Непрогнозируемый "бедный" ответ на овариальную стимуляцию в программе экстракорпорального оплодотворения и возможности его преодоления

• Перминова Светлана Григорьевна
• Белова Ирина Сергеевна
• Савостина Гузель Венеровна
• Санникова Елена Сергеевна

Резюме

Цель исследования - оценить целесообразность применения индексов FORT (скорость фолликулярного выхода), FOI (фолликуло-ооцитарный индекс) и OSI (индекс чувствительности яичников) в качестве предикторов непрогнозируемого "бедного" ответа на овариальную стимуляцию (ОС) в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Материал и методы. В исследовании были проанализированы 210 циклов ОС у пациенток с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС (группы POSEIDON 1 и 2) и пациенток из 2 групп сравнения. Параметры ОС оценивали с использованием индексов FORT, FOI, OSI.

Результаты. Индексы FORT, FOI и OSI у женщин основных групп были значительно ниже, чем в группах сравнения пациенток аналогичного возраста (р<0,001). Для определения предиктивной ценности данных маркеров проведен ROC-анализ, результаты которого показали, что индексы FORT, FOI и OSI обладают значительно большей точностью в прогнозировании ответа на ОС, чем уровни антимюллерова (АМГ), фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) и количество антральных фолликулов (КАФ). На заключительном этапе работы пациенткам основных групп были проведены циклы ОС с коррекцией дозы гонадотропинов в соответствии со значениями индексов FORT, FOI и OSI. В группе POSEIDON 1 корректировка протокола ОС позволила добиться получения достаточного количества ооцитов у 39 (79,6%) пациенток, а в группе POSEIDON 2 - у 32 (65,3%).

Заключение. Индексы FORT, FOI и OSI являются прогностически значимыми маркерами "бедного" ответа яичников на гонадотропную стимуляцию. Использование этих маркеров в практике поможет разработать персонифицированные подходы к ОС для получения большего количества ооцитов в следующих программах ЭКО.

Ключевые слова:"бедный" ответ яичников; группы POSEIDON; бесплодие; сниженный овариальный резерв

Введение

"Бедный" ответ на овариальную стимуляцию (ОС) - одна из нерешенных и наиболее актуальных проблем вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), так как у женщин с "бедным" ответом на ОС снижены частота наступления беременности и частота живорождения [1, 2]. Пациентки с "бедным" ответом на стимуляцию яичников составляют большую когорту среди всех женщин в программах ВРТ (9-24%) [1]. С целью стратификации пациенток с "бедным" ответом на ОС в 2016 г. была предложена классификация POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing IndividualizeD Oocyte Number) [3, 4], включающая 4 группы женщин.

· POSEIDON 1: возраст <35 лет, уровень антимюллерова гормона (АМГ) ≥1,2 нг/мл, количество антральных фолликулов (КАФ) ≥5. Данная группа включает в себя 2 подгруппы:

· 1а-подгруппа (непрогнозируемый "бедный" ответ): <4 ооцитов;

· 1b-подгруппа (непрогнозируемый субоптимальный ответ): 4-9 ооцитов;

· POSEIDON 2: возраст ≥35 лет, уровень АМГ ≥1,2 нг/мл, КАФ ≥5. Данная группа также включает в себя 2 подгруппы:

· 1а-подгруппа (непрогнозируемый "бедный" ответ): <4 ооцитов;

· 2b-подгруппа (непрогнозируемый субоптимальный ответ): 4-9 ооцитов.

· POSEIDON 3: возраст <35 лет, уровень АМГ <1,2 нг/мл, КАФ <5.

· POSEIDON 4: возраст ≥35 лет, уровень АМГ <1,2 нг/мл, КАФ <5.

