Истмико-цервикальная недостаточность: поиск дополнительных предикторов и возможности прогнозирования

• Раченкова Татьяна Викторовна
• Дударева Юлия Алекссевна
• Гурьева Валентина Андреевна

Резюме

Распространенность истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) при беременности составляет 0,8-1%, при этом в 15-40% ее причиной становится поздний самопроизвольный выкидыш. Несмотря на то что данная проблема хорошо изучена и известны подходы к ее коррекции, частота развития данной патологии и неблагоприятных исходов беременности не снижается.

Цель исследования - выявить дополнительные предикторы и подходы к прогнозированию ИЦН.

Материал и методы. Проведено ретроспективное поперечное (одномоментное) сравнительное исследование, в котором приняло участие 80 женщин. Все они были распределены следующим образом: основная группа (n=50) - пациентки, беременность которых закончилась поздним самопроизвольным выкидышем в сроке 10-21,6 нед на фоне укорочения шейки матки ≤25 мм и/или дилатации цервикального канала ≥10 мм; контрольная группа (n=30) - пациентки с физиологически протекающей беременностью, закончившейся срочными родами. Проводились анализ клинико-анамнестических данных пациенток, УЗИ плода, цервикометрия, лабораторные исследования и последующая статистическая обработка данных для выявления факторов риска позднего самопроизвольного выкидыша на фоне ИЦН.

Результаты. Анализ данных о соматической патологии показал, что пациентки основной группы чаще страдали железодефицитной анемией, заболеваниями желудочно-кишечного тракта и ожирением, акушерский анамнез чаще был отягощен самопроизвольными выкидышами и преждевременными родами. Беременность пациенток основной группы в 2,0 раза чаще сопровождало нарушение биоценоза влагалища. После ранжирования факторов риска по значимости (согласно величине статистики Фишера-Снедекора) были выделены наиболее значимые: анемия, неразвивающаяся беременность в анамнезе, патология ЖКТ, самопроизвольный выкидыш в анамнезе, нарушение микробиоценоза влагалища, ожирение и преждевременные роды.

Заключение. Основными направлениями в профилактике поздних самопроизвольных выкидышей на фоне ИЦН в рамках персонифицированной прегравидарной подготовки и ведения беременности являются нормализация веса, коррекция питания и образа жизни, своевременное выявление и лечение заболеваний ЖКТ и дисбактериоза кишечника, железодефицитной анемии, диагностика и лечение нарушений биоценоза влагалища, цервикометрия с 15 до 24 нед беременности 1 раз в 7-14 дней, назначение вагинальных форм прогестерона до 20 нед беременности в группе высокого риска.

Ключевые слова: истмико-цервикальная недостаточность; поздний самопроизвольный выкидыш; факторы риска; железодефицитная анемия; дисбактериоз кишечника

Введение

Согласно современным данным, частота истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) при беременности составляет около 1%, при этом в 15-40% данная патология является причиной позднего самопроизвольного выкидыша [1, 2]. Согласно клиническим рекомендациям, ИЦН - это укорочение длины шейки матки ≤25 мм и/или дилатация цервикального канала ≥10 мм (на всем протяжении) ранее 37 нед беременности без клинической картины угрожающего выкидыша/преждевременных родов [1]. В зависимости от причин развития выделяют анатомическую, врожденную и функциональную ИЦН [1]. Врожденные аномалии развития матки, а также ее деформации вследствие разрывов шейки матки в родах, оперативного лечения заболеваний шейки матки и внутриматочных манипуляций, сопровождающихся расширением цервикального канала, как правило, являются причинами врожденной и анатомической форм ИЦН [1].

Морфофункциональная структура шейки матки представлена соединительной тканью и гладкой мускулатурой [3]. Основным структурным элементом шейки матки, составляющим около 85% ее структуры, является коллаген I типа, поэтому нарушение соотношения между мышечной и соединительной тканями шейки матки приводит к развитию функциональной ИЦН [3, 4]. Среди основных предикторов функциональной ИЦН наиболее часто в литературе упоминаются следующие: дифференцированные формы дисплазии соединительной ткани (cиндром Элерса-Данло, Марфана), недифференцированная дисплазия соединительной ткани (генетически детерминированный дефект коллагенов) [1], гиперандрогения, недостаточность прогестерона, инфекционно-воспалительные процессы, различные варианты нарушения биоценоза влагалища [5]. Несмотря на наличие установленных предикторов, современных подходов к диагностике патологии, лечению, частота неблагоприятных исходов беременности, к сожалению, не снижается. Данная патология несет очень тяжелый груз медико-социальных проблем для нашего общества, прежде всего связанных с потерей беременности в позднем гестационном сроке, а также с выхаживанием недоношенных детей [6]. Именно поэтому в настоящее время продолжается поиск дополнительных предикторов, подходов к прогнозированию, ведению беременных группы высокого риска по невынашиванию беременности.

