Клинико-эмбриологические параллели нарушений раннего развития эмбрионов

• Погосян Мариам Тиграновна
• Назаренко Татьяна Алексеевна
• Кадаева Альбина Ильдаровна

Резюме

Цель исследования - определить взаимосвязи между анамнестическими и клинико-лабораторными характеристиками пациенток, в анамнезе которых отмечалась остановка развития эмбрионов на разных этапах культивирования.

Материал и методы. Проведено ретроспективное клиническое исследование с участием 95 пациенток в возрасте от 32 лет до 41 года, у которых при получении от 3 до 11 зрелых ооцитов и от 1 до 10 зигот, не менее чем в 2 попытках экстракорпорального оплодотворения, не было получено эмбрионов, пригодных для переноса. 1-ю группу составили 30 пациенток, у которых остановка развития эмбрионов произошла на 2-3-и сутки культивирования. Во 2-ю группу вошли 65 женщин, у которых эмбрионы перестали развиваться после 4-х суток культивирования или формировалась бластоциста, не пригодная для переноса.

Результаты. Проведенный анализ показал, что раннее нарушение развития эмбрионов характерно для женщин с выраженным гонадотоксичным воздействием, например после проведения полихимиотерапии (13,3% против 0), наличия ВИЧ-инфекции, гепатита С и лечения этих инфекций (16,7 против 1,5%), тогда как нарушение дробления эмбриона на более поздних этапах и формирование бластоцист плохого качества в большей степени присуще пациенткам, имеющим в анамнезе факторы, относящиеся к разряду эпигенетических воздействий: ожирение (20,0 против 43,1%), аутоиммунные и воспалительные заболевания (аутоиммунный тиреоидит - 10,0 против 30,8%; аллергические реакции - 10,0 против 32,3%); частые заболевания бактериально-вирусной этиологии - 6,7 против 24,6%, хронические воспалительные заболевания органов малого таза - 6,7 против 27,7%.

Кроме того, при раннем "аресте" развития эмбрионов чаще диагностировался наружный генитальный эндометриоз - 16,7 против 3,1%. Также среди причин бесплодия, выявленных у пациенток исследуемых групп, единственным статистически значимым различием было бесплодие неясного генеза, доля которого у пациенток с ранним нарушением развития эмбрионов составила 7/30=23,3%, а у женщин с нарушением развития эмбрионов на поздних стадиях - 5/65=7,7% (p=0,047). В то же время генетическое обследование пациенток обеих групп показало, что среди пациенток с ранним "арестом" развития эмбрионов ломкость Х-хромосомы выявлена у 2 (6,7%) женщин.

Заключение. Установление дня остановки развития эмбриона может быть важным фактом, ассоциированным с анамнестическими и клинико-лабораторными характеристиками пациентов, генезом бесплодия. Эти знания могут лежать в основе модификации дня переноса и в конечном итоге могут повысить частоту наступления беременности.

Ключевые слова: экстракорпоральное оплодотворение; вспомогательные репродуктивные технологии; остановка развития эмбрионов; бесплодие

Актуальность

Эмбриологическая часть программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) состоит из нескольких этапов, и каждый из них важен для прогнозирования дальнейшего развития эмбриона. Идентификация зрелости и качества полученных ооцитов, а также подготовка их к оплодотворению является первым этапом.

После успешного оплодотворения и образования зиготы начинается преимплантационное развитие эмбриона. Выявлено, что у 25-30% эмбрионов, полученных в процессе применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), наблюдается остановка развития на стадии дробления [1]. Причины этого явления активно изучаются и до сих пор точно не известны. Тем не менее считается, что именно качество ооцита определяет успешность первых дней развития эмбриона [2].

Сразу после оплодотворения геном зиготы транскрипционно неактивен, и первые стадии дробления зависят исключительно от материнских генов, а точнее от кодируемых ими цитоплазматических факторов, накопленных в период созревания ооцита, т.е. именно качество ооцита определяет успешность первых дней развития эмбриона.