В настоящее время не вызывает сомнений, что возраст женщины является ключевым фактором, влияющим на фертильность [5-8]. С увеличением возраста снижаются параметры овариального резерва, повышается частота анеуплоидий, что приводит к снижению частоты наступления беременности и живорождения [6, 9]. Как правило, у женщин с "бедным" ответом на ОС отмечается повышение базального уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), снижение уровней АМГ и КАФ. Однако причина неожиданного "бедного" ответа на ОС у пациенток с сохраненным овариальным резервом (POSEIDON 1 и 2) до сих пор не ясна и вышеуказанные параметры не всегда могут быть оптимальными предикторами овариального ответа на гонадотропную стимуляцию в данной когорте пациенток [10]. Продолжается поиск дополнительных маркеров непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС. В ряде исследований показана зависимость чувствительности яичников на ОС в группах POSEIDON 1 и 2 от наличия генетических мутаций и однонуклеотидных полиморфизмов гонадотропинов и их рецепторов, что может быть причиной неадекватного ответа на ОС у женщин с нормальными параметрами овариального резерва [4, 9, 11].

В литературе появляется все больше данных об использовании новых диагностических маркеров для прогнозирования неожиданного "бедного" ответа на ОС, помимо общепринятых клинико-лабораторных параметров (возраст, уровень АМГ, ФСГ и КАФ). К ним относятся: FORT (follicle output rate, скорость фолликулярного выхода), FOI (follicle-to-oocyte index, фолликуло-ооцитарный индекс) и OSI (ovarian sensitivity index, индекс чувствительности яичников) [11, 12]. В литературе имеются единичные исследования, посвященные оценке прогностической значимости указанных маркеров, результаты которых противоречивы. Согласно данным V. Genro (2011), M. Grynberg (2019) и M. Le (2023), индексы FORT, FOI и OSI могут стать оптимальными предикторами ответа на гонадотропную стимуляцию, а их использование позволит разработать индивидуальные протоколы ОС для женщин с "бедным" ответом [13-15]. Однако результаты P. Drakopoulos (2018) не столь однозначны, что говорит о необходимости дальнейшего изучения прогностической ценности этих маркеров у пациенток с неожиданным и ожидаемым "бедным" ответом на ОС [16].

Цель данного исследования - оценить целесообразность применения новых диагностических индексов FORT, FOI и OSI в качестве предикторов ожидаемого и неожиданного "бедного" ответа на ОС у пациенток, стратифицированных в соответствии с классификацией POSEIDON.

Материал и методы

Настоящее исследование "случай-контроль" было проведено на базе ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" с 2021 по 2023 г. с участием 210 пациенток, обратившихся для проведения программ ВРТ. Из них основную группу составили 110 пациенток с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС, стратифицированных в соответствии с классификацией POSEIDON с учетом возраста женщин, уровня АМГ и КАФ:

· POSEIDON 1 (P1) - 53 пациентки в возрасте до 35 лет, АМГ ≥1,2 нг/мл, КАФ ≥5 и неожиданным "бедным" ответом на ОС в анамнезе;

· POSEIDON 2 (P2) - 57 пациенток в возрасте старше 35 лет, АМГ ≥1,2 нг/мл, КАФ ≥5 и неожиданным "бедным" ответом на ОС в анамнезе.

На первом этапе всем пациенткам был проведен цикл ОС для определения группы пациенток с неожиданным "бедным" ответом и исключения влияния фактора межцикловой вариабельности.

Из 53 пациенток группы P1 повторный непрогнозируемый "бедный" ответ на ОС диагностирован у 49 (92,5%) пациенток, тогда как у 4 (7,5%) получено достаточное число ооцитов. Данные этих пациенток включены в дальнейший анализ.

Из 57 пациенток группы P2 повторный непрогнозируемый "бедный" ответ на ОС диагностирован у 49 (86,0%) пациенток, тогда как у 8 (14,0%) получено достаточное число ооцитов. Данные этих пациенток включены в дальнейший анализ.

2 группы сравнения составили 100 пациенток от 18 до 42 лет, с уровнем АМГ ≥1,2 нг/мл, КАФ ≥5 и нормальным ответом на ОС в 1 цикле и более. Все они были разделены на 2 группы в зависимости от возраста женщины: 1-я группа - 73 пациентки моложе 35 лет; 2-я группа - 27 пациенток в возрасте 35 лет и старше.