Цель исследования - выявить дополнительные предикторы и подходы к прогнозированию ИЦН.

Материал и методы

Проведено поперечное (одномоментное) контролируемое исследование в период 2021-2024 гг. В исследование вошли 80 женщин, распределенных следующим образом: основная группа - 50 беременных с поздним самопроизвольным выкидышем на фоне ИЦН в сроке гестации 10-21,6 нед, при этом средний срок прерывания беременности составил 20,0±1,82 нед; контрольная группа - 30 пациенток с физиологически протекающей беременностью, закончившейся срочными родами.

Критерии включения в основную группу - укорочение шейки матки ≤25 мм и/или дилатация цервикального канала ≥10 мм по данным трансвагинального ультразвукового исследования, проведенного при госпитализации и/или перед самопроизвольным прерыванием беременности; одноплодная беременность; живой плод. Критерии включения в контрольную группу - физиологически протекающая беременность, закончившаяся родами в доношенном сроке. Критерии исключения из основной и контрольной групп - хориоамнионит, неразвивающаяся беременность, первичная тромбофилия, экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации, многоплодная беременность, пороки развития плода, беременность после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), врожденная и анатомическая форма ИЦН, отказ от участия в исследовании.

В ходе исследования был проведен анализ данных из обменно-уведомительных карт и историй болезни, отражающих медико-социальные факторы, соматический и акушерско-гинекологический анамнез, течение настоящей беременности пациенток, а также данные лабораторных и инструментальных методов обследования: общий (клинический) анализ крови; микроскопическое исследование влагалищных мазков с целью диагностики инфекционно-воспалительных и дисбиотических состояний; бактериологическое исследование отделяемого цервикального канала и молекулярно-биологическое исследование отделяемого слизистых оболочек женских половых органов на возбудители инфекций, передаваемых половым путем; УЗИ плода; цервикометрия. Научно-исследовательская работа проведена в соответствии с Хельсинкской декларацией "Этические принципы проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования" и утверждена локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО "Алтайский ГМУ" Минздрава России, протокол № 11 от 24.12.2021.

Статистический анализ проводился с использованием программ IBM SPSS Statistics 23.0.

Соответствие нормальному распределению количественных данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. С помощью t-критерия Стьюдента производилось сравнение двух групп по количественным показателям. Для качественных признаков установлена доля значений, после чего сравнение количественных признаков осуществляли с применением двухвыборочного t-теста с одинаковыми или различными дисперсиями в зависимости от полученных результатов. Абсолютное число и доля значений были заданы для качественных признаков. Оценка достоверности различий между процентными долями в двух группах проводилась с помощью критерия хи-квадрат Пирсона, при значениях частот менее 5 - точного критерия Фишера. На основании анализа клинико-анамнестических, параклинических данных методом однофакторного дисперсионного анализа произведено ранжирование установленных в ходе исследования факторов риска ИЦН по степени их влияния на риск позднего самопроизвольного выкидыша, путем расчета коэффициентов согласно величине статистики Фишера-Снедекора [7]. На основании полученных данных методом логистической регрессии была построена дискриминантная (прогностическая) функция, значение которой дает оценку риска вероятности возникновения ИЦН.

где a₀ - константа, b₁... b_р - коэффициенты регрессии, оцененные на основе ретроспективных данных, Х₁-Х_р - показатели.

Следуя принятой методике прогнозирования в задачах логистической регрессии, при значении функции менее 0,5 выкидыш не прогнозируется, при значении 0,5-1 - прогнозируется [7]. На основе данной прогностической функции создан виртуальный калькулятор в программе Excel, осуществляющий оценку шансов развития позднего выкидыша на фоне ИЦН [7].

