Критерии нарушения метаболома в прогнозировании гестационного сахарного диабета: аналитический обзор

• Газарян Лусине Гавриловна
• Ордиянц Ирина Михайловна
• Старцева Надежда Михайловна
• Аникеев Андрей Сергеевич
• Нещерова Евгения Викторовна
• Кулиева Ася Гафисовна

Резюме

Гестационный сахарный диабет (ГСД) связан с неблагоприятными последствиями для матери и плода, а также с последующим риском развития сахарного диабета и ряда других заболеваний. Современные методы диагностики ГСД выявляют заболевание тогда, когда уже развилась недостаточность β-клеток поджелудочной железы. Такая поздняя диагностика подвергает беременную и плод риску различных осложнений. Клиницисты признают, что ранняя диагностика, адекватное лечение и тщательное наблюдение имеют важное значение для снижения частоты осложнений ГСД. Метаболомика, которая является платформой, используемой для анализа и характеристики большого количества метаболитов, все чаще используется для изучения патофизиологии метаболических состояний, таких как ГСД. Представленный аналитический обзор направлен на обобщение исследований метаболитов при ГСД.

Ключевые слова:гестационный сахарный диабет; биомаркер; метаболомика

Введение

Метаболизм на поздних сроках беременности в норме характеризуется увеличением эндогенной продукции глюкозы на 30% [1]. Для поддержания нормогликемии концентрация циркулирующей глюкозы натощак снижается во время беременности в основном за счет увеличения объема плазмы на ранних сроках беременности и усиления поглощения глюкозы на поздних сроках беременности фетоплацентарным комплексом [2]. В случае сбоя метаболической адаптации на любом сроке беременности, который проявляется такими нарушениями, как ухудшение поглощения глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, аномальный метаболизм аминокислот и липидов, снижение β-клеточного резерва поджелудочной железы, развивается гестационный сахарный диабет (ГСД) [3, 4].

Любые формы гликемии при беременности, в том числе и ГСД, ассоциированы с высоким риском неблагоприятных перинатальных исходов, в том числе в отношении ребенка (ожирение, метаболический синдром, аномальный метаболизм глюкозы) [5]. Однако механизмы, лежащие в основе этих рисков, остаются невыясненными. Было выдвинуто предположение, что у пациенток с ГСД уже в прегравидарном периоде и на ранних сроках беременности развиваются субклинические метаболические нарушения, что может привести к последующему внутриутробному программированию, когда метаболические фенотипы могут клинически проявляться только в более позднем возрасте [1]. Кроме того, в ряде исследований есть указания на ГСД с ранним началом, определяемым как ГСД, который может быть обнаружен до 24 нед беременности [6, 7], т.е. речь идет о женщинах с повышенным риском неблагоприятных исходов беременности по сравнению с женщинами с ГСД, традиционно диагностируемым на 24-26-й неделе гестации [8].

Все это актуализирует необходимость диагностики гликемии на ранних сроках беременности и обосновывает поиск ранних информативных маркеров ГСД. Несмотря на то что патогенез ГСД до сих пор недостаточно изучен, метаболомика позволила по-новому взглянуть на ГСД и выявить потенциальные биомаркеры, связанные с заболеванием.

Современные достижения в области метаболомики

Системная биология открыла новую эру биологических и биомедицинских исследований и включает в себя геномику, транскриптомику, протеомику и метаболомику. Впервые концепция метоболомики была предложена в 1999 г. (Nicholson J.K. и соавт.) [9]. Метаболомика - это качественный или количественный анализ большого количества низкомолекулярных метаболитов менее 1000 Дa, которые являются промежуточными или конечными продуктами всех метаболических путей в живом организме. Таким образом, самое большое различие между метаболомикой и другими "омиксными" дисциплинами заключается в том, что она непосредственно отражает действия, которые происходят или уже происходили в организме, в то время как геномика, транскриптомика и протеомика объясняют возможные действия и процессы в организме [10].

Представляя собой конечные продукты обменных процессов, метаболиты могут отражать внутреннее физиологическое состояние организма, изменяющееся в ответ на факторы внешней среды [11]. Метаболическое профилирование является перспективным подходом для качественных и количественных исследований метаболитов клеток, биожидкостей и тканей [12]. В последние десятилетия метаболомика применяется в различных областях, включая диагностику и лечение заболеваний, выяснение метаболических путей, открытие биомаркеров и оценку безопасности лекарственных средств [13].

