Отсутствие дополнительного риска врожденных аномалий после применения дидрогестерона в I триместре: систематический обзор и метаанализ

• Каталиник А.
• Нофтц М.Р.
• Гарсия-Веласко Х.А.
• Шульман Л.П.
• ван ден Анкер Дж.Н.
• Штраус Дж.Ф. III

Резюме

Вопрос исследования. Является ли применение дидрогестерона фактором риска врожденных аномалий при его назначении в I триместре по поводу привычного/угрожающего выкидыша или в качестве поддержки лютеиновой фазы при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)?

Краткий ответ. Дидрогестерон, назначаемый в I триместре беременности при привычном/угрожающем выкидыше или в качестве поддержки лютеиновой фазы при ВРТ, не является значимым дополнительным фактором риска врожденных аномалий.

Что уже известно. Несмотря на крупные клинические исследования и метаанализы, не выявившие никакой связи между дидрогестероном и врожденными аномалиями, в ряде недавно отозванных публикаций постулировалась связь с тератогенностью. Дидрогестерон также часто оценивается как менее безопасный, чем биоидентичные гестагены.

Дизайн исследования, выборка, продолжительность. Систематический обзор проводился в соответствии с заранее установленным протоколом с поиском в Medline, Embase, Кохрановском центральном реестре контролируемых исследований (CENTRAL) и Clinicaltrials.gov. Поиск ограничивался исследованиями на людях, но никаких ограничений по языку, географическому региону или дате не применялось. В алгоритме поиска использовался подход, аналогичный PICO (популяция, вмешательство, сравнение, исход), сочетающий как простые поисковые запросы, так и термины из медицинских предметных рубрик. Поскольку о врожденных аномалиях чаще всего сообщают как о вторичных исходах, был добавлен поисковый термин "безопасность".

Участники, материалы, условия, методы. Для включения подходили дизайны интервенционных и наблюдательных исследований.

Критерии включения: женщины >17 лет, проходившие лечение по поводу угрожающего выкидыша, привычного невынашивания беременности и/или бесплодия в программах ВРТ; использование дидрогестерона в I триместре по сравнению с плацебо, отсутствием лечения или других вмешательств; и сообщение о врожденных аномалиях у новорожденных или младенцев в возрасте ≤12 мес (первичный исход).

2 автора (К.А., Н.М.Р.) независимо извлекали следующие данные: общую информацию об исследовании, подробную информацию об исследуемой популяции, вмешательства и препараты сравнения, а также частоту врожденных аномалий (классификация, время определения и тип). Риск систематической ошибки был сосредоточен на сообщениях о врожденных пороках развития и оценивался с использованием Кохрановского инструмента риска систематической ошибки версии 2 или инструмента ROBINS-I. Платформа GRADEproGDT использовалась для создания сводной таблицы результатов GRADE.

Основные результаты и вероятность случайной ошибки. Из 897 записей, полученных в ходе поиска литературы, 47 были оценены на соответствие критериям включения/исключения. В окончательный анализ были включены 9 исследований: 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и 3 наблюдательных исследования. Среди РКИ 3 имели низкий и 3 - высокий риск систематической ошибки. Считалось, что 2 наблюдательных исследования имеют серьезный риск систематической ошибки, а 1 - критический риск систематической ошибки, и оно было исключено из анализа доказательств. В 8 оставшихся исследованиях в общей сложности было 5070 участников и 2680 живорождений в 16 странах. В метаанализе только РКИ общее отношение рисков (ОР) составило 0,92 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,55-1,55] с низкой достоверностью. Когда были включены 2 наблюдательных исследования, общее отношение рисков составило 1,11 [95% ДИ 0,73-1,68] с низкой достоверностью.

Ограничения, основания для осторожности. В исследованиях, включенных в анализ, врожденные аномалии не указаны в качестве основного исхода; сообщения о врожденных аномалиях часто не были стандартизированы.

Более широкое применение данных. Данный систематический обзор литературы и метаанализ дают четкую уверенность врачам и пациентам в том, что дидрогестерон не повышает частоту возникновения врожденных пороков развития выше уровня, ожидаемого при воздействии экологических и генетических факторов. Результаты этой работы представляют собой самый высокий на сегодняшний день уровень доказательности по вопросу врожденных аномалий, что устраняет существующую неопределенность, обусловленную низким качеством и отзывами исследований.