Практика показывает, что большинство остановок развития эмбриона приходится на период 2-3-го дня культивирования. По мнению большинства исследователей, материнские факторы играют ведущую роль в процессах раннего эмбриогенеза [3]. Материнскими факторами могут быть РНК, белки и макромолекулы других классов, а также субклеточные органоиды [4].

Выяснение причин того, почему у определенной группы больных эмбрионы останавливаются в развитии на 2-3-й день культивирования, является актуальной исследовательской и клинической задачей. Есть работы, указывающие на то, что при бесплодии неясного генеза нарушены процессы раннего развития эмбрионов, однако механизмы, обусловливающие эти нарушения, не выявлены [5].

В других клинических ситуациях период переключения индивидуальной генетической программы с материнской ДНК на геном самого зародыша происходит успешно, и эмбрион продолжает дробиться, но этот процесс может остановиться на стадии морулы, т.е. на 4-6-е сутки культивирования не образуются бластоцисты или же формируются бластоцисты низкого качества, не пригодные для переноса.

Совсем недавно благодаря использованию полноэкзомного секвенирования было показано, что для развития эмбриона после 2-3-х суток культивирования необходима активация собственных генов эмбриональной летальности - PREMBL: PANX1, PATL2, TUBB8, ZP1, TLEG6, NLRP2, NLRP5, что в значительной степени связано с генами, определяющими качество ооцита (PADI6, PATL2, TLE6, NLRP2, WEE2), в противном случае его развитие блокируется [6-9].

По всей видимости, этапы развития эмбриона в раннем периоде дробления могут обеспечиваться разными факторами, а именно качеством ооцита и его цитоплазматических факторов, качеством самого эмбриона и его генома - после 3-х суток культивирования.

Для клинической практики установление дня остановки развития эмбриона может быть важным фактом, ассоциированным с анамнестическими и клинико-лабораторными характеристиками пациентов, генезом бесплодия. Кроме того, эти знания могут лежать в основе модификации дня переноса и в конечном итоге могут повысить частоту наступления беременности.

В этой связи целью исследования было определение взаимосвязи между анамнестическими и клинико-лабораторными характеристиками пациенток с остановкой развития эмбрионов на разных этапах культивирования.

Материал и методы

Было проведено обсервационное клиническое исследование. Обследована группа пациенток, состоящая из 95 женщин в возрасте от 32 лет до 41 года, у которых при получении от 3 до 11 зрелых ооцитов и от 1 до 10 зигот не менее чем в 2 попытках ЭКО не было получено эмбрионов, пригодных для переноса.

1-ю группу составили 30 пациенток, у которых блок развития эмбрионов произошел на 2-3-и сутки культивирования. Во 2-ю группу вошли 65 женщин, у которых эмбрионы перестали развиваться после 4-х суток культивирования или формировалась бластоциста, не пригодная для переноса.

Критерии включения в исследуемые группы: отсутствие наступления беременности в течение 1 года и более, нормальный кариотип обоих супругов, наличие показаний для достижения беременности методом ВРТ.

Критерии исключения: использование донорских гамет в изучаемом цикле ВРТ; программы переноса криоконсервированных эмбрионов; все состояния, являющиеся противопоказаниями к проведению ВРТ и достижению беременности в соответствии с приказом Минздрава России от 31 июля 2020 г. № 803н.

Всем супружеским парам было проведено полное клинико-лабораторное обследование в соответствии с вышеназванным приказом.

Стимуляцию функции яичников проводили гонадотропинами (рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон и/или человеческий менопаузальный гонадотропин по стандартным протоколам с антагонистами или с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона). В качестве триггера овуляции использовали мочевую или рекомбинантную формы хорионического гонадотропина человека.

