Сохранение фертильности у пациентки с острым миелоидным лейкозом (клиническое наблюдение)

• Савельева Наталья Александровна
• Фетисова Юлия Андреевна
• Баранова Ольга Юрьевна
• Шпирко Валерия Олеговна

Резюме

Актуальность. Проведение программы сохранения фертильности среди пациенток с острыми лейкозами крайне затруднено ввиду тяжести общего состояния, высоких рисков тромботических и геморрагических осложнений. Ограничение возможности проведения программы сохранения фертильности до начала специфического лечения может быть причиной снижения репродуктивного потенциала пациентов после достижения стойкой ремиссии.

Материал и методы. В настоящей статье представлено клиническое наблюдение контролируемой стимуляции яичников по протоколу Random-start и витрификации ооцитов у пациентки с острым миелоидным лейкозом. В описании подробно представлена динамика ультразвуковых исследований и тактика ведения данной пациентки.

Заключение. Сохранение фертильности у онкогематологических больных требует особого подхода и междисциплинарной работы врачей-онкогематологов и специалистов в области репродуктивной медицины. Требуются долгосрочные наблюдения реализации репродуктивной функции и неонатальных исходов у данной когорты больных.

Ключевые слова:вспомогательные репродуктивные технологии; онкофертильность; острый миелоидный лейкоз; сохранение фертильности; криоконсервация ооцитов

Онкофертильность - динамично развивающаяся междисциплинарная область на стыке онкологии и репродуктивной медицины, которая расширяет возможности сохранения фертильности и последующей реализации репродуктивной функции для молодых онкологических больных.

Среди злокачественных заболеваний системы крови у девочек и женщин репродуктивного возраста наиболее часто диагностируют острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, неходжкинские лимфомы и лимфому Ходжкина. Гораздо реже у этой группы пациенток устанавливают хронический лимфо- или миелолейкоз, множественную миелому, что обусловлено развитием вышеперечисленных заболеваний в более старшей возрастной группе (>50 лет) [1].

Сложность сохранения фертильности до начала химио- и/или иммунотерапии у пациенток с острыми лейкозами, в отличие от лимфом, обусловлена следующими факторами: отсутствием запаса времени (в большинстве случаев требуется немедленное начало лечения), высокими рисками тромботических и геморрагических осложнений. Соответственно, ограничение возможности проведения программы сохранения фертильности до начала специфического лечения с высокой долей вероятности может быть причиной снижения репродуктивного потенциала пациентки даже после достижения стойкой ремиссии заболевания.

Степень влияния на овариальную ткань зависит от протокола лечения, выбор которого основывается на молекулярно-генетических особенностях онкогематологических заболеваний, необходимости интенсификации химиотерапевтического воздействия при рефрактерном течении или рецидиве заболевания, либо в случае проведения кондиционирования перед трансплантацией аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Некоторые частные теории предполагают, что при введении агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) до и во время химиотерапии происходит подавление работы яичников и уменьшение количества примордиальных фолликулов, попадающих в растущий пул, что делает их менее чувствительными к гонадотоксической химиотерапии. Другие теории предполагают прямое защитное действие аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) на яичники, включая активацию внутриовариальных антиапоптотических молекул и защиту стволовых клеток зародышевой линии яичников. Однако многочисленные рандомизированные исследования, систематические обзоры и метаанализы показали, что аналоги ГнРГ не защищают яичники от токсического воздействия [2].

Методы сохранения фертильности при онкологических заболеваниях женщин включают:

1) криоконсервацию ткани яичника;

2) криоконсервацию ооцитов;

2) криоконсервацию эмбрионов.

Криоконсервация ткани яичников заключается в лапароскопическом удалении их ткани и криоконсервации кортикальных фрагментов, содержащих примордиальные фолликулы.

Варианты последующей тактики включают выделение незрелых ооцитов и их культивирование in vitro до достижения зрелости - стадии метафазы II (МII, программа IVM) либо криоконсервацию ткани яичников и ее последующую ортотопическую трансплантацию с целью восстановления эндокринной и экзокринной функции яичников.