В настоящее время двумя наиболее часто используемыми методами метаболомного анализа являются нетаргетная и таргетная метаболомика [14]. Нетаргетная метаболомика, также известная как глобальное метаболомное профилирование, означает, что все или большинство возможных метаболитов беспристрастно качественно или количественно анализируются в данных биологических образцах [15]. Этот подход используют на практике в том случае, когда неизвестно, какие метаболиты важны для исследования, или когда цель состоит в том, чтобы обнаружить неизвестные физиологические закономерности, поскольку он может "производить" большое количество сложных молекул, давать направления для идентификации биологических маркеров и метаболических путей, а также предлагать лучшее понимание внутренней метаболической физиологии с помощью высокопроизводительных методов [16].

Таргетная метаболомика относится к анализу специфического класса метаболитов со сходными физико-химическими свойствами (таким как углеводы, липиды и аминокислоты) или классу метаболитов, участвующих в определенных биохимических процессах (таких как глюконеогенез, β-окисление или цикл трикарбоновых кислот) [17]. Таргетная метаболомика еще используется для выявления новых биомаркеров или глубокого изучения функций и путей метаболитов, а также взаимосвязи между метаболитами и заболеваниями [18]. Однако, несмотря на широкое применение, этот подход является в некоторой степени предвзятым, искусственно усиливая влияние отобранных метаболитов на функционирование биологической системы и пренебрегая метаболитами, которые не были включены в анализ, но могли оказать влияние на исходы [19, 20].

Технологии, используемые для изучения метаболома

Метаболиты человека включают в себя огромное количество веществ, свойства полярности, размера и концентрации которых сильно различаются, начиная от низкомолекулярных, гидрофильных, полярных метаболитов (например, аминокислот) и заканчивая высокомолекулярными, гидрофобными, неполярными метаболитами (например, липидами). Такое разнообразие создает в реальной практике большие технические проблемы для обнаружения, идентификации и количественного определения метаболитов [21]. При этом до сих пор не создан унифицированный аналитический метод, который мог бы одновременно обнаруживать и количественно определять все метаболиты в биологических средах, в числе наиболее используемых - спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрия (МС).

Технология ЯМР представляет собой спектральный метод, который преобразует резонансные частоты в информацию о молекулярной химии и структуре путем использования различных резонансных частот, создаваемых различным ядерным абсорбционным излучением. Он не нуждается в хроматографической обработке, а подготовка образцов проста. Cпектроскопия ЯМР позволяет обнаружить образцы in situ, предоставляя точную структурную информацию о метаболитах, поэтому подходит для качественного и количественного исследования [22]. Однако недостаток этой методики заключается в низкой чувствительности и неполном охвате метаболитов в биомедицинских исследованиях.

МС-анализ - метод разделения и детекции движущихся ионов по отношению массы к заряду под действием электрического и магнитного полей [23]. Метаболомика, основанная на МС-анализе, обычно включает разделение с помощью хроматографии в сочетании с хроматографией для уменьшения матричного эффекта и эффекта ингибирования ионов. В настоящее время МС-хроматографию можно разделить на 3 категории: жидкостная хромато-масс-спектрометрия, газовая хромато-масс-спектрометрия, капиллярная электрофорез-масс-спектрометрия. Выбор различных методов хроматографического разделения зависит от свойств анализируемого вещества (таких как молекулярная масса, гидрофильность или гидрофобность). По сравнению с технологией ЯМР высокая чувствительность и разрешение МС позволяют обнаруживать тысячи метаболитов в широком диапазоне, что делает этот метод первым при выборе для исследований [24]. Обе технологии метаболомики имеют как преимущества, так и недостатки, но в целом они дополняют друг друга.

С открытием методов метаболомики вектор исследований получил направление на многие метаболические заболевания, в том числе ГСД. Были изучены различные биологические среды и ткани, такие как плазма материнской и пуповинной крови, мембраны эритроцитов, моча, околоплодные воды, грудное молоко, плацента, волосы. Периоды исследования также имеют различные вариации от I, II и III триместра до послеродового периода. В настоящее время исследования метаболомики ГСД в основном сосредоточены на углеводах, аминокислотах, липидных метаболитах (включая жирные кислоты, фосфолипиды, сфингомиелин), пуринах, мочевой кислоте, желчной кислоте и других низкомолекулярных метаболитах.