Трансвагинальную пункцию фолликулов осуществляли спустя 36-37 ч после введения триггера овуляции. Оплодотворение аспирированных ооцитов проводили методами ЭКО или ИКСИ. Все эмбрионы культивировали в индивидуальных каплях одношаговой культуральной среды (G-TL, VitroLife) в мультигазовых инкубаторах. Оценку качества полученных эмбрионов проводили на 2, 3, 4, 5 и 6-е сутки культивирования на основании морфологических критериев в соответствии с классификацией Гарднера (ESHRE 2011 "модифицированная" классификация D.Gardner) [10].

Исследование одобрено комитетом по этике ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулаков" Минздрава России.

Статистическая обработка полученных результатов

Для статистического анализа использовали стандартный пакет статистических программ SPSS версии 22.0. Количественные данные, полученные в ходе исследования, проверяли на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка и F-теста на равенство дисперсий.

Для переменных, соответствующих нормальному распределению, рассчитаны средние значения, стандартное отклонение среднего; количественные данные, не соответствующие нормальному распределению, описаны при помощи медианы и интерквартильного размаха (IQR).

Для сравнения двух групп нормально распределенных количественных данных между собой использовали t-критерий Стьюдента, при отличии распределения от нормального был использован U-критерий Манна-Уитни. Уровень статистической значимости принимался равным p<0,05.

Результаты

В обсервационном исследовании на первом этапе была проведена оценка клинико-анамнестических характеристик пациенток исследуемых групп. Данные представлены в табл. 1.

По представленным данным анализируемые группы достоверно не различались между собой. В группе с ранним нарушением развития эмбрионов среди женщин, имеющих беременность в анамнезе, меньшее число беременностей закончились родами (33,3 и 48,8%), было больше неразвивающихся беременностей (46,7 и 34,2%), большая длительность бесплодия [5,5 (3; 9,75) против 4 (2; 7) лет], однако эти различия не достигли уровня статистической достоверности.

В табл. 2 представлены данные, анализирующие состояние соматического и гинекологического здоровья пациенток.

Проведенный анализ показал, что раннее нарушение развития эмбрионов характерно для женщин, у которых отмечалось выраженное гонадотоксичное воздействие, к примеру в результате проведения полихимиотерапии (ПХТ; 13,3% против 0), наличия ВИЧ-инфекции, гепатита С и лечения этих инфекций (16,7 против 1,5%), тогда как нарушение дробления эмбриона на более поздних этапах и формирование бластоцист плохого качества в большей степени присуще пациенткам, имеющим в анамнезе факторы, относящиеся к разряду эпигенетических воздействий: ожирение (20,0 против 43,1%), аутоиммунные и воспалительные заболевания (аутоиммунный тиреоидит - 10,0 против 30,8%; аллергические реакции - 10,0 против 32,3%); частые заболевания бактериально-вирусной этиологии - 6,7 против 24,6%, хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ХВЗ ОМТ) - 6,7 против 27,7%. Кроме того, при раннем "аресте" развития эмбрионов чаще диагностировался наружный генитальный эндометриоз - 16,7 против 3,1%.

Кроме наружного генитального эндометриоза среди причин бесплодия, выявленных у пациенток исследуемых групп, единственным различием было бесплодие неясного генеза, доля которого у пациенток с ранним нарушением развития эмбрионов составила 7/30=23,3%, а у женщин с нарушением развития эмбрионов на поздних стадиях - 5/65=7,7% (р=0,047).

В то же время генетическое обследование пациенток обеих групп показало, что среди пациенток, имеющих ранний "арест" развития эмбрионов, ломкость Х-хромосомы была выявлена у 2 (6,7%) женщин.

Среди женщин с нарушениями развития эмбрионов на поздних этапах, ломкость Х-хромосомы не выявлена, а особенность кариотипа в виде 15 ps+ имела место у одной пациентки (1,5%) с синдромом поликистозных яичников.