Регистрационный номер исследования: PROSPERO 2022 CRD42022356977.

Ключевые слова:прогестерон; метаанализ; врожденная аномалия; привычный выкидыш; выкидыш; вспомогательные репродуктивные технологии

* © Коллектив авторов, 2024. Опубликовано издательством Оксфордского университета от имени Европейского общества репродукции человека и эмбриологии. Данная статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons "С указанием авторства" (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), допускающей неограниченное использование, распространение и воспроизведение статьи на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.

** Перевод на русский язык: Т.А. Назаренко, Н.К. Тетруашвили, А.А. Гависова, под редакцией академика РАН, д.м.н., проф., президента Российского общества акушеров-гинекологов В.Н. Серова (ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва), д.м.н., проф., директора Института репродуктивной медицины Т.А. Назаренко (ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва), д.м.н., заведующего 2-м акушерским отделением патологии беременности, заместителя директора Института акушерства (отдел медицины плода) Н.К. Тетруашвили (ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России, Москва).

ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

В данном исследовании рассматриваются все доступные научные данные о применении дидрогестерона в I триместре беременности и риске врожденных пороков развития.

Прогестерон - это гормон, который подготавливает матку к зачатию и вынашиванию эмбриона/плода. Женщинам, проходящим экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), в течение короткого времени после переноса эмбриона назначают гестагены в качестве дополнительной терапии. Женщинам, у которых наблюдался привычный выкидыш или есть риск выкидыша, также можно назначать гестагены в I триместре беременности. Все препараты прогестерона имеют растительное происхождение и идентичны натуральному прогестерону, вырабатываемому человеческим организмом. Дидрогестерон получают из растительного сырья, но подвергают воздействию ультрафиолетового излучения для увеличения доставки биоактивного гормона при приеме внутрь.

Важно убедиться, что любой препарат, принимаемый во время беременности, не причиняет вреда матери или ребенку. Беременные женщины должны знать, что, к сожалению, врожденные пороки развития возникают по многим причинам. Данное исследование обеспечивает наилучшее и четкое подтверждение того, что прием дидрогестерона не увеличивает частоту возникновения врожденных пороков развития выше уровня, который можно было бы ожидать для всех гестагенных препаратов, или уровня, обусловленного экологическими и генетическими факторами.

Введение

Дидрогестерон был специально разработан, чтобы избежать андрогенного воздействия синтетических гестагенов и обеспечить высокую биодоступность при приеме внутрь (Schindler, 2009; Rižner et al., 2011; Griesinger et al., 2019), он является вариантом лечения для женщин с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) или риском выкидыша в I триместре. Как и все препараты прогестерона, используемые по этому показанию, дидрогестерон производится из растительного источника, дикого ямса (Schindler et al., 2008; Schindler, 2009; Mount Sinai Health Library, 2023). Дидрогестерон используется в клинической практике более 40 лет.

Хотя крупные клинические исследования и метаанализы не предоставили доказательств связи между приемом дидрогестерона в I триместре по этим показаниям и врожденными аномалиями, в некоторых публикациях сообщается о связи с тератогенностью, при этом большая часть этих статей впоследствии была отозвана из-за методологических недостатков (База данных Retraction Watch, дата не указана).Кроме того, на основании распространенного убеждения, что биоиндентичные вещества лучше, дидрогестерон часто оценивается как менее полезный и менее безопасный, чем биоиндентичные вещества (Li and Cao, 2020). Один из первых примеров в пользу предпочтительного использования биоидентичных гормонов был опубликован в 1998 г., когда Baron и соавт. обнаружили, что акушеры предпочли естественную заместительную гормональную терапию синтетической для гипотетического пациента, даже если эти два метода лечения были описаны как идентичные (Baron et al., 1998; Li and Cao, 2020; Ji et al., 2023).

Хотя в руководстве ESHRE по ведению ПНБ (2022) содержится условная рекомендация о том, что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать использование прогестерона для улучшения показателей живорождения у женщин с повторным невынашиванием беременности и недостаточностью лютеиновой фазы, существует биологическое обоснование обеспечения прогестагенной поддержки во время лютеиновой фазы (Babalioğlu et al., 1996; Li et al., 2000; Carp, 2018).

Тем не менее, в клинической практике принято использовать препараты для поддержки лютеиновой фазы для предотвращения выкидыша и при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (Griesinger et al., 2019; Ovarian Stimulation TEGGO et al., 2020; Devall et al., 2021).