Результаты и обсуждение

Анализ полученных данных показал, что возраст пациенток основной и контрольной группы был сопоставим и составил 30,1±6,0 и 29,4±4,25 года соответственно (р>0,05). Семейное положение женщин сравниваемых групп также не имело статистически значимых различий: 80,0% пациенток основной группы и 60,0% пациенток контрольной группы состояли в браке (р=0,052). Однако значимые различия были выявлены при анализе социального статуса пациенток сравниваемых групп. Так, в контрольной группе в 100% случаев пациентки были трудоустроены, тогда как в основной - лишь 68,0% (р=0,001). Анализ экстрагенитальной патологии показал, что железодефицитная анемия беременных чаще встречалась у пациенток с поздним самопроизвольным выкидышем по сравнению с группой пациенток с доношенной беременностью. Так, частота анемии в основной группе составила 26,0%, тогда как в контрольной группе не было пациенток с данным заболеванием (р=0,002). Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как хронический гастрит, энтероколит, хронический холецистит, значимо чаще встречались у женщин основной группы (12,0%), при этом в контрольной группе случаев заболеваний ЖКТ у пациенток выявлено не было (р=0,049). У пациенток основной группы ожирение различной степени выявлено у 10,0%, в контрольной группе - лишь у 3,0% (р=0,227). Индекс массы тела у пациенток сравниваемых групп был сопоставим и составил 26,6±5,5 кг/м² в основной группе и 25,8±4,0 кг/м² - в контрольной.

Анализ акушерского анамнеза показал, что сравниваемые группы были сопоставимы по паритету (рис. 2). В основной группе по сравнению с контрольной анамнез чаще был отягощен самопроизвольными выкидышами (42 и 20% соответственно, р=0,036), из них неразвивающаяся беременность в структуре выкидыша составила 47,0% в основной группе и 50,0% в контрольной группе (р=0,918).

Частота преждевременных родов в анамнезе пациенток основной группы составила 22,0%, тогда как в контрольной группе преждевременных родов зарегистрировано не было (р=0,006) (cм. рис. 2).

Анализ особенностей течения настоящей беременности показал, что угрожающий самопроизвольный выкидыш осложнял течение настоящей беременности в основной группе в 66,0% случаев, тогда как в контрольной группе - в 23,3% случаев (р=0,0001). У пациенток основной группы угрожающий самопроизвольный выкидыш потребовал стационарного лечения в 75,8% наблюдений, при этом в 12,0% он сопровождался формированием внутриматочных гематом: ретроплацентарных (10,0%) и ретроамниальных (2,0%); тогда как данной патологии у пациенток с благоприятным исходом беременности выявлено не было (р=0,049).

Гестационный сахарный диабет был диагностирован у 12,0% пациенток основной группы, при отсутствии нарушений углеводного обмена в контрольной группе (р=0,049). Распространенность острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в основной группе в течение настоящей беременности составила 28,0%, из них 16,0% перенесли ОРВИ в ранние гестационные сроки, 12% - в течение II триместра беременности, при этом 18% случаев ОРВИ потребовало назначения антибактериальных препаратов. В контрольной группе лишь 1 пациентка перенесла ОРВИ во II триместре беременности (р=0,006).

ИЦН в течение настоящей беременности была диагностирована до клинической картины начавшегося позднего самопроизвольного выкидыша лишь у 12 (24,0%) пациенток, при этом средний гестационный срок выявления ИЦН составил 18,9±2,6 нед. Только у половины этих пациенток (12,0%) была проведена коррекция ИЦН: у 4 пациенток путем наложения шва на шейку матки в 16,3±0,16 нед и у 2 женщин - акушерским пессарием.

Средняя длина шейки матки при госпитализации пациенток основной группы составила 13,7±6,0 мм. При анализе лабораторных показателей в основной группе выявлено, что средний уровень лейкоцитов в общем анализе крови при госпитализации составил 9,4±3,0×10⁹, гемоглобина - 112±18,1 г/л, при этом у 26,0% пациенток уровень гемоглобина составил 9,4±3,0×10⁹. При анализе частоты нарушений биоценоза влагалища установлено, что инфекционно-воспалительные заболевания влагалища осложняли беременность у 64,0% пациенток основной группы и у 33,0% пациенток контрольной группы (р=0,008). При анализе результатов бактериологического исследования отделяемого цервикального канала инфекционный агент был выявлен только в 16,0% наблюдений: в 10,0% рост Candida albicans и в 6,0% рост St. Epidermidis.