Углеводные метаболиты при гестационном сахарном диабете

Поскольку характерным клинико-биохимическим показателем ГСД является повышение концентрации глюкозы в крови, многие исследования были посвящены изучению метаболизма глюкозы. K. Mokkala и соавт. (2020) установили, что уровень цитрата, промежуточного звена в цикле трикарбоновых кислот (цикле лимонной кислоты), синтезируемых из ацетил-КоА и оксалоацетата, повышается на фоне ГСД [25]. Лимонная кислота ингибирует гликолиз и, наоборот, стимулирует глюконеогенез и синтез липидов, т.е. накопление энергии [26]. Таким образом, лимонная кислота является важным регулятором энергетического обмена и может стать своего рода детерминантной ожирения у женщин с избыточной массой тела [27].

Практический интерес представляет исследование M. Lai и соавт. (2020), в котором авторы обращают внимание на то, что гексоза, которая представляет собой совокупность всех шестиуглеродных моносахаров (в том числе это глюкоза и фруктоза) была единственным метаболитом, содержание которого было повышено на всех этапах наблюдения (при беременности, через 6-9 нед и спустя 2 года после родов) [28]. По всей видимости, увеличение концентрации гексозы (и, соответственно, глюкозы) можно объяснить тем, что сахарный диабет 2-го типа (СД2) и тяжесть его течения связаны с количеством циркулирующей глюкозы в крови. Несмотря на то что существует непрерывное взаимодействие между различными путями метаболизма, в большинстве случаев углеводный обмен имеет приоритет над белковым и жировым в выработке энергии.

Толерантность к глюкозе на фоне ГСД, так же как и при СД любого типа, способствует образованию кетонов. В норме во второй половине беременности материнский метаболизм смещается в сторону катаболизма, во время которого повышенный липолиз способствует накоплению жирных кислот, используемых в кетогенезе [29]. Вырабатываемые кетоновые тела выступают альтернативным субстратом источника энергии в условиях относительного дефицита глюкозы, используемой в основном плодом [30]. Концентрация пирувата и продуктов анаэробного распада глюкозы на фоне ГСД может увеличиваться более чем в 3 раза, что было показано в исследовании C. Qiu и соавт. (2014) [31]. Таким образом, сдвиги в метаболических путях гликолиза и цикла трикарбоновых кислот нарушают энергетический обмен на фоне ГСД.

Спорным вопросом остается прогностическая ценность такого маркера, как сорбитол [32]. На фоне гипергликемии возрастает активность сорбитол-альдозоредуктазы, восстанавливающей избыток глюкозы до сорбитола, который затем окисляется до фруктозы [33]. Исследование метаболома на ранних сроках беременности (Enquobahrie D.A., 2015) показало, что концентрация сорбитола повышена на протяжении всей гестации у пациенток с ГСД [34]. Однако, поскольку концентрация глюкозы в плазме матери снижается на поздних сроках беременности, повышенное содержание сорбитола противоречит здравому смыслу. Тем не менее исследование, изучающее концентрацию полиолов в плазме крови плода и матери в III триместре, выявило высокую концентрацию сорбитола в пупочной вене [32]. По всей видимости, это может свидетельствовать о дополнительном синтезе сорбитола, хотя все эти выкладки требуют дальнейшего изучения.

Метаболиты аминокислот при гестационном сахарном диабете

Связь между повышенным содержанием аминокислот в сыворотке крови и ожирением/инсулинорезистентностью была впервые доказана почти 55 лет назад (Felig P. и соавт., 1969) [35]. Развитие метаболомики возродило интерес к этим органическим веществам - было открыто огромное количество биомаркеров аминокислотного обмена, ассоциированных с различными заболеваниями, в том числе с ГСД.

Было показано, что при сахарном диабете 1-го типа (СД1) и СД2 в плазме крови наиболее часто наблюдаются снижение уровня L-серина и повышение концентрации аминокислот с разветвленной цепью (АКРЦ): валина, лейцина и изолейцина. Предполагаемой причиной дефицита L-серина выступает спад синтеза 3-фосфоглицерата, основного эндогенного предшественника L-серина (вследствие дисрегуляции гликолиза). Содержание АКРЦ, в свою очередь, возрастает по причине дефицита пирувата и оксалоацетата в процессе гликолиза [36]. Эти изменения снижают поступление α-кетоглутарата для трансаминирования АКРЦ и активность кетокислотдегидрогеназы с разветвленной цепью - фермента, ограничивающего скорость катаболизма АКРЦ. Дефицит L-серина приводит к снижению синтеза фосфолипидов и усилению выработки дезоксисфинганинов, которые играют ключевую роль в нарушении утилизации гомоцистеина и дефиците глицина. В результате высокие концентрации АКРЦ увеличивают синтез ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина и триптофана), резистентность к инсулину и накопление различных метаболитов, влияние которых на прогрессирование СД до конца неясно.