Цель данного исследования - дополнить и обновить наш ранее опубликованный обзор (Katalinic et al., 2022), предоставив полный и систематический обзор доступной литературы, для того чтобы определить, является ли применение дидрогестерона в I триместре фактором риска врожденных аномалий.

Методы

Мы провели данный систематический обзор в соответствии с заранее установленным протоколом, который был зарегистрирован в международном проспективном реестре систематических обзоров (PROSPERO), опубликован до анализа данных (CRD 42022356977) и представлен в соответствии с контрольным списком PRISMA (предпочтительные сообщения о результатах исследований для систематических обзоров и метаанализов) на 2020 г. (Page et al., 2021).

Критерии включения

Критериям включения соответствовали публикации об интервенционных [рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ)] и наблюдательных (когортных и исследованиях типа "случай-контроль") исследованиях. Пациентами должны были быть женщины старше 17 лет, проходившие лечение по поводу угрожающего выкидыша, ПНБ и/или ВРТ; возможным вмешательством было использование дидрогестерона в I триместре; и вариантами сравнения были плацебо, отсутствие лечения или другие вмешательства, отличные от дидрогестерона. По сообщениям авторов, основным исходом были существенные врожденные аномалии у новорожденных или детей грудного возраста (до 12 мес).

Если это было возможно, врожденные аномалии оценивались с использованием подходящих систем кодирования, таких как Европейская сеть популяционных реестров для эпидемиологического надзора за врожденными аномалиями (EUROCAT, 2023; https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat_en). Исследования, в которых не сообщалось о врожденных аномалиях у новорожденных и младенцев, были исключены.

Стратегия поиска

Поиск проводился в Medline, Embase и Центральном Кохрановском реестре контролируемых исследований (CENTRAL) с момента создания до 28 сентября 2022 г. для выявления исследований для включения, а также на сайте Clinicaltrials.gov для выявления любых продолжающихся или неопубликованных исследований. Поиск ограничивался исследованиями на людях, но никаких ограничений по языку, географическому региону или дате не применялось. В алгоритме поиска использовался подход в духе PICO, сочетающий как простые поисковые запросы, так и термины из медицинских предметных рубрик с использованием логических операторов ИЛИ, И и НЕ (Дополнительная табл. S1). Поскольку о врожденных аномалиях чаще всего сообщают как о дополнительных (вторичных) исходах, а не как об основных исходах, в качестве поискового запроса был добавлен термин "безопасность". Полный список поисковых запросов можно найти в протоколе исследования, опубликованном в PROSPERO. В списках литературы соответствующих статей был произведен поиск дополнительных публикаций.

Выбор исследования

Независимо друг от друга 2 автора обзора (К.А., Н.M.Р.) проверяли все найденные ссылки на включение на основании названия и аннотации. Те же рецензенты независимо оценивали полные тексты, потенциально соответствующие критериям исследований. Аннотации и статьи, написанные не на английском языке, были переведены с помощью программы автоматического перевода (www.deepL.com). Программное обеспечение Covidence^® использовалось на протяжении всего процесса для организации и классификации статей. Мы решали разногласия во время обзора путем обсуждения или, при необходимости, с помощью третьего автора обзора.

Сбор данных

Из каждого подходящего исследования была получена следующая информация: общая информация об исследовании (авторы, год публикации, дизайн исследования, цель, финансирование, конфликты); данные о популяции исследования (размер выборки, демографические данные, индекс массы тела, беременность, количество родов в анамнезе, количество беременностей); подробности исследования и сравнение (тип, доза, применение, продолжительность); интересующие исходы (частота врожденных аномалий, классификация, время определения и тип).

Независимо друг от друга 2 автора обзора (K.А., Н.M.Р.) извлекали данные из каждой подходящей публикации, используя адаптированную стандартизированную форму сбора данных в программном обеспечении Covidence^®.

Риск систематической ошибки при оценке

На основе извлеченных данных качество соответствующих критериям включения/невключения исследований оценивали с использованием Кохрановского инструмента риска систематической ошибки версии 2 (Sterne et al., 2019) для РКИ и инструмента ROBINS-I (Sterne et al., 2016) для наблюдательных исследований. Разъяснения о подробностях методов включенных исследований были запрошены из опубликованных протоколов, планов статистического анализа или отчетов об исследованиях, если они были доступны. Риск систематической ошибки считался низким только в том случае, если все области оценивались как имеющие низкий риск систематической ошибки.