После анализа предикторов поздних самопроизвольных выкидышей на фоне ИЦН и поэтапной статистической обработки данных были определены наиболее значимые факторы риска. При этом показатели ранжировались по значимости согласно величине статистики Фишера-Снедекора.

Исходя из полученных данных (см. таблицу), основными предикторами ИЦН как одной из основных причин преклинического спонтанного выкидыша (ПСВ) среди экстрагенитальной патологии были: железодефицитная анемия, заболевания ЖКТ, ожирение. В анамнезе у этих женщин, как правило, были неразвивающаяся беременность и преждевременные роды, в течение настоящей беременности - нарушение микробиоценоза влагалища. Полученные данные вошли в прогностическую шкалу риска в виде калькулятора расчета, который позволит рассчитать риск позднего самопроизвольного выкидыша и своевременно решить вопросы о дальнейшей тактике ведения, выборе метода лечения, профилактики, определения мероприятий прегравидарной подготовки.

Обсуждение

Одним из факторов риска ИЦН является железодефицитная анемия, а также латентный дефицит железа, вероятнее всего, развивающийся вследствие нарушения синтеза коллагена I типа, так как в структуре таких ферментов, как пролин- и лизилгидроксилаза, участвующих в синтезе молекулы коллагена, находится железо, при изменении количественного или качественного (валентности) состава которого изменяется активность данных ферментов [8, 9]. Полученные нами результаты созвучны с данными, представленными другими авторами, о роли дефицита железа для пациенток с ИЦН, беременность которых закончилась преждевременными родами, что свидетельствует о том, что данная соматическая патология является фактором риска позднего самопроизвольного выкидыша [10].

Влияние ожирения как предиктора ИЦН, вероятнее всего, связано с гиперэстрогенией. Показано, что повышенный уровень эстрогенов увеличивает чувствительность и приводит к активации α-рецепторов, стимулирующих сокращение шейки матки и расширение цервикального канала, тогда как прогестерон повышает чувствительность β-рецепторов, при стимуляции которых наблюдается расслабление гладкой мускулатуры шейки матки [11].

При дисбиотических процессах в кишечнике кишечные микроорганизмы могут колонизировать влагалище и затем мигрировать во внутриматочную полость восходящим путем [12]. Также при дисбактериозе кишечника развивается системная эндотоксинемия, липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий связываются с толл-подобными рецепторами IV типа, расположенными в эндоцервиксе, что приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов, усилению выработки простагландинов и ведет к ремоделированию шейки матки [13].

В настоящее время установлено, что возникновение дисбиоза влагалища в ряде случаев обусловлено нарушением кишечного микробиоценоза [14]. Согласно недавним исследованиям, около 80,0% случаев ИЦН ассоциированы с инфекцией генитального тракта, что приводит к снижению защитных свойств цервикальной слизи и дальнейшему укорочению шейки матки [5]. Преобладание дисбиотических изменений в микрофлоре влагалища у беременных способствует повышению уровня провоспалительных цитокинов, которые с одной стороны ингибируют транскрипцию генов коллагена I типа, а с другой - повышают уровень простагландинов, способствующих укорочению шейки матки [3]. Кроме того, в процессе ремоделирования важную роль играет матриксная металлопротеиназа-8, уровень которой в цервикальной слизи выше при наличии цервиковагинальной инфекции [12]. Также при ИЦН, сопровождающейся пролабированием плодного пузыря, происходит инфицирование нижнего полюса плодного яйца восходящим путем из нижних отделов половых путей на фоне нарушения запирательной функции шейки матки, это в итоге приводит к излитию околоплодных вод, что и является клинической реализацией ПСВ [13].

Заключение

Таким образом, основными направлениями в профилактике ИЦН в группе высокого риска в рамках персонифицированной прегравидарной подготовки и ведения беременности являются нормализация веса, коррекция питания и образа жизни, консультация эндокринолога при ожирении, своевременное выявление и лечение заболеваний ЖКТ (лечение дисбактериоза кишечника), выявление и лечение латентного дефицита железа и/или железодефицитной анемии, диагностика и лечение нарушений микробиоценоза влагалища, контроль этого состояния с помощью кольпотеста (pH-метрия), а также контроль УЗ-цервикометрии в 11-13,6 нед, с 15 до 24 нед беременности, с интервалом 1 раз в 7-14 дней и назначение вагинальных форм прогестерона до 20 нед беременности в группе высокого риска позднего самопроизвольного выкидыша на фоне ИЦН.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тетруашвили Н.К., Долгушина Н.В., Баранов И.И. и др. Истмико-цервикальная недостаточность. Клинические рекомендации. Москва, 2021.