Как и в случае СД, при ГСД также обнаружены нарушения аминокислотного обмена, причем уже на ранних сроках беременности. В исследовании K. Mokkala и соавт. (2020) были изучены образцы сыворотки крови натощак с помощью таргетного метода ЯМР в среднем на 14-й неделе гестации [25]. Было обнаружено, что концентрации изолейцина, лейцина, фенилаланина и аланина были повышены у женщин, у которых в последующем диагностировали ГСД. В более ранних исследованиях (White S.L. и соавт., 2017) сообщалось об аналогичных результатах, в которых повышенные концентрации АКРЦ, включая валин и фенилаланин, но не аланин, были выявлены у женщин с ожирением и с ГСД [37]. Однако данные о прогностической ценности АКРЦ все-таки противоречивы, поскольку у беременных с высоким индексом массы тела (ИМТ), у которых был диагностирован ГСД, наблюдали как увеличение синтеза валина [34] и аланина [34, 38] на ранних сроках беременности, так и отсутствие такового [39].

В исследовании К. Sakurai и соавт. (2019) указано, что глютамин может быть информативным метаболитом в части прогнозирования ГСД [40]. В числе других маркеров - серотонин, L-триптофан, мелатонин и 6-гидроксимелатонин [41]. Однако следует признать, что результаты большинства исследований взаимосвязи между концентрациями аминокислот на ранних сроках беременности (до постановки диагноза ГСД) и риском развития ГСД в целом не согласуются [37, 38, 42]. Основываясь на результатах исследований по СД и учитывая, что аминокислоты могут индуцировать инсулинорезистентность, можно предположить, что аминокислоты могут стать информативным показателем в отношении ранней диагностики ГСД. Однако не существует единого мнения об аминокислотах для скрининга ГСД. Тем не менее многие исследователи полагают, что контроль концентрации аминокислот на ранних сроках беременности должен быть внедрен в рутинную практику тестирования в будущем, чтобы клиницисты могли выявлять беременных женщин с ГСД высокого риска как можно раньше, чтобы принять эффективные меры вмешательства для профилактики ГСД.

Важно, что нарушение метаболизма аминокислот может предсказать не только риск развития ГСД, но и переход от ГСД к СД2. Самое длительное по периоду послеродового наблюдения (23 года) исследование A.-M. Auvinenс (2020) продемонстрировало, что на протяжении 23 лет распространенность СД2 линейно возросла с течением времени, достигнув 50,4% у женщин с предшествующим ГСД (против 5,5% у женщин без такового) к концу периода исследования [43]. СД1 был диагностирован у 5,7% пациенток в течение 7 лет после беременности с ГСД, в то время как у женщин без ГСД не было выявлено ни одного случая СД1 [43].

В исследовании M. Lai и соавт. (2020) при беременности и в течение 2 лет после родов отслеживали метаболические изменения у 1010 женщин с ГСД [28]. Далее через 8 лет амбулаторные карты наблюдаемых пациенток проверили на наличие у женщин СД2, в результате чего было обнаружено, что у 178 (17,6%) исследуемых через 8 лет было диагностировано данное заболевание. При этом из 178 женщин с СД2 у 113 пациенток болезнь развилась в течение первых 2 лет [28]. Клинические испытания также показали, что концентрации АКРЦ, таких как лейцин, изолейцин и валин, повышаются за 7 лет до начала СД2 [44].