Однако в настоящее время криоконсервация ткани яичника при гемобластозах уступает место криоконсервации эмбрионов и ооцитов ввиду наличия риска минимального остаточного заболевания в тканях яичников [3]. Перспективной является стратегия фотодинамической терапии (ФДТ), при которой можно избирательно уничтожать атипические клетки из овариальной ткани, не затрагивая при этом здоровую фолликулярную ткань, о чем свидетельствуют экспериментальные работы, включающие исследование фрагментов ткани яичников методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование после ФДТ [4].

Криоконсервация ооцитов заключается в предварительной стимуляции яичников гонадотропинами, проведении трансвагинальной пункции фолликулов для получения ооцитов и витрификации зрелых клеток.

Программа не подходит для девочек препубертатного возраста, но может быть рекомендована одиноким женщинам, которые отказываются от использования донорской спермы и криоконсервации эмбрионов. Обследование и время ожидания начала ранней фолликулиновой фазы менструального цикла для проведения классической стимуляции яичников может занять до нескольких недель; в условиях ограниченного времени рассматриваются альтернативные варианты протоколов: двойная стимуляция (duo stim) либо рандомизированная стимуляция яичников (random start) для экстренного сохранения фертильности.

Принимая во внимание, что ооцит - самая крупная клетка организма женщины, содержащая большое количество жидкости, жизнеспособность ооцита после цикла витрификации и разморозки составляет ~85% [5].

Показатель живорождения на один замороженный ооцит составляет ~6% и продолжает неуклонно увеличиваться благодаря достижениям в протоколах витрификации и при использовании донорских яйцеклеток [6].

Кумулятивная частота наступления беременности при использовании криоконсервированных ооцитов, полученных от женщин в возрасте <35 лет, увеличивается пропорционально количеству полученных ооцитов: если можно получить 15 ооцитов, вероятность наступления беременности составляет ~85,2% [7].

Криоконсервация эмбрионов является "золотым стандартом" сохранения фертильности на протяжении последних десятилетий. Для проведения программы необходимо предварительное получение ооцитов, оплодотворение спермой партнера или донора in vitro, культивирование и витрификация эмбрионов.

Жизнеспособность эмбриона после цикла витрификации и последующей разморозки составляет ~99%. Кроме того, при наличии показаний эмбрионам перед криоконсервацией возможно провести предымплантационное генетическое тестирование (ПГТ).

В настоящее время в литературе представлены немногочисленные работы об успешном проведении программ сохранения фертильности при острых лейкозах, в единичных отчетах оценивалась реализация репродуктивной функции в долгосрочной перспективе, что повышает исследовательский интерес к работе с данной когортой больных.

Клиническое наблюдение

Мы сообщаем о клиническом наблюдении проведения программы сохранения фертильности (криоконсервации ооцитов) у пациентки с острым миелоидным лейкозом после 4 курсов химиотерапии перед предстоящей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. От пациентки было получено информированное согласие на публикацию настоящего клинического отчета.

В августе 2023 г. в Центр инновационных репродуктивных технологий (ЦИРТ) Клинического госпиталя "MD GROUP" обратилась пациентка, 26 лет, по поводу сохранения фертильности.

Из анамнеза известно, что с января 2023 г. пациентка отмечала повышение температуры тела до фебрильных значений, высыпания в области лица, болезненность и инфильтрацию десен. Курс антибактериальной терапии - с непродолжительным эффектом. При обследовании в клиническом анализе крови был выявлены анемия, бластные клетки, тромбоцитопения. Выполнена пункция костного мозга, на основании полученных результатов у пациентки был установлен диагноз острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3-ITD, группа промежуточного молекулярно-цитогенетического риска.

В феврале-марте 2023 г. пациентке был проведен первый курс индукционной терапии по схеме "3+7" с мидостаурином: даунорубицин 84 мг (60 мг/м²) в 1-3-й дни, цитарабин 300 мг (200 мг/м²) в 1-7-й дни внутривенно, мидостаурин 100 мг/сут 8-21-й дни внутрь. Гемостатическая терапия при менструальной меноррагии была купирована использованием 6 таблеток монофазных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 0,03 мг + дезогестрол 0,15 мг). С февраля для предотвращения менструального кровотечения проводилась овариальная супрессия аГнРГ: гозерелин 3,6 мг подкожно каждые 28 дней.

