-706.

5. Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Якушева А.О. Новая коронавирусная инфекция и беременность: особенности течения гестации и возможности прогнозирования прогрессирования тяжести COVID-19 у беременных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2023. Т. 23, № 1. С. 30-38. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20232301130

6. Белокриницкая Т.Е., Артымук Н.В., Филиппов О.С., Фролова Н.И. Клиническое течение, материнские и перинатальные исходы новой коронавирусной инфекции COVID-19 у беременных Сибири и Дальнего Востока // Акушерство и гинекология. 2021. № 2. С. 48-54.

7. Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19. Методические рекомендации. Версия 5. Минздрав РФ, 28.12.2021. 135 с.

8. Helms J., Tacquard C., Severac F. et al.; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Rеsearch in Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46, N 6. P. 1089-1098. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x

9. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 4. P. 844-847.

10. Петров В.И., Герасименко А.С., Кулакова И.С., Шаталова О.В., Амосов А.А., Горбатенко В.С. Механизмы развития COVID-19 ассоциированной коагулопатии. Диагностика. Лечение // Лекарственный вестник. 2021. Т. 15, № 2 (82). С. 21-27.

11. Connors J.M., Levy J.H. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation // Blood. 2020. Vol. 135, N 23. P. 2033-2040. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2020006000 PMID: 32339221; PMCID: PMC7273827.

12. МЗ РФ. Клинические рекомендации (протокол). Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия. Минздрав РФ, 2021.

13. Hamaliaka A. Антифосфолипидный синдром. Диагностика и лечение: учебное пособие. 2013.

14. Motokawa S., Torigoshi T., Maeda Y. et al. IgG-class anti-PF4/heparin antibodies and symptomatic DVT in orthopedic surgery patients receiving different anti-thromboembolic prophylaxis therapeutics // BMC Musculoskelet. Disord. 2011. Vol. 12. P. 22-34.

15. Спиридонова Н.В., Гриценко Т.А., Хуртова Е.Ф. Характеристика тромбоцитов и тромбоцитарных индексов при COVID‑19 у беременных в зависимости от факта наличия тромбообразования. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023. Т. 17, № 5. С. 597-606. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.429

16. Ахмаджонова Г.М., Исмаилова З.У. Особенности клинико-лабораторных показателей пациенток с антифосфолипидным синдромом и алгоритм прегравидарной подготовки // Медицина и здравоохранение : материалы VI Международной научной конференции (г. Казань, март 2018 г.). Казань: Молодой ученый, 2018. С. 12-14. URL: https://moluch.ru/conf/med/archive/303/13534/ (дата обращения: 05.08.2023).

17. Халимова Ф.Т., Гулин А.В., Малышева Е.В., Назирова А.А. Характеристика параметров свертывания крови при антифосфолипидном синдроме // Вестник российских университетов. Математика. 2012. № 5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/harakteristika-parametrov-svertyvaniya-krovi-pri-antifosfolipidnom-sindrome (дата обращения: 05.08.2023).

18. Butt A., Erkan D., Lee A.I. COVID-19 and antiphospholipid antibodies // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2022. Vol. 35, N 3. Article ID 101402. DOI: https://doi.org/10.1016/j.beha.2022.101402 Epub 2022 Oct 15. PMID: 36494152; PMCID: PMC9568270.

19. Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Идрисова Л.Э., Абрамян Р.Р., Андреева М.Д., Макацария А.Д. Катастрофический антифосфолипидный синдром. Вопросы патогенеза // Акушерство, гинекология и репродукция. 2015. Т. 9, № 2. С. 32-53.

20. Bitterman L., Solhjoo M., Shah V., Kwon S.M., Torralba K., Kazbour H. Catastrophic antiphospholipid syndrome as a complication of COVID-19 infection // J. Investig. Med. High Impact Case Rep. 2023. Vol. 11. DOI: https://doi.org/10.1177/23247096231165736

21. Maria A.T.J., Diaz-Cau I., Benejean J.M., Nutz A., Schiffmann A., Biron-Andreani C. et al. Flare of antiphospholipid syndrome in the course of COVID-19 // TH Open. 2020. Vol. 4, N 3. P. e207-e210.

22. Кречетова Л.В., Нечипуренко Д.Ю., Шпилюк М.А., Безнощенко О.С., Береснева Е.А., Маркелов М.И. и др. Использование теста тромбодинамики в диагностике нарушений гемостаза у больных COVID-19 разной степени тяжести // Клиническая практика. 2021. № 4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ispolzovanie-testa-trombodinamiki-v-diagnostike-narusheniy-gemostaza-u-bolnyh-covid-19-raznoy-stepeni-tyazhesti (дата обращения: 06.08.2023).

23. Абдулганиева Д.И., Мухаметова Д.Д., Шамсутдинова Н.Г., Галиева А.М. Изменение функциональных проб печени у пациентов с COVID-19 // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022. № 7. С. 123-130. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-203-7-123-130

24. Костюк С.А., Симирский В.В., Горбич Ю.Л., Анисько Л.А., Полуян О.С. Цитокиновый шторм при COVID-19 // Медицинские новости. 2020. № 10 (313). С. 4-8. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tsitokinovyy-shtorm-pri-covid-19-1 (дата обращения: 06.08.2023).

25. Huan H., Lan Y., Liu R. et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-Cov2 infection // Clin. Chem. Lab. Med. 2020. Vol. 58, N 7. P. 1116-1120. DOI: https://doi.org/10/1515/cclm-2020-0188

26. Некаева Е.С., Большакова А.Е., Малышева Е.С., Галова Е.А., Беликина Д.В., Федотов В.Д. и др. Изучение маркеров эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у пациентов с COVID-19 // Современные проблемы науки и образования. 2021. № 6. URL: https://science-еducation.ru/ru/article/view?id=31221 (дата обращения: 08.08.2023).

27. Thachil J. The protective rather than prothrombotic fibrinogen in COVID-19 and other inflammatory states // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18. P. 1849-1852. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14942

28. Garrido I., Liberal R., Macedo G. Review article: COVID-19 and liver disease - what we know on 1st May 2020 // Aliment. Pharmacol. Ther. 2020. Vol. 52. P. 267-275. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.15813

29. Chau T.-N., Lee K.-C., Yao H. et al. SARS-associated viral hepatitis caused by a novel coronavirus; report of three cases // Hepatology. 2004. Vol. 39. P. 302-310.

30. Хu L., Lu J. Yang D., Zheng X. Liver injury highly pathogenetic human coronavirus infections // Liver Int. 2020. Vol. 40. P. 998-1004.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)