В 1-й группе 43 (58,9%) женщины обратились для проведения повторной программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в течение 1 года после предыдущей попытки. При этом 30 (31,1%) пациенток были исключены из исследования в связи с наступлением беременности, достаточным количеством криоконсервированных эмбрионов высокого качества или потерей контакта для дальнейшего наблюдения.

Среди пациенток 2-й группы 20 (74,1%) женщин обратились для проведения второй программы ЭКО в течение 1 года после предыдущей попытки. При этом 7 (25,9%) пациенток были исключены из исследования в связи с наступлением беременности, достаточным количеством криоконсервированных эмбрионов высокого качества или потерей контакта для дальнейшего наблюдения.

Общий дизайн исследования представлен на рис. 1.

Критерии включения в исследуемые группы:

· женщины с бесплодием различного генеза, обратившиеся для проведения программ ЭКО/ИКСИ (ICSI - Intra Cytoplasmic Sperm Injection, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки);

· соответствие критериям POSEIDON (для групп P1 и P2);

· информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие противопоказаний к проведению ВРТ и беременности в соответствии с приказом Минздрава России от 31 июля 2020 г. № 803н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению".

ОС проводили с использованием препаратов рекомбинантного ФСГ (рФСГ) и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) по стандартным протоколам с антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ). Подбор стартовой дозы гонадотропинов осуществляли в зависимости от параметров овариального резерва (уровня АМГ и КАФ).

На втором этапе пациенткам с повторным непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС проведен протокол ЭКО с повышением стартовой и суммарной доз рФСГ и чМГ. При достижении фолликулами диаметра 14 мм для предотвращения преждевременного пика ЛГ вводили антГнРГ до дня введения триггера овуляции включительно. Триггер овуляции [хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) - 10 000 ЕД] назначали при наличии в яичниках фолликулов диаметром ≥17 мм. Проводилась оценка КАФ на 2-3-й день менструального цикла, количества преовуляторных фолликулов в день введения триггера, количества ооцит-кумулюсных комплексов (ОКК) и зрелых ооцитов (MII). Параметры ОС первого протокола овариальной стимуляции оценивали с использованием индексов FORT, FOI, OSI.

FORT представляет собой отношение числа преовуляторных фолликулов в день введения триггера овуляции к КАФ, умноженное на 100%:

FOI представляет собой отношение числа полученных ооцитов после трансвагинальной пункции яичников к КАФ, умноженное на 100%:

OSI рассчитывается как отношение суммарной дозы гонадотропинов к числу полученных после трансвагинальной пункции ооцитов, умноженное на 1000:

Статистический анализ

Для статистической обработки данных и построения графиков использовали электронные таблицы Microsoft Excel и пакет программ GraphPad Prism 9 (GraphPad Software, USA). Для качественных признаков определяли абсолютное значение (процент), использовали точный тест Фишера. Для проверки гипотезы о нормальности распределения применяли тест Колмогорова-Смирнова. Для количественных признаков с распределением, отличным от нормальных, определяли медиану (интерквартильный размах), использовали тест Манна-Уитни. При проведении ROC-анализа определяли площадь под кривой (AUC - area under curve) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Величина уровня значимости (р<0,05) принята за критическую при интерпретации результатов статистического анализа.

Результаты

Результаты оценки клинико-анамнестических данных пациенток 2 групп POSEIDON и 2 групп сравнения соответствующего возраста не выявили значимых различий в отношении индекса массы тела (ИМТ), причины и длительности бесплодия (табл. 1).

Гормональные параметры пациенток при вступлении в программу ЭКО представлены в табл. 2. У пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом (P1 и Р2) уровни АМГ, ФСГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина и эстрадиола были сопоставимы с аналогичными параметрами в группах сравнения.