В контрольные сроки исследования больной была выполнена пункция костного мозга: в миелограмме 2% бластных клеток. Мутация FLT3-ITD не выявлена, однако диагностирована минимальная остаточная болезнь (МОБ) по данным проточной цитометрии. Таким образом, у пациентки достигнута клинико-гематологическая ремиссия заболевания, МОБ-позитивный статус.

С апреля по август 2023 г. пациентке было проведено 3 курса консолидации в режиме IDAC [цитарабин 1,5 г/м² (2250 мг)] каждые 12 ч (1, 3, 5-й дни) + мидостаурин 100 мг в сутки (8-21-й дни). В посткурсовые периоды пациентке проводилась сопроводительная антибактериальная, антимикотическая и трансфузионная терапия. После первого курса IDAC с мидостаурином у пациентки достигнут МОБ-негативный статус по данным молекулярно-генетического исследования и проточной цитометрии. При всех последующих исследованиях костного мозга у пациентки сохранялась полная клинико-гематологическая ремиссия заболевания, МОБ-негативный статус. В августе 2023 г. пациентка была направлена на консультацию к врачу - гинекологу-репродуктологу для обсуждения возможностей сохранения фертильности перед выполнением трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

30 августа 2023 г. при поступлении в ЦИРТ рост пациентки составлял 162 см, масса тела 49 кг (индекс массы тела - 18,7 кг/м²); актуальные параметры гормонального обследования: антимюллеров гормон (АМГ) - 5,36 нг/мл, фолликулостимулирующий гормон - 2,52 мМЕ/мл. Овариальная супрессия гозерелином 3,6 мг была завершена 17 июля 2023 г., назначенную инъекцию 14 августа 2023 г. пациентка самостоятельно не выполнила.

Ультразвуковая (УЗ) фолликулометрия от 30.08.2023: М-эхо 10,7 мм. Правый яичник с максимальными фолликулами 13,3 и 14,4 мм + с фолликулами 5-9 мм. Левый яичник с максимальным фолликулом 21 мм + с фолликулами 5-6 мм.

Учитывая клинико-инструментальные данные, временные ограничения для проведения программы сохранения фертильности перед стартом миелоидной супрессии (госпитализация в гематологическое отделение назначена на 12 сентября 2023 г.), для проведения контролируемой овариальной стимуляции был выбран протокол Random-start с использованием человеческих менопаузальных гонадотропинов (чМГ) высокой степени очистки в суточной дозе 225 МЕ на фоне антикоагулянтной терапии (эноксапарин натрия 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл).

При динамической УЗ-фолликулометрии от 02.09.2023 (4-й день стимуляции): М-эхо 11,6 мм. Правый яичник с максимальным фолликулом 14,5 мм + с фолликулами 6-9 мм. Левый яичник с максимальным фолликулом 28 мм + с фолликулами 4-9,3 мм. К протоколу стимуляции был добавлен рекомбинантный фоллитропин альфа в суточной дозе 50 МЕ.

При динамической УЗ-фолликулометрии от 05.09.2023 (7-й день стимуляции): М-эхо 11,9 мм. Правый яичник с 2 максимальными фолликулами 15-17 мм + с фолликулами 10-13 мм. Левый яичник содержит желтое тело 23,4 мм + с фолликулами 11-15 мм. В протокол стимуляции с 9-го дня были добавлены аГнРГ в суточной дозе 0,25 мг.

При динамической УЗ-фолликулометрии от 08.09.2023 (10-й день стимуляции): правый яичник с 2 желтыми телами до 23 мм + с фолликулами 16-20,6 мм. Левый яичник с желтым телом 23 мм + с фолликулами 16-17 мм. На 11-й день стимуляции было назначено введение триггера финального созревания ооцитов - аГнРГ (трипторелин) 0,1 мг + рекомбинантный хориогонадотропин альфа 250 мкг (6500 МЕ).