В большинстве исследований врожденные пороки развития не были первичным исходом, однако этот исход был в центре внимания при оценке систематических ошибок исследований, чтобы гарантировать, что оценка качества доказательств не будет поставлена под угрозу. Независимо друг от друга 2 автора обзора (К.А., Н.М.Р.) оценили риск систематической ошибки для каждого включенного исследования. Разногласия решали путем обсуждения и, при необходимости, с привлечением одного из соавторов.

Анализ данных

Основная переменная исхода - наличие врожденных пороков развития у новорожденных, подвергшихся и не подвергшихся воздействию. Были включены все идентифицированные РКИ и наблюдательные исследования с некритической систематической ошибкой. Для измерения эффекта использовали отношение рисков (ОР). Для метаанализа мы использовали модель случайного эффекта с точечной оценкой Мантеля-Хензеля, поскольку популяции и показания для применения дидрогестерона следует считать гетерогенными.

Были представлены доверительные интервалы (95% ДИ), а статистическую гетерогенность оценивали с использованием статистики τ², I² и χ². Гетерогенность была существенной, если I² составлял >30%, τ² >0 или значение P для статистики χ² было <0,1. Даже если существенной гетерогенности не наблюдалось, мы выполняли 2 анализа подгрупп/чувствительности: (i) общее качество исследования - высокое или низкое качество и (ii) дизайн исследования - РКИ по сравнению с когортными исследованиями.

При работе с недостающими данными, где это возможно, авторы обзора извлекали данные обо всех рандомизированных участниках, отдавая предпочтение данным анализа популяции всех рандомизированных пациентов, а не всех пациентов, выполнивших требования протокола. Первоначально планировалось исследовать систематические ошибки публикаций с помощью воронкообразных графиков, но заранее определенный порог в ≥10 исследований не был достигнут (Sterne et al., 2011). Анализ и визуализацию данных выполняли с использованием R [версия R 4.1.3; библиотека: мета; процедура: метаанализ бинарных данных (метаанализ одиночных пропорций для распространенности)].

Оценка качества доказательств

Для оценки общего качества доказательств по основному показателю исхода использовался подход разработки, оценки и экспертизы степени обоснованности клинических рекомендаций (GRADE) (The GRADE Working Group et al., 2013), а платформа GRADEproGDT (https://www.gradepro.org/) сформировала сводную таблицу результатов GRADE.

Распространенность врожденных аномалий у новорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона, стратифицированная по различным типам исследований

В дополнение к основной цели исследования был выполнен метаанализ распространенности врожденных аномалий у живорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона, стратифицированный по различным типам исследований. Распространенность пороков развития определялась по количеству пороков развития среди новорожденных детей, аналогично выявленным контролируемым исследованиям. Для этого анализа мы также включили 3 исследования, которые изначально были исключены из нашей стратегии поиска из-за несоответствия критериям включения/исключения (несравнительные когортные исследования или контролируемые когортные исследования, в которых дидрогестерон назначался во всех группах лечения). Характеристики исследований и оценки этих исследований регистрируются отдельно (Дополнительная табл. S2).

Результаты

В ходе поиска литературы в общей сложности было получено 897 записей, из них 47 были оценены на соответствие критериям включения/исключения (рис. 1). Исследования, которые впоследствии были исключены, перечислены в Дополнительном файле S1. Только 9 исследований соответствовали критериям включения: 6 рандомизированных исследований (El-Zibdeh, 2005; El-Zibdeh, Yousef, 2009; Pandian, 2009; Tournaye et al., 2017; Griesinger et al., 2018; Chan et al., 2021) и 3 наблюдательных исследования (Zaqout et al., 2015; Vuong et al., 2021; Xu et al., 2021). Характеристики этих исследований приведены в табл. 1 и 2.

Все выявленные исследования прошли оценку риска систематической ошибки. Из 6 РКИ 3 имели низкий (Pandian, 2009; Tournaye et al., 2017; Griesinger et al., 2018) и еще 3 - высокий риск систематической ошибки (El-Zibdeh, 2005; El-Zibdeh and Yousef, 2009; Chan et al., 2021); подробнее см. рис. 2 и Дополнительный рис. S1.