Кроме того, было установлено, что накопление ацилкарнитинов в крови на фоне ожирения и СД2 связано с неполным окислением жирных кислот. Этот механизм опосредован увеличением деградации жирных кислот (β-окисления), вследствие чего происходит накопление ацетил-КоА, которое превышает скорость цикла трикарбоновых кислот, что, в свою очередь, приводит к неполному β-окислению. Кроме того, стимуляция инсулином приводит к более высокой скорости окисления аминокислот с разветвленной цепью, способствуя накоплению изовалерилкарнитина в плазме [45]. Повышенные концентрации аминокислот с разветвленной цепью перегружают катаболические пути в печени и скелетных мышцах, увеличивая продукцию катаболитов сукцинил-КоА и пропионил-КоА, тогда как β-окисление и катаболизм глюкозы резко снижается. Таким образом, потеря эффективности метаболизма вследствие повышения окисления частично окисленных продуктов индуцирует так называемый митохондриальный стресс, снижает чувствительность к инсулину и изменяет концентрацию циркулирующей в крови глюкозы [46].

Липидные метаболиты при гестационном сахарном диабете

Липиды участвуют в регуляции различных реакций, включая преобразование энергии, транспортировку материала, распознавание и передачу информации, развитие и дифференцировку клеток, а также апоптоз. Аномальный липидный обмен связан с такими заболеваниями, как СД, атеросклероз, ожирение, болезнь Альцгеймера и канцерогенез [47]. У женщин с ГСД синтез липидов тоже изменяется, что может указывать на потенциальные метаболические нарушения во время беременности [48].

В настоящее время понимание структуры и функций липидов все еще сильно отстает от понимания генов и белков, главным образом ввиду разнообразия и сложности их молекулярных структур. Кроме того, огромное разнообразие аналитических технологий препятствует систематическим исследованиям цельных липидов и их сложной метаболической сети и функциональной регуляции. Распространенными липидами являются жиры, фосфолипиды и стерины. Жирные кислоты (ЖК) - простейшие липидные молекулы и основные компоненты многих сложных липидов, таких как фосфолипиды, триацилглицеролы и сфинголипиды. По степени насыщения углеводородной цепи ЖК подразделяют на три категории: насыщенные ЖК (НЖК), мононенасыщенные ЖК (МНЖК) и полиненасыщенные ЖК (ПНЖК).

В исследовании М. Bukowiecka-Matusiak и соавт. (2018) были изучены профили жирных кислот мембраны эритроцитов у 32 беременных женщин с ГСД и 11 беременных с нормальной толерантностью к глюкозе, в ходе чего было обнаружено, что из 14 исследуемых ЖК уровни миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот были снижены. Относительное содержание МНЖК в мембране эритроцитов на фоне ГСД было выше, особенно это касается концентрации олеиновой и вакценовой кислот, которые были значительно увеличены [49]. Существенных изменений ПНЖК в эритроцитах пациенток с ГСД и без выявлено не было. По мнению авторов исследования, стеариновую и цис-уксусную кислоты можно рассматривать как двойные биомаркеры специфических путей трансформации НЖК/МНЖК. Стеариновая и цис-уксусная кислоты участвуют в ремоделировании мембран эритроцитов у женщин с ГСД путем сопряжения ферментов δ-9-десатуразы и элонгазы. Кроме того, более высокая концентрация вакценовой кислоты в эритроцитах была связана с более низким уровнем глюкозы натощак, лучшей чувствительностью к инсулину и снижением риска развития гипергликемии. Поскольку состав мембраны эритроцитов отражает потребление пищи в течение последних 2-3 мес, состояние мембраны эритроцитов, если говорить о жирных кислотах, может быть прогностически значимым в плане диагностики нарушения их синтеза [49]. Как полагают исследователи, длина цепи и степень десатурации фрагментов ЖК в молекулах липидов увеличивают сложность отнесения биологических ролей к различным классам липидов. Кроме того, путь поступления липидов в организм (эндогенно или экзогенно) по-разному влияет на их накопление и/или метаболизм и последующую биологическую роль, поэтому неудивительно, что существуют противоположные взгляды на патогенез и механизмы действия жиров и липидов при развитии инсулинорезистентности.

Фетальные метаболиты, ассоциированные с гестационным сахарным диабетом

Традиционная патогенетическая концепция гласит, что ГСД является исключительно результатом экзогенных факторов и материнской генетической предрасположенности. Однако в настоящее время предложена и другая теория, согласно которой гены плода влияют на организм матери, а именно изменяют концентрацию глюкозы матери [50]. В серии исследований B. Hocher и соавт. установили, что у женщин с определенными полиморфизмами материнских генов пол плода влиял на важные параметры физиологии матери во время беременности, в том числе на метаболизм глюкозы [51-53]. Более того, модификация фетального гена, кодирующего инсулиноподобный фактор роста II, по отцовской линии была ассоциирована с увеличением концентрации глюкозы в крови матери, что потенциально изменяло риск развития ГСД [54].