Известно, что развитие эмбриона до 6-8-й клеточной стадии происходит за счет материнской ДНК и цитоплазмы ооцита. После 2-3-х суток культивирования включаются собственные эмбриональные гены, однако роль ДНК сперматозоида в этом процессе до конца не ясна [11].

В настоящем исследовании из 95 пар у 21 супруга диагностирована тяжелая форма патозооспермии, из них у 6 азооспермия (сперматозоиды были получены при биопсии яичка). Оплодотворение проводили методом ИКСИ, частота оплодотворения составила 68,9%.

Был проведен анализ дробления 247 эмбрионов, полученных при оплодотворении спермой партнеров, имеющих выраженные степени нарушения сперматогенеза. При этом на стадии дробления (2-3-й день культивирования), остановка развития эмбрионов произошла в 65 (26,3%) случаях, в остальных 182 (73,7%) наблюдениях эмбрионы развились до стадии морулы или бластоцисты, но ни одна из полученных бластоцист не была пригодна для переноса и криоконсервации.

По всей видимости, при тяжелых формах патозооспермии нарушение развития эмбрионов происходит на более поздних стадиях культивирования, когда активируется геном эмбриона. При этом нельзя игнорировать роль ДНК сперматозоида.

Общеизвестно значение возраста пациентки в исходах программ ЭКО, когда снижается как количество, так и качество полученных ооцитов. В данном исследовании мы выбрали дополнительно 2 группы пациенток, разделив их по возрасту. 1-ю группу составила 21 женщина в возрасте до 35 лет [медиана (IQR) = 32 (31; 33) года], у которой в программе ЭКО были получены 151 ооцит [4 (2; 7)] и 82 зиготы [2 (1; 3)]. 2-ю группу также составили 44 пациентки в возрасте 36-41 год [38,5 (37; 40) лет], у которых в программе ЭКО были получены 141 ооцит [2 (1; 4)] и 77 зигот [1 (1; 2)].

Анализ развития эмбрионов в процессе их культивирования показал, что у женщин старшего возраста остановка развития эмбрионов на стадии бластомеров (2-3-й день культивирования) была зарегистрирована в 35/44=84,1% случаев, у остальных были получены бластоцисты плохого качества (9/44=15,9%). У молодых женщин остановка развития эмбрионов на 2-3-и сутки культивирования произошла в 9/21=42,9% случаев, у остальных пациенток эмбрионы развились до 4-6-х суток, но бластоцисты хорошего качества получены не были (57,1%). Таким образом, возраст женщины обусловил остановку развития эмбрионов преимущественно на ранних стадиях, что, по всей видимости, связано с дефектами ядерной ДНК эмбрионов у женщин старшего возраста [12].

Обобщая результаты, полученные в ходе исследования, были выявлены клинико-лабораторные факторы, ассоциированные с нарушением развития эмбрионов на 2-3-и и 4-6-е сутки развития. На рис. 1 представлены характеристики, сопряженные с нарушением развития эмбрионов на стадии 2-3-го дня культивирования: поздний репродуктивный возраст; наружный генитальный эндометриоз; бесплодие неясного генеза; ПХТ; гемоконтактные инфекции и их лечение.

На рис. 2 представлены факторы, сопряженные с нарушением развития эмбрионов на 4-6-е сутки культивирования: ожирение; аутоиммунные заболевания; аллергические реакции; часто рецидивирующие бактериально-вирусные инфекции; ХВЗ ОМТ; выраженная патозооспермия у партнеров.

Обсуждение

Эмбриологический этап программ ЭКО в конечном итоге обеспечивает успех лечения, который зависит от числа и качества полученных эмбрионов. Естественно, получение достаточного количества зрелых ооцитов, их оплодотворение и развитие эмбриона определяется состоянием репродуктивной системы и общего здоровья пациентов. В то же время ранние стадии развития эмбриона - процесс многофакторный и неизученный.