Считалось, что 2 наблюдательных исследования имеют серьезный риск систематической ошибки (Vuong et al., 2021; Xu et al., 2021) и одно - критический риск систематической ошибки, поскольку наблюдались серьезные недостатки в валидации приема дидрогестерона, вероятно, систематические ошибки памяти и отбора (Zaqout et al., 2015); см. табл. 3. Из-за критического риска систематической ошибки данное исследование не было включено в последующий анализ доказательств.

В 8 оставшихся исследованиях в общей сложности приняли участие 5070 участников, было зарегистрировано 2680 живорождений в 16 странах: Австралия, Австрия, Бельгия, Китай (включая Гонконг), Финляндия, Германия, Индия, Израиль, Иордания, Малайзия, Российская Федерация, Сингапур, Испания, Таиланд, Украина, Вьетнам.

В метаанализе РКИ общее отношение рисков составило 0,92 (95% ДИ 0,55-1,55) с низкой достоверностью (рис. 3), отношением рисков 0,94 (0,53-1,65) для высококачественных исследований и отношение рисков 0,82 (0,21-3,20) для исследований с низким качеством. Когда в метаанализ были включены 2 наблюдательных исследования с некритическим риском систематической ошибки, общее отношение рисков составило 1,11 (0,73; 1,68) (низкая достоверность) (рис. 4).

В табл. 4 перечислены общие результаты РКИ в соответствии с подходом GRADE. Абсолютный риск врожденных аномалий составил 38/1000 живорождений без воздействия дидрогестерона и 35/1000 живорождений с воздействием дидрогестерона в I триместре (разница не является значимой). Объединенная сводная таблица результатов РКИ и наблюдательных исследованиях в совокупности приводит к сопоставимому результату (Дополнительная табл. S3).

После анализа всей выявленной информации о новорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона в I триместре беременности (группа дидрогестерона в РКИ или контролируемых наблюдательных исследованиях из приведенного выше метаанализа и дополнительных наблюдательных исследованиях с дидрогестероном без контрольной группы), общая распространенность врожденных аномалий, связанных с дидрогестероном, по данным показаниям, составила 2,5% (95% ДИ 1,5-4,3%) (Дополнительный рис. S2).

Обсуждение

Данный систематический обзор представляет собой наиболее полный и надежный анализ рецензируемой опубликованной литературы о безопасности дидрогестерона в отношении плода при его назначении в I триместре женщинам с угрожающим или привычным выкидышем. Он дополняет Кохрановский обзор 2021 г. по использованию гестагенов в I триместре у женщин, страдающих ПНБ или находящихся в группе риска выкидыша (Devall et al., 2021), который включал только одну публикацию о дидрогестероне, и подтверждает результаты предыдущего обзора, выполненного теми же авторами (Katalinic et al., 2022). Когда были оценены данные только РКИ, метаанализ продемонстрировал небольшое, но незначительное преимущество дидрогестерона по сравнению с контрольной группой.

Добавление 2 наблюдательных исследований привело к незначительному преимуществу контроля перед дидрогестероном. Это неудивительно, поскольку наблюдательные исследования более подвержены систематическим ошибкам. Например, вполне вероятно, что исход (врожденные аномалии) более вероятен в группе, подвергавшейся воздействию дидрогестерона, а не в контрольной группе (из-за систематической ошибки диагностического подозрения), могут присутствовать многие другие систематические ошибки.

Но следует отметить, что ни исключительно РКИ, ни РКИ в сочетании с наблюдательными исследованиями не выявили значительного влияния дидрогестерона на врожденные аномалии. Совокупный результат приводит к абсолютному риску врожденных аномалий 35/1000 при использовании дидрогестерона по сравнению с 38/1000 в контрольной группе и был основан на 1512 новорожденных.

Разница составляет на 3 врожденных аномалии меньше на 1000 живорождений с неопределенностью от на 17 меньше до на 21 больше. Уровень доказательности данного результата оценивается как низкий, но на данный момент - это наилучшие доступные доказательства.

Анализ чувствительности, включающий 2 наблюдательных исследования, приводит к сопоставимому результату (95% ДИ: от на 9 меньше до на 23 больше). Эти результаты подтверждают вывод о том, что частота врожденных аномалий существенно не увеличивается (или не снижается) у новорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона в I триместре беременности.