2. Борщева А.А., Перцева Г.М., Алексеева Н.А. Истмико-цервикальная недостаточность в структуре причин невынашивания беременности // Медицинский вестник Юга России. 2020. Т. 11, № 1. С. 34-40. DOI: https://doi.org/10.21886/2219-8075-2020-11-1-34-40

3. Селихова М.С., Костенко Т.И., Карапетян С.А. Генетические аспекты проблемы истмико-цервикальной недостаточности // Вестник ВолГМУ. 2021. Т. 77, № 1. С. 17-20.

4. Жабченко И.А., Занько С.Н. Истмико-цервикальная недостаточность: классификация, этиопатогенез, диагностика, методы профилактики и коррекции (клиническая лекция) // Репродуктивная медицина. 2020. Т. 42, № 1. С. 35-47. DOI: https://doi.org/10.37800/rm2020-1-4

5. Приступа Е.М., Баклыгина Е.А. Нарушение микробиоценоза влагалища как фактор риска развития истмико-цервикальной недостаточности // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. 2023. № 9. С. 209-212. DOI: https://doi.org/10.37882/2223-2982.2023.09.26

6. Дударева Ю.А., Гурьева В.А., Фильчакова О.Н. Течение, исход беременности и акушерская тактика при преждевременном разрыве плодных оболочек в 24-32 недели // Российский медицинский журнал. 2018. Т. 24, № 5. С. 237-241. DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2106-2018-24-5-237-241

7. Раченкова Т.В. Калькулятор риска позднего самопроизвольного выкидыша // Scientist (Russia). 2023. Т. 24, № 2. С. 31-34.

8. Никитин Е.Н., Корепанов А.М., Еременко Л.Л. и др. Характер изменений метаболизма коллагена при железодефицитной анемии // Казанский медицинский журнал. 2000. Т. 81, № 2. С. 101-102.

9. Борзых О.Б., Шнайдер Н.А., Карпова Е.И. и др. Синтез коллагена в коже, его функциональные и структурные особенности // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2021. Т. 16, № 4. С. 443-450. DOI: https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16108

10. Обоскалова Т.А., Щепетова М.С., Мартиросян С.В. и др. Клинико-анамнестические предикторы развития истмико-цервикальной недостаточности: ретроспективное когортное исследование // Уральский медицинский журнал. 2020. Т. 189, № 6. С. 20-25. DOI: https://doi.org/10.25694/URMJ.2020.06.13

11. Малышева О.Г., Агаркова Л.А., Бухарина И.Ю. Гиперандрогения у беременных: этиопатогенез, диагностика, лечение, перинатальные исходы: (обзор литературы) // Сибирский научный медицинский журнал. 2013. Т. 33, № 5. С. 46-52.

12. Айламазян Э.К., Шипицына Е.В., Савичева А.М. Микробиота женщины и исходы беременности // Журнал акушерства и женских болезней 2016. Т. 65, № 4. С. 6-14. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD6546-14

13. Безменко А.А., Кислицына Н.Д. Дисбактериоз кишечника - фактор риска или непосредственная причина невынашивания беременности? // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67, № 2. С. 70-78. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD67270-78

14. Безменко А.А., Садовая Н.Д. Состояние микробиоценозов влагалища и кишечника у беременных // Журнал акушерства и женских болезней. 2019. Т. 68, № 6. С. 29-36. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD68629-36

15. Долгушина В.Ф., Алиханова Е.С., Долгушин И.И., Никушкина К.В Врожденный иммунитет при истмико-цервикальной недостаточности, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями // Южно-Уральский медицинский журнал. 2021. № 2. С. 29-38.

16. Мамедалиева Н.М., Ким В.Д., Мустафазаде А.Т., Жунусова Д.Е. др. Истмико-цервикальная недостаточность: современные аспекты диагностики и тактики ведения (обзор литературы) // Вестник КазНМУ. 2018. № 2. С. 10-14.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)