Считается, что именно качество ооцита определяет успешность первых дней развития эмбриона [13]. Сразу после оплодотворения геном зиготы транскрипционно неактивен и первые стадии дробления зависят исключительно от материнских генов, а точнее от кодируемых ими цитоплазматических факторов, накопленных в период созревания ооцита.

В этой связи логично предположить, что определенные материнские факторы обеспечивают "поломку" ооцита и нарушение развития эмбриона на ранних этапах. В настоящем исследовании показано, что нарушение развития эмбриона на 2-3-и сутки культивирования происходит в 2 раза чаще у женщин позднего репродуктивного возраста по сравнению с молодыми пациентками. Этот факт вполне объясним и подтвержден многими исследованиями, свидетельствующими об увеличении количества анеуплоидных эмбрионов у женщин старшего возраста [14-16].

Результаты работы показали, что ранняя остановка развития эмбрионов сопряжена с генетическими причинами. Так, ломкость Х-хромосомы и особенности кариотипа были выявлены у 3 женщин с ранней остановкой развития эмбрионов и лишь у 1 пациентки, у которой эмбрионы продолжали дробиться после 2-3-го дня культивирования.

Также известно, что ПХТ онкологических заболеваний и лечение гемоконтактных инфекций (ВИЧ, гепатит С) являются гонадотоксичными факторами, повреждающими ДНК ооцита [17-19]. Настоящее исследование подтвердило этот факт (у 5 пациенток с остановкой развития эмбрионов на 2-3-и сутки культивирования проведено химиотерапевтическое лечение онкологического заболевания, а 6 женщин получали лечение по поводу ВИЧ и гепатита С).

Факторы, обусловливающие дефекты созревания ооцитов, обсуждаются в литературе. Полученные в настоящей работе данные подтверждают наличие клинических факторов, которые потенциально могут определять раннюю остановку развития эмбрионов. В то же время в проведенной работе установлено, что ранняя остановка развития эмбрионов наблюдалась у женщин с наружным генитальным эндометриозом в 16,7% случаев, а нарушение развития эмбрионов на поздних стадиях - в 3,1% случаев. Та же закономерность наблюдалась при бесплодии неясного генеза: ранний "арест" у 23,3% пациенток, а у женщин с нарушением развития эмбрионов на поздних стадиях - в 7,7% случаев.

Точные причины возможных дефектов созревания ооцитов при этих патологиях не установлены, хотя в литературе есть работы, указывающие на возможные генетические факторы, обусловливающие нарушение развития ооцитов при бесплодии неясного генеза [20]. Также есть исследования, оценивающие влияние наружного генитального эндометриоза на качество ооцита [21].

Проведенное исследование определило клинические и генетические факторы у пациенток с остановкой развития эмбрионов на 2-3-й дни культивирования, что позволило высказать предположение о повреждении ДНК ооцита у данного контингента женщин. В то же время факторы, влияющие на остановку развития эмбрионов на более поздних стадиях развития (4-6-й день культивирования) можно отнести к эпигенетическим.

В их числе - избыточная масса тела, аутоиммунные заболевания, часто рецидивирующие инфекции, ХВЗ ОМТ. Частота встречаемости этих факторов при поздней остановке развития эмбрионов превышала таковую у женщин с ранним "арестом" эмбриогенеза: избыточная масса тела - 20,0 и 43,1%, аутоиммунные заболевания - 10,0 и 30,8%, хронические воспалительные заболевания - 6,7 и 27,7% соответственно.

Можно предположить следующее: если воздействия на поврежденную ДНК ооцита крайне затруднительны, то коррекция эпигенетических факторов может привести к лучшим исходам программ ЭКО. Отдельного внимания заслуживает остановка развития эмбрионов на 4-6-е дни культивирования при тяжелых формах патозооспермии. Известно, что после 2-3-х суток культивирования включаются собственные эмбриональные гены, однако роль ДНК сперматозоида в этом процессе до конца не ясна.