Даже если утверждать, что статистическая мощность метаанализа слишком мала, чтобы обнаружить эффект дидрогестерона, можно только предполагать, будет ли он вредным или полезным, но весьма вероятно, что эффект будет небольшим. Таким образом, когда были включены все 8 исследований, мы смогли только прийти к выводу, что частота врожденных аномалий не может быть значительно увеличена у новорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона в I триместре.

При оценке влияния дидрогестерона на врожденные аномалии мы должны рассматривать полученные результаты в контексте реальных показателей врожденных аномалий. Общая распространенность врожденных аномалий в нашем исследовании составила 2,5% (95% ДИ 1,5-4,3%) для новорожденных, подвергшихся воздействию дидрогестерона. Это находится в пределах диапазона, опубликованного сетью EUROCAT для врожденных аномалий в Европе и составляющего 2,15% для "всех аномалий" у родившихся мертвыми детей и живыми в 2021 г. (данные только по живорожденным детям не представлены; исключение мертворождений может привести к незначительному снижению показателя) (Moorthie et al., 2018). Тем не менее данные подразумевают отсутствие клинически значимых различий и подтверждают наш вывод о том, что применение дидрогестерона в I триместре не приводит к увеличению числа врожденных аномалий.

Преимущество этого анализа заключается в выборе исследований; однако число РКИ и наблюдательных исследований без критических уровней систематической ошибки было небольшим, а следовательно, это ограничивает силу доказательств. Кроме того, врожденные аномалии редко являются основным исходом и в большинстве случаев не документируются стандартизированным образом.

Дидрогестерон - один из двух доступных вариантов терапии с пероральным приемом для женщин с риском выкидыша или ПНБ в I триместре беременности и женщин, использующих ВРТ. В такой высокомотивированной популяции предпочтения пациентов в отношении способа введения гестагена, вероятно, будут иметь второстепенное значение (Shoham et al., 2021), но по-прежнему важно, чтобы пациентам предлагался безопасный выбор.

Для некоторых пациентов требования к вагинальному введению (как и когда применять) и потенциальные побочные эффекты (раздражение влагалища, выделения, кровотечение и дискомфорт при половом акте) могут повлиять на их эффективное использование (Licciardi et al., 1999; Czajkowski et al., 2007; Barbosa et al., 2016; Shoham et al., 2021; Parveen et al., 2021; Almohammadi et al., 2022).

Учитывая рост использования ВРТ во всем мире, крайне важно, чтобы врачи и пациенты имели доступ к достоверной и объективной информации о профиле безопасности вариантов лечения в отношении риска врожденных аномалий. По нашему опыту, продолжают циркулировать необоснованные опасения по поводу безопасности дидрогестерона с точки зрения врожденных аномалий. Иногда опубликованные статьи могут быть отозваны из-за непреднамеренных ошибок. Однако отозванная статья формально больше не является частью научной базы и не должна влиять на принятие клинических решений (van der Vet and Nijveen, 2016).

Несмотря на то что данный систематический обзор, основанный на РКИ, не предоставил никаких данных, указывающих на повышенный риск врожденных аномалий, необходимо собрать дополнительные доказательства для расширения совокупности доказательств. Данные фармаконадзора можно использовать в качестве "сигнала", но уровень доказательности таких данных ограничен по разным причинам (неполная отчетность, отсутствие корректировки факторов риска и т.п.). Необходимы более качественные доказательства. Однако, поскольку рандомизированные контролируемые исследования в области репродуктивной медицины редко фокусируются на безопасности плода в качестве основной конечной точки, по этой теме нет доказательств самого высокого уровня и, вероятно, никогда не будет. Мы полагаем, что новые рандомизированные контролируемые исследования в области угрожающего выкидыша или ВРТ с использованием дидрогестерона в I триместре беременности должны включать стандартизированную оценку врожденных аномалий в качестве вторичного исхода. Кроме того, следует рассмотреть, возможно ли добавить информацию о поддержке лютеиновой фазы в национальные и систематические реестры врожденных аномалий, чтобы иметь возможность оценить эффекты этих методов лечения и, при необходимости, их масштабы на популяционной основе.

Мы считаем, что наш систематический обзор и метаанализ обеспечивают как врачам, так и пациентам уверенность в том, что дидрогестерон не добавляет существенного дополнительного риска повышения частоты возникновения врожденных пороков развития выше уровня, который можно было бы ожидать для всех гестагенных препаратов или уровня, обусловленного экологическими и генетическими факторами.