Параметры ОС у пациенток с "бедным" ответом представлены в табл. 3. При оценке стартовой дозы, суммарной дозы гонадотропинов и продолжительности стимуляции в группах женщин с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС и в группах сравнения статистически значимых различий выявлено не было.

Проведена сравнительная оценка параметров овариального ответа на гонадотропную стимуляцию [КАФ, число преовуляторных фолликулов, число ОКК и зрелых ооцитов (MII)] у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом (P1 и Р2) и в группах сравнения (табл. 4). Полученные данные показали, что число преовуляторных фолликулов, полученных и зрелых ооцитов было значимо ниже у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС, чем в группах сравнения.

Далее была проведена сравнительная оценка индексов FORT, FOI и OSI в изучаемых группах (табл. 5). Индексы FORT, FOI и OSI у пациенток с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС (P1 и Р2) были значительно ниже, чем в группах сравнения (p<0,001), что позволило перейти к оценке их прогностической значимости.

Для определения прогностической значимости индексов FORT, FOI и OSI, уровней АМГ, ФСГ и КАФ у пациенток младше 35 лет с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС (Р1) был проведен ROC-анализ, сводные данные которого представлены на рис. 2 и в табл. 6. Как видно из представленных данных, индексы FORT, FOI и OSI обладали значительно большей точностью в предикции ответа на ОС, чем уровни АМГ, ФСГ и КАФ.

Сводные результаты ROC-анализа для пациенток старше 35 лет (P2) представлены на рис. 3 и в табл. 7. Как видно из представленных данных, индексы FORT, FOI и OSI обладали значительно большей точностью в предикции ответа на ОС, чем КАФ, тогда как уровни АМГ и ФСГ не обладали прогностической ценностью у пациенток старше 35 лет (p<0,149 и p<0,142 соответственно).

На заключительном этапе работы пациенткам с неожиданным "бедным" ответом на ОС (POSEIDON 1 и 2) проведены циклы ОС с коррекцией дозы гонадотропинов в зависимости от значений индексов FORT, FOI и OSI. Параметры ОС и овариального ответа у пациенток исследуемых групп представлены в табл. 8. В группе POSEIDON 1 корректировка протокола ОС позволила добиться получения достаточного количества ооцитов у 39 (79,6%) пациенток, а среди пациенток группы POSEIDON 2 - у 32 (65,3%).

Обсуждение

Число женщин с "бедным" ответом на ОС в программах ЭКО достигает 9-24% [1]. И если у женщин со сниженными параметрами овариального резерва и прогнозируемым "бедным" ответом на ОС индивидуальный подход к выбору стартовых и суммарных доз гонадотропинов в ряде случаев позволяет получить оптимальное количество ооцитов, то у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС данная проблема остается нерешенной. Обсуждается целесообразность использования индексов FORT, FOI и OSI в качестве диагностических предикторов непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС у женщин с нормальными параметрами овариального резерва (группы Р1 и Р2) с целью коррекции протоколов стимуляции яичников при последующих программах ЭКО (увеличение стартовой и суммарной доз гонадотропинов, использование чМГ, добавление препаратов рЛГ), поскольку уровни АМГ и КАФ не всегда адекватно отражают прогноз овариального ответа на гонадотропную стимуляцию [3, 10, 16]. Однако достоверных данных о прогностической ценности индексов FORT, FOI, OSI на сегодняшний день недостаточно.

В настоящем исследовании был проведен сравнительный анализ предиктивной ценности индексов FORT, FOI, OSI у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС и в группах сравнения сопоставимого возраста, где группу Р1 составляли пациентки младше 35 лет с АМГ ≥1,2 нг/мл и КАФ ≥5, группу Р2 - пациентки старше 35 лет с АМГ ≥1,2 нг/мл и КАФ ≥5. Было отмечено, что у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" овариальным ответом индексы FORT, FOI и OSI были статистически значимо ниже, чем у женщин в группе сравнения (p<0,001). Для оценки прогностической значимости проведен ROC-анализ, результаты которого показали, что данные индексы могут быть использованы в качестве маркеров непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС. Пороговыми уровнями FORT, FOI и OSI у пациенток в возрасте до 35 лет были 78,5; 72,4; 5,21 соответственно, а у пациенток 35 лет и старше - 82,6; 70,0 и 4,29 соответственно.