В настоящем исследовании из 95 пар у 21 супруга диагностирована тяжелая форма патозооспермии, из них у 6 - азооспермия, сперматозоиды были получены при биопсии яичка. Оплодотворение проводили методом ИКСИ, частота оплодотворения составила 68,9%.

Анализ дробления 247 эмбрионов показал, что на стадии дробления (2-3-й день культивирования) остановка развития эмбрионов произошла в 33,4% случаев, в остальных 66,6% случаев эмбрионы развились до стадии морулы и бластоцисты, но ни одна из полученных бластоцист не была пригодна для переноса и криоконсервации. По всей видимости, при тяжелых формах патозооспермии нарушение развития эмбрионов происходит на более поздних стадиях культивирования, когда активируется геном эмбриона, при этом нельзя игнорировать роль ДНК сперматозоида.

Выводы

1. Факторами, ассоциированными с остановкой развития эмбрионов на 2-3-й дни культивирования, являются поздний возраст пациентки (старше 38 лет), гонадотоксичное лечение в анамнезе, наличие ломкой Х-хромосомы и другие особенности кариотипа, что позволят предположить наличие дефекта ДНК ооцита у рассматриваемого контингента пациенток.

2. Ранняя остановка развития эмбрионов при наружном генитальном эндометриозе и бесплодии неясного генеза требует дальнейших исследований, оценивающих влияние этих патологий на формирование дефектов созревания ооцитов.

3. Эпигенетические факторы, к которым можно отнести избыточную массу тела, аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и хронические воспалительные заболевания, могут обусловливать нарушение развития эмбрионов на поздних стадиях культивирования и неполучение бластоцист хорошего качества.

4. Нарушение развития эмбрионов после активации собственного генома эмбриона и получение бластоцист плохого качества при тяжелых формах патозооспермии обусловливает необходимость изучения вклада ДНК сперматозоида в процессы раннего эмбриогенеза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Orvieto R., Jonish-Grossman A., Maydan S.A., Noach-Hirsh M., Dratviman-Storobinsky O., Aizer A. Cleavage-stage human embryo arrest, is it embryo genetic composition or others? // Reprod. Biol. Endocrinol. 2022. Vol. 20, N 1. P. 52. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-022-00925-2

2. Yanez L.Z., Han J., Behr B.B., Pera R.A.R., Camarillo D.B. Human oocyte developmental potential is predicted by mechanical properties within hours after fertilization // Nat. Commun. 2016. Vol. 7. Article ID 10809. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms10809

3. Li Q., Zhao L., Zeng Y., Kuang Y., Guan Y., Chen B. et al. Large-scale analysis of de novo mutations identifies risk genes for female infertility characterized by oocyte and early embryo defects // Genome Biol. 2023. Vol. 24, N 1. P. 68. DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-023-02894-0

4. Ding C., Lu J., Li J., Hu X., Liu Z., Su H. et al. RNA-methyltransferase Nsun5 controls the maternal-to-zygotic transition by regulating maternal mRNA stability // Clin. Transl. Med. 2022. Vol. 12, N 12. Article ID e1137. DOI: https://doi.org/10.1002/ctm2.1137

5. Sahin G.N., Yildirim R.M., Seli E. Embryonic arrest: causes and implications // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2023. Vol. 35, N 3. P. 184-192. DOI: https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000871

6. Capalbo A., Buonaiuto S., Figliuzzi M., Damaggio G., Girardi L., Caroselli S. et al. Maternal exome analysis for the diagnosis of oocyte maturation defects and early embryonic developmental arrest // Reprod. Biomed. Online. 2022. Vol. 45, N 3. P. 508-518. DOI: https://doi.org/10.1016/_i.rbmo.2022.05.009

7. Xu Y., Shi Y., Fu J., Yu M., Feng R., Sang Q. et al. Mutations in PADI6 cause female infertility characterized by early embryonic arrest // Am. J. Hum. Genet. 2016. Vol. 99, N 3. P. 744-752. DOI: https://doi.org/10.1016/_i.ajhg.2016.06.024