Дополнительные данные

Дополнительные данные доступны онлайн на сайте журнала Human Reproduction Open.

Доступность данных. Данные, лежащие в основе этой статьи, доступны в самой статье и в дополнительных материалах в интернете.

Вклад авторов K.А. и Н.M.Р. провели систематический обзор литературы, извлекли данные, провели анализ систематических ошибок и классификацию, выполнили метаанализ и сопоставили результаты. Все авторы проанализировали данные, обсудили выводы, а также рассмотрели и одобрили проекты.

Финансирование. Финансирование было предоставлено компанией Abbott Products Operations AG, Альшвиль, Швейцария, автору медицинских текстов для оказания помощи в разработке проекта Highfield Communication Consultancy, Оксфорд, Великобритания.

Конфликт интересов. K.А., Х.A.Г.-В., Ш.Л.П., в.д.A.Д.Н. и Ш.Д.Ф.III получили гонорары от компании Abbott за подготовку и участие в консультативном совете. Г.-В.Х.A. получал гранты и гонорары за лекции от компаний Merck, Organon, Ferring, Gedeon Richter и Theramex. У Н.M.Р. отсутствуют конфликты интересов. У в.д.A.Д.Н. и Г.-В.Х.А. отсутствуют иные конфликты интересов. К.А. получил оплату от Abbott за выступление на конгрессе IVF Worldwide 22 сентября 2023 г. Ш.Д.Ф.III получил гранты от Национальных институтов здравоохранения США, гонорары/лицензии от Elsevier и Prescient Medicine (SOLVD Health), гонорары за консультации от фонда Burroughs Wellcome Fund (BWF) и компании Bayer, гонорары от Женского научно-исследовательского института Magee, Национального центра исследований на приматах Висконсина, Канзасского университета, Национальной исследовательской лаборатории Окриджа Agile, Daiichi Sankyo/American Regent и Bayer, а также финансирование поездок для участия в заседаниях Международной академии репродукции человека (IAHR). У Ш.Д.Ф.III имеются патенты, связанные с диагностикой и лечением синдрома поликистозных яичников и прогнозированием преждевременных родов. Ш.Д.Ф.III участвует в консультативных советах SOLVD Health, Национального центра исследований на приматах Виксконсина и FHI360, в прошлом был членом правления Общества репродуктивных исследований, занимает руководящую должность в следующих организациях: Научно-консультативный совет, SOLVD Health, председатель консультативного комитета по этике по инициативе в области технологий контрацепции, FHI360, член консультативного комитета по этике, Национальный центр исследований на приматах Висконсина, Консультативный совет саммита MWRI, председатель группы исследований беременности BWF NextGen, Медицинский исполнительный комитет Фонда Говарда и Джорджанны Джонс и является вице-президентом IAHR. Ш.Л.П. получал оплату за консультации от Shield Pharmaceuticals, Scynexis, Organon, Natera, Celula China, AiVF, Agile, Daiichi Sankyo, American Regent и Medicem; гонорары от Agile, Daiichi Sankyo/American Regent и Bayer) и финансирование командировок от BD Diagnostics. Ш.Л.П. принимает участие в работе Независимого комитета по мониторингу данных для компании Astellas и является председателем НКМД препарата Фезолинетант. Компания Abbott не принимала никакого участия в финансировании исследования или в его планировании, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