Трансвагинальная пункция проведена 11.09.2023, на 13-й день со старта стимуляции, под внутривенной анестезией. Пунктировано 30 фолликулов. Операция прошла без технических сложностей, интраоперационно внутривенно струйно была введена транексамовая кислота 0,75 мг, общая кровопотеря составила ~5 мл. Послеоперационное наблюдение пациентки осуществлялось в условиях палаты интенсивной терапии Клинического госпиталя "MD GROUP".

Витрифицировано 25 ооцитов МII на 9 криотопах. После операции пациентке однократно было рекомендовано введение аГнРГ в суточной дозе 0,25 мг. Дополнительных жалоб в отдаленном послеоперационном периоде не предъявляла.

С учетом возраста пациентки и количества витрифицированных ооцитов вероятность последующего рождения одного ребенка составляет 83-89%, вероятность рождения двух детей и более - 52-64% (согласно данным расчета онлайн-калькулятора) [8].

Обсуждение

Гонадотоксичность классической химиотерапии острого миелоидного лейкоза Американским обществом клинической онкологии (ASCO) классифицируется как низкого риска (<30%) [9]. Частота ремиссии составляет 62%. Если ремиссия не достигнута, необходимы дополнительные методы лечения, в том числе трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), при проведении которой используются алкилирующие агенты, обладающие высоким риском (>70%) гонадотоксичности.

Нашей пациентке предстоит выполнение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного совместимого донора, в связи с чем направление на проведение программы сохранения фертильности было обоснованным и своевременным.

Выбор протокола Ramdom-start был обусловлен несколькими обстоятельствами: самостоятельной отменой пациенткой плановой инъекции аГнРГ, ограниченным временным интервалом для проведения овариальной стимуляции перед последующей подготовкой к трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, невозможностью проведения пункции одного фолликула и последующей овариальной стимуляции оставшихся фолликулов с проведением второй пункции в одном цикле ввиду финансовых соображений.

Более медленный рост фолликулов в первую фазу стимуляции может быть ассоциирован с длительной десенсибилизацией гипофиза, а также высокой концентрацией прогестерона, обусловленной функцией желтых тел, образовавшихся после овуляции доминантных фолликулов. Для поддержания роста большей когорты фолликулов (2-й пул), с одной стороны, была выбрана тактика с последующим увеличением дозы гонадотропинов, сочетания рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и менотропинов, с другой - было принято решение о назначении аГнРГ, несмотря на II фазу менструального цикла.

Выбор двойного триггера финального созревания ооцитов был обусловлен прежде всего возможной минимизацией риска синдрома гиперстимуляции яичников, а также полноценным совершением оогенеза у пациентки с ранее предшествующей длительной десенситизацией гипофиза аГнРГ. Возможные осложнения при проведении программы витрификации ооцитов у данной пациентки были ассоциированы с повышенным риском тромбоэмболических осложнений и риском послеоперационного кровотечения.

С целью снижения возможных рисков для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений были добавлены антикоагулянты, затем для предупреждения риска послеоперационных осложнений введены антифибринолитические препараты. Дозировки препаратов подобраны исходя из индекса массы тела пациентки.

Для пациентов онкогематологического профиля крайне важно получить как можно большее количество зрелых клеток в программе сохранения фертильности. В нашей работе 25/30 ооцитов были зрелые (MII). Напротив, в работе T. Ogawa и соавт. у пациентки с соответствующими исходными данными в протоколе с гестагенами был получен 21 ооцит, среди них только 8 - зрелые, что существенно снижает шанс на реализацию отложенного материнства [10].

В работе M. Sekiguchi и соавт. в клиническом случае 1 у пациентки с острым миелоидным лейкозом в протоколе DuoStim при первой пункции из 1 фолликула был получен 1 дегенерированный ооцит, при второй пункции из 34 полученных ооцитов было витрифицировано только 14 зрелых. В случае 2 у пациентки с острым миелоидным лейкозом при первой пункции в протоколе DuoStim было получено 2 ооцита, среди них был 1 зрелый; при второй - 5 ооцитов, из них 4 были зрелыми [10]. Возраст и уровень АМГ у представленных пациенток также были сопоставимы с нашим наблюдением.