В исследовании L. Chen и соавт. (2020) также были выявлены низкие значения индексов FORT и FOI в группах POSEIDON 1 и 2. Несмотря на нормальные уровни АМГ и КАФ в группах POSEIDON 1 и 2, индексы FORT и FOI были ниже, чем у пациенток с ожидаемым "бедным" ответом на ОС (POSEIDON 3 и 4), что указывает на специфичность данных маркеров в качестве маркеров непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС [12]. Авторы предполагают, что причиной непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС может быть гипочувствительность яичников к гонадотропинам, обусловленная индивидуальными особенностями генотипа, а именно наличием однонуклеотидных полиморфизмов генов гонадотропинов и их рецепторов [11, 12]. Таким пациенткам требуются более высокие стартовые и суммарные дозы гонадотропинов, что и было отмечено в настоящем исследовании, когда женщинам с нормальными параметрами овариального резерва и получением малого числа ооцитов в предыдущих протоколах в следующем протоколе ОС стартовая доза гонадотропинов была увеличена до 300 МЕ, что позволило получить значимо большее число ооцитов.

V. Genro и соавт. (2011) при проведении множественного регрессионного анализа выявили отрицательную корреляцию FORT с уровнем АМГ (r=-0,30; р<0,001), независимо от продолжительности ОС и суммарной дозы гонадотропинов [14]. В систематическом обзоре M. Grynberg и соавт. (2019) отмечена высокая прогностическая значимость FORT как предиктора овариального ответа на гонадотропную стимуляцию [13]. В настоящем исследовании получены данные о целесообразности использования индексов FORT и FOI у пациенток Р1 и Р2, которые обладали значительно большей точностью в предикции ответа на овариальную стимуляцию, чем КАФ (AUC 0,775, 95% ДИ 0,659-0,890, p<0,001), тогда как уровни АМГ и ФСГ не были прогностически значимы (AUC 0,611, 95% ДИ 0,458-0,764, p<0,149 и AUC 0,613, 95% ДИ 0,479-0,747, p<0,142).

В метаанализе С. Alviggi и соавт. (2018) была показана высокая прогностическая ценность индекса FOI, который лучше, чем традиционные параметры овариального резерва (АМГ, КАФ), отражал динамику роста фолликулов в ответ на экзогенные гонадотропины. Авторы отметили следующее: низкие значения FOI демонстрируют, что только часть антральных фолликулов оказалась чувствительной к гонадотропинам, и это, вероятно, связано с наличием генетических особенностей в изучаемой когорте пациенток, что позволяет рассмотреть иные терапевтические возможности (увеличение дозы рФСГ и/или добавление ЛГ) у пациенток с низким индексом FOI для получения большего числа ооцитов в следующих программах ЭКО [11, 15]. В исследовании М.Т. Le и соавт. (2023) получены аналогичные результаты, указывающие на значимую корреляцию FOI и количества полученных ооцитов во всех группах POSEIDON (p<0,05), что подтверждает его высокую прогностическую ценность [15].

В настоящем исследовании также выявлена связь индекса OSI с непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС, что обусловлено снижением чувствительности яичников к гонадотропинам (р<0,001). Эти данные согласуются с результатами ретроспективного когортного исследования A. Weghofer и соавт. (2020), в котором у пациенток с более высоким OSI получено значительно большее число ооцитов и эмбрионов хорошего качества, чем у женщин с низким OSI (95% ДИ 3,2-3,8 против 95% ДИ 0,5-0,7) (р=0,0001), а также отмечена более высокая частота наступления клинической беременности и частота живорождения (23,2 против 9,7% и 8,8 против 5,3%; р=0,0001 и р=0,0001 соответственно) [17]. В недавнем исследовании Hu Fen и соавт. (2023) показали значимость маркеров OSI и FORT в качестве предикторов "бедного" ответа на ОС [18]. Результаты ROC-анализа в настоящем исследовании также демонстрируют, что индекс OSI является более достоверным маркером, чем КАФ и АМГ, в группах женщин как младше, так и старше 35 лет (AUC 0,940, 95% ДИ 0,888-0,992, р<0,001; AUC 0,992, 95% ДИ 0,978-1,000, р<0,001).