8. Huang L., Tong X., Wang F., Luo L., Jin R., Fu Y. et al. Novel mutations in PATL2 cause female infertility with oocyte germinal vesicle arrest // Hum. Reprod. 2018. Vol. 33, N 6. P. 1183-1190. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dey100

9. Mu J., Wang W., Chen B., Wu L., Li B., Mao X. et al. Mutations in NLRP2 and NLRP5 cause female infertility characterised by early embryonic arrest // J. Med. Genet. 2019. Vol. 56, N 7. P. 471-480. DOI: https://doi.org/10.1136/imedgenet-2018-105936

10. Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26, N 6. P. 1270-1283. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/der037

11. Wdowiak A., Bakalczuk S., Bakalczuk G. The effect of sperm DNA fragmentation on the dynamics of the embryonic development in intracytoplasmatic sperm injection // Reprod. Biol. 2015. Vol. 15, N 2. P. 94-100. DOI: https://doi.org/10.1016/i.repbio.2015.03.003

12. Janny L., Menezo Y.J. Maternal age effect on early human embryonic development and blastocyst formation // Mol. Reprod. Dev. 1996. Vol. 45, N 1. P. 31-37. DOI: https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-2795(199609)45:1<31::AID-MRD4>3.0.CO;2-T

13. Keefe D., Kumar M., Kalmbach K. Oocyte competency is the key to embryo potential // Fertil. Steril. 2015. Vol. 103, N 2. P. 317-322. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.12.115

14. Смирнова А.А., Зыряева Н.А., Аншина М.Б. Возрастные изменения и риск хромосомных аномалий в ооцитах человека (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2019. Т. 25. № 2. С. 16-26. DOI: https://doi.org/10.17116/repro201902116

15. Franasiak J.M., Forman E.J., Hong K.H., Werner M.D., Upham K.M., Treff N.R. et al. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening // Fertil. Steril. 2014. Vol. 101, N 3. P. 656-663.e1. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.fertnstert.2013.11.004

16. Verdyck P., Altarescu G., Santos-Ribeiro S., Vrettou C., Koehler U., Griesin-ger G. et al. Aneuploidy in oocytes from women of advanced maternal age: analysis of the causal meiotic errors and impact on embryo development // Hum. Reprod. 2023. Vol. 38, N 12. P. 2526-2535. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dead201

17. Vankerkem P., Manigart Y., Delvigne A., Ameye L., Konopnicki D., Shaw-Jackson C. et al. In vitro fertilization when men, women, or both partners are positive for HIV: a case-control study // Arch. Gynecol. Obstet. 2017. Vol. 295, N 6. P. 14931507. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-017-4374-0

18. Nurudeen S.K., Grossman L.C., Bourne L., Guarnaccia M.M., Sauer M.V., Douglas N.C. Reproductive outcomes of HIV seropositive women treated by assisted reproduction // J. Womens Health (Larchmt.). 2013. Vol. 22, N 3. P. 243-249. DOI: https://doi.org/10.1089/jwh.2012.3855

19. Pereira N., Schattman G.L. Fertility preservation and sexual health after cancer therapy // J. Oncol. Pract. 2017. Vol. 13, N 10. P. 643-651. DOI: https://doi.org/10.1200/JOP.2017.023705

20. Homer H.A. The role of oocyte quality in explaining "unexplained" infertility // Semin. Reprod. Med. 2020. Vol. 38, N 1. P. 21-28. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0040-172137

21. Sanchez A.M., Vanni V.S., Bartiromo L., Papaleo E., Zilberberg E., Can-diani M. et al. Is the oocyte quality affected by endometriosis? A review of the literature // J. Ovarian Res. 2017. Vol. 10, N 1. P. 43. DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-017-0341-4

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)