Самое существенное ограничение нашего отчета состоит в том, что мы получили только ооциты. Частота оплодотворения, наступления беременности, живорождения и неонатальные исходы неизвестны. В перспективе наше исследование будет продолжено долгосрочным наблюдением за восстановлением и реализацией репродуктивной функции пациентки.

В исследовании K. Kato и соавт., проведенном с февраля 2007 г. по январь 2015 г. с включением данных 193 пациенток с онкогематологическими заболеваниями, у 162 (83,9%) пациенток удалось провести программы витрификации ооцитов и у 155 (80,3%) ооциты были успешно криоконсервированы. Согласно обновленной публикации данных от декабря 2019 г., 14 (9,2%) пациенток обратились с просьбой о разморозке ооцитов для проведения оплодотворения в цикле экстракорпорального оплодотворения. Выживаемость ооцитов после размораживания составила 85,2% (75/88), показатели оплодотворения и развития эмбрионов - 80,0% (60/75) и 46,7% (28/60) соответственно. У 10 (71,4%) пациенток состоялся перенос эмбрионов, из них 7 (50,0%) впоследствии родили детей [12].

Заключение

Таким образом, сохранение фертильности у онкогематологических больных требует особого подхода и междисциплинарной работы врачей-онкогематологов и специалистов в области репродуктивной медицины. Требуются долгосрочные наблюдения за реализацией репродуктивной функции и неонатальными исходами у данной когорты больных.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Salama M., Anazodo A., Woodruff T.K. Preserving fertility in female patients with hematological malignancies: a multidisciplinary oncofertility approach. Ann Oncol. 2019; 30 (11): 1760-75.

2. Bedaiwy M.A., Abou-Setta A.M., Desai N., et al. Gonadotropin-releasing hormone analog cotreatment for preservation of ovarian function during gonadotoxic chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2011; 95 (3): 906-14.e1-4.

3. Sönmezer M., Şükür Y.E., Saçinti K.G., et al. Safety of ovarian cryopreservation and transplantation in patients with acute leukemia: a case series. Am J Obstet Gynecol. 2024; 230 (1): 79.e1-10.

4. Moghassemi S., Dadashzadeh A., Camboni A., Feron O., Azevedo R.B., Amorim C.A. Ex vivo purging of cancer cells from ovarian tissue using photodynamic therapy: a novel strategy to restore fertility in leukemia patients. Hum Reprod Open. 2023; 2023 (2): hoad005.

5. Doyle J.O., Richter K.S., Lim J., et al. Successful elective and medically indicated oocyte vitrification and warming for autologous in vitro fertilization, with predicted birth probabilities for fertility preservation according to number of cryopreserved oocytes and age at retrieval. Fertil Steril. 2016; 105 (2): 59-66.e2.

6. Argyle C.E., Harper J.C., Davies M.C. Oocyte cryopreservation: where are we now? Hum Reprod Update. 2016; 22 (4): 440-9.

7. Cobo A., García-Velasco J.A., Coello A., et al. Oocyte vitrification as an efficient option for elective fertility preservation. Fertil Steril. 2016; 105 (3): 755-64.e8.

8. URL: https://springfertility.com/eggcalc

9. Lee S.J., Schover L.R., Partridge A.H., et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol. 2006; 24 (18): 2917-31.

10. Sekiguchi M., Ito A., Fukuda Y., et al. Optimal timing to retrieve oocytes for fertility preservation in patients with acute myeloid leukemia: two cases of controlled ovarian stimulation using DuoStim with a literature review. Gynecol Endocrinol. 2023; 39 (1): 2217262.

11. Ogawa T., Ogi M., Hirata S. A case of ovarian stimulation for fertility preservation in a patient with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia after treatment with dasatinib. J Obstet Gynaecol Res. 2021; 47 (3): 1182-5.

12. Kato K., Ochi M., Nakamura Y., et al. A multi-centre, retrospective case series of oocyte cryopreservation in unmarried women diagnosed with haematological malignancies. Hum Reprod Open. 2021; 2021 (1): hoaa064.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)