Однако в работе A. Carosso и соавт. (2022) данные о предиктивной ценности FORT, FOI и OSI у пациенток старше 39 лет были опровергнуты, поскольку возраст женщины остается основным прогностически значимым параметром, влияющим на количество полученных ооцитов и количество и качество эмбрионов (p<0,001) [19]. V. Biasoni и соавт. (2011) продемонстрировали отрицательную корреляционную связь между показателями OSI и АМГ (r=-0,7; p=0,0001), что указывает на возможность использования OSI в качестве более достоверного предиктора ответа на ОС. Полученная корреляция является более сильной, чем между АМГ и суммарной дозой рФСГ (r=-0,49, p<0,01) или АМГ и числом полученных ооцитов (r=0,41, p<0,01) [20].

Заключение

"Бедный" ответ на ОС является нерешенной проблемой ВРТ и находится в фокусе современных научных исследований. Особенно важно изучение проблемы непрогнозируемого "бедного" ответа на ОС у женщин с нормальными параметрами овариального резерва, точные механизмы которого пока не изучены. В настоящем исследовании продемонстрировано, что индексы FORT, FOI и OSI являются наиболее достоверными маркерами у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и непрогнозируемым "бедным" ответом на ОС по сравнению с КАФ и уровнем АМГ. Интегральная оценка индексов FORT, FOI и OSI, АМГ и КАФ позволит прогнозировать "бедный" овариальный ответ у пациенток с нормальными параметрами овариального резерва и разработать персонифицированные подходы к ОС в следующих программах ЭКО.

ЛИТЕРАТУРА

1. La Marca A., Grisendi V., Giulini S., Sighinolfi G., Tirelli A., Argento C. et al. Live birth rates in the different combinations of the Bologna criteria poor ovarian responders: a validation study // J. Assist. Reprod. Genet. 2015. Vol. 32. P. 931-937. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-015-0476-4

2. Drakopoulos P., Blockeel C., Stoop D., Camus M., de Vos M., Tournaye H. et al. Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI. How many oocytes do we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? // Hum. Reprod. 2016. Vol. 31, N 2. P. 370-376. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dev316

3. Poseidon G., Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., De Placido G. et al. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept // Fertil. Steril. 2016. Vol. 105. P. 1452-1453. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005

4. Conforti A., Esteves S.C., Picarelli S., Iorio G., Rania E., Zullo F. et al. Novel approaches for diagnosis and management of low prognosis patients in assisted reproductive technology: the POSEIDON concept // Panminerva Med. 2019. Vol. 61. P. 24-29. DOI: https://doi.org/10.23736/S0031-0808.18.03511-5

5. Esteves S.C., Yarali H., Vuong L.N., Carvalho J.F., Özbek İ.Y., Polat M. et al. Cumulative delivery rate per aspiration IVF/ICSI cycle in POSEIDON patients: a real-world evidence study of 9073 patients // Hum. Reprod. 2021. Vol. 36, N 8. P. 2157-2169. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deab152

6. Esteves S.C., Carvalho J.F., Martinhago C.D., Melo A.A., Bento F.C., Humaidan P. et al. Estimation of age-dependent decrease in blastocyst euploidy by next generation sequencing: development of a novel prediction model // Panminerva Med. 2019. Vol. 61. P. 3-10. DOI: https://doi.org/10.23736/S0031-0808.18.03507-3

7. Назаренко Т.А., Краснопольская К.В. Бедный ответ. Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО. 2-е изд. Москва : МЕДпресс-информ, 2013. 80 с.