• Almohammadi A., Raveendran A., Black M., Maheshwari A. The optimal route of progesterone administration for luteal phase support in a frozen embryo transfer: a systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2022; 308: 341-50.
• Babalioğlu R., Varol F.G., Ilhan R., Yalçin O., Cizmecioglu F. Progesterone profiles in luteal-phase defects associated with recurrent spontaneous abortions. J Assist Reprod Genet. 1996; 13: 306-9.
• Barbosa M.W., Silva L.R., Navarro P.A., Ferriani R.A., Nastri C.O., Martins W.P. Dydrogesterone vs progesterone for luteal-phase support: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48: 161-70.
• Baron J., Holzman G.B., Schulkin J. Attitudes of obstetricians and gynecologists toward hormone replacement therapy. Med Decis Making 1998; 18: 406-11.
• Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss. Climacteric. 2018; 21: 380-4.
• Chan D.M.K., Cheung K.W., Ko J.K.Y., Yung S.S.F., Lai S.F., Lam M.T., et al. Use of oral progestogen in women with threatened miscarriage in the first trimester: a randomized double-blind controlled trial. Hum Reprod. 2021; 36: 587-95.
• Czajkowski K., Sienko J., Mogilinski M., Bros M., Szczecina R., Czajkowska A. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 2007; 87: 613-8.
• Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M., Haas D.M., Price M.J., Coomarasamy A., et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 4: CD013792.
• El-Zibdeh M.Y. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 431-4.
• El-Zibdeh M.Y., Yousef L.T. Dydrogesterone support in threatened miscarriage. Maturitas. 2009; 65: S43-6.
• ESHRE. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of European Society of Human Reproduction and Embryology, 2022. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss (date of access June, 2023).
• EUROCAT. European Network of Population-Based Registries for the Epidemiological Surveillance of Congenital Anomalies, 2023. URL: https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocat-data/prevalence_en (date of access July, 2023).
• Griesinger G., Blockeel C., Sukhikh G.T., Patki A., Dhorepatil B., Yang D.Z., et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2018; 33: 2212-21.
• Griesinger G., Tournaye H., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019; 38: 249-59.
• Ji L.J., Lappas C.M., Wang X.Q., Meier B.P. The naturalness bias influences drug and vaccine decisions across cultures. Med Decis Making. 2023; 43: 252-62.
• Katalinic A., Shulman L.P., Strauss J.F., Garcia-Velasco J.A., van den Anker J.N. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and metaanalysis. Reprod Biomed Online. 2022; 45: 365-73.
• Li H., Cao Y. For the love of nature: people who prefer natural versus synthetic drugs are higher in nature connectedness. J Environ Psychol. 2020; 71: 101496. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0272494420306617
• Li T.C., Spuijbroek M.D., Tuckerman E., Anstie B., Loxley M., Laird S. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage. BJOG. 2000; 107: 1471-9.
• Licciardi F.L., Kwiatkowski A., Noyes N.L., Berkeley A.S., Krey L.L., Grifo J.A. Oral versus intramuscular progesterone for in vitro fertilization: a prospective randomized study. Fertil Steril. 1999; 71: 614-8.
• Moorthie S., Blencowe H., Darlison M.W., Lawn J., Morris J.K., Modell B., et al.; Congenital Disorders Expert Group. Estimating the birth prevalence and pregnancy outcomes of congenital malformations worldwide. J Community Genet. 2018; 9: 387-96.
• Mount Sinai Health Library, 2023. URL: https://www.mountsinai.org/health-library/herb/wild-yam (date of access June, 2023).
• Ovarian Stimulation TEGGO; Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Humaidan P., Kolibianakis E., et al. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSIf. Hum Reprod Open 2020; 2020: hoaa009.
• Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M., Boutron I., Hoffmann T.C., Mulrow C.D., et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021; 372: n71.
• Pandian R.U. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience. Maturitas. 2009; 65: S47-50.
• Parveen R., Khakwani M., Tabassum S., Masood S. Oral versus vaginal micronized progesterone for the treatment of threatened miscarriage. Pak J Med Sci. 2021; 37: 628-32.
• Retraction Watch Database, n.d. URL: http://retractiondatabase.org/RetractionSearch.aspx#?auth%3dKoren (date of access July, 2023).
• Rižner T.L., Brožič P., Doucette C., Turek-Etienne T., Müller-Vieira U., Sonneveld E., et al. Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011; 76: 607-15.
• Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas. 2009; 65: S3-11.
• Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; 61: 171-80.
• Shoham G., Leong M., Weissman A. A 10-year follow-up on the practice of luteal phase support using worldwide web-based surveys. Reprod Biol Endocrinol. 2021; 19: 15.
• Sterne J.A., Hernan M.A., Reeves B.C., Savovic J., Berkman N.D., Viswanathan M., et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 2016; 355: i4919.
• Sterne J.A.C., Savovic J., Page M.J., Elbers R.G., Blencowe N.S., Boutron I., et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019; 366: l4898.
• Sterne J.A., Sutton A.J., Ioannidis J.P., Terrin N., Jones D.R., Lau J., et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011; 343: d4002.
• The GRADE Working Group; Schünemann H., Brozek J., Guyatt G., Oxman A. (eds). GRADE Handbook for Grading Quality of Evidence and Strength of Recommendations, 2013. URL: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html (date of access June, 2023).

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)