8. Коваленко Я.А., Малько А.В., Рязанцев И.И., Трунян Д.Г., Филиппов Е.Ф., Крутова В.А. Влияние возраста пациенток на качество получаемых ооцитов, эмбрионов и исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий // Кубанский научный медицинский вестник. 2018. Т. 25, № 1. С. 18-22. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-1-18-22

9. Iliodromiti S., Iglesias Sanchez C., Messow C.M., Cruz M., Garcia Velasco J., Nelson S.M. Excessive age-related decline in functional ovarian reserve in infertile women: prospective cohort of 15,500 women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P. 3548-3554. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2015-4279

10. Conforti A., Esteves S.C., Cimadomo D., Vaiarelli A., Di Rella F., Ubaldi F.M. et al. Management of women with an unexpected low ovarian response to gonadotropin // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. Vol. 10. P. 387. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00387

11. Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., Placido G., Esteves S.C. et al.; Poseidon Group (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number). A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept // Fertil. Steril. 2016. Vol. 105. P. 1452-1453. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005

12. Chen L., Wang H., Zhou H., Bai H., Wang T., Shi W. et al. Follicular output rate and follicle-to-oocyte index of low prognosis patients according to POSEIDON criteria: a retrospective cohort study of 32,128 treatment cycles // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 181. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00181

13. Grynberg M., Labrosse J. Understanding follicular output rate (FORT) and its implications for POSEIDON criteria // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. Vol. 10. P. 246. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00246

14. Genro V.K., Grynberg M., Scheffer J.B., Roux I., Frydman R., Fanchin R. Serum anti-Mullerian hormone levels are negatively related to Follicular Output RaTe (FORT) in normo-cycling women undergoing controlled ovarian hyperstimulation // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. P. 671-677. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deq361

15. Le M.T., Nguyen N.D., Tran N.Q.T., Le D.D., Nguyen Q.H.V., Cao T.N. Factors influencing follicular output rate and follicle-to-oocyte index in POSEIDON-defined low-prognosis women in Vietnam: a cross-sectional study // Int. J. Womens Health. 2023. Vol. 15. P. 523-532. DOI: https://doi.org/10.2147/IJWH.S403353

16. Drakopoulos P., Santos-Ribeiro S., Bosch E., Garcia-Velasco J., Blockeel C., Romito A. et al. The effect of dose adjustments in a subsequent cycle of women with suboptimal response following conventional ovarian stimulation // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018; 9: 361. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00361

17. Weghofer A., Barad D.H., Darmon S.K., Kushnir V.A., Albertini D.F., Gleicher N. The ovarian sensitivity index is predictive of live birth chances after IVF in infertile patients // Hum Reprod Open. 2020. Vol. 2020, N 4. P. hoaa049. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa049

18. Hu F., Wang X., Ren H., Lv Y., Li H., Liu S. et al. Ovarian sensitivity index can be used as a more sensitive indicator than follicular output rate to predict IVF/ICSI outcomes in patients of normal expected ovarian response stimulated with GnRH antagonist protocol // Hum. Fertil. (Camb.). 2023. Vol. 26, N 5. P. 1264-1270. DOI: https://doi.org/10.1080/14647273.2023.2164869

19. Carosso A.R., van Eekelen R., Revelli A., Canosa S., Mercaldo N., Benedetto C. et al. Women in advanced reproductive age: are the follicular output rate, the follicle-oocyte index and the ovarian sensitivity index predictors of live birth in an IVF cycle? // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 3. P. 859. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11030859 PMID: 35160310; PMCID: PMC8836866.

20. Biasoni V., Patriarca A., Dalmasso P., Bertagna A., Manieri C., Benedetto C. et al. Ovarian sensitivity index is strongly related to circulating AMH and may be used to predict ovarian response to exogenous gonadotropins in IVF // Reprod. Biol. Endocrinol. 2011. Vol. 9. P. 112. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-9-112

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)