Однако механизмы того, как генотип плода может влиять на метаболизм матери, неизвестны. Одна из гипотез заключается в том, что варианты функциональной активности плаценты, индуцированные геномом плода, могут сыграть ключевую роль в этом процессе, вероятно, изменяя характер секреции плацентарных гормонов [55]. Другими словами, плацента выступает в качестве проводника между матерью и ребенком и частично имеет эмбриональное происхождение. Таким образом, геном плода может влиять на уровень глюкозы через плаценту для поддержания достаточного поступления питательных веществ. Фетальные гены могут "требовать" повышенного притока питательных веществ из материнской крови, если это необходимо, что лучше всего иллюстрирует многоплодная беременность, которая действительно ассоциирована с повышенным риском развития ГСД [56].

До сих пор неизвестно, связан ли метаболом плода с материнским ГСД. Как полагают, концепция эмбриональных генов, влияющих на метаболизм матери, может быть применена и к метаболому плода. На этот вопрос долгое время не было ответа, но первые работы по ассоциации фетальных метаболитов и материнского ГСД уже опубликованы [57].

Заключение

Все вышеизложенное позволяет нам отметить, что развитие ГСД происходит постепенно, а не внезапно. До постановки клинического диагноза ГСД у беременных уровень липидов, аминокислот, органических кислот и других метаболитов значительно изменяется по сравнению со здоровыми беременными [48, 58]. Соответственно, изменения в метаболизме материализуются заметно раньше, чем момент постановки клинического диагноза. Метаболомика представляет собой практический подход, позволяющий одновременно оценивать низкомолекулярные метаболиты, представляющие метаболический статус клеток, тканей или организмов [59]. Кроме того, благодаря пониманию связи между метаболизмом и клиническими состояниями метаболомика оказалась потенциальным инструментом для оценки ГСД с целью улучшения скрининга, мониторинга и раннего его выявления [60].

Метаболомика быстро развивается как новая дисциплина, но все еще имеет некоторые ограничения. Во-первых, как новый метод исследования она нуждается в дальнейшем совершенствовании в отношении аналитических технологий, сбора и анализа данных. Кроме того, процесс скрининга специфических биомаркеров с помощью методов метаболомики является сложным и дорогостоящим. Во-вторых, несмотря на то что в исследованиях ГСД было получено большое количество данных из метаболомики, многие данные противоречивы. Отличия между результатами могут быть связаны с различиями в диагностических критериях ГСД; размером исследуемых популяций; образцами, подготовленными для тестирования; и платформами профилирования метаболитов.

Исследования в области метаболомики предъявляют строгие требования к количеству, качеству и технологии обработки образцов. Метаболиты в большей степени подвержены влиянию окружающей среды и индивидуальных различий, а также очень чувствительны к режиму хранения и времени взятия биологических образцов, что значительно увеличивает сложность получения надежных образцов. Таким образом, необходимы дополнительные исследования, особенно крупномасштабные, многоцентровые, и динамический мониторинг, прежде чем метаболомика сможет быть рутинно применена в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Li L.-J., Wang X., Chong Y.S. et al. Exploring preconception signatures of metabolites in mothers with gestational diabetes mellitus using a non-targeted approach // BMC Med. 2023. Vol. 21, N 1. P. 99.

2. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации. 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадоав. Москва : StatusPraesens, 2020. 800 с.

3. Папышева О.В., Котайш Г.А., Лукановская О.Б. и др. Гестационный сахарный диабет еще одна маска метаболического синдрома? // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 32-37.

4. Предиктивное акушерство / под ред. В.Е. Радзинского, С.А. Князева, И.Н. Костина. Москва: StatusPraesens, 2021. 520 с.

5. Bianco M.E., Josefson J.L. Hyperglycemia during pregnancy and long-term offspring outcomes // Curr. Diabetes Rep. 2019. Vol. 19, N 12. P. 143.

6. Ramezani Tehrani F., Farzadfar F., Hosseinpanah F. et al. Does fasting plasma glucose values 5.1-5.6 mmol/l in the first trimester of gestation a matter? // Front. Endocrinol. 2023. Vol. 14. Article ID 1155007.

7. Nakanishi S., Aoki S., Kasai J. et al. Non-efficacy of early intervention strategy for non-obese patients with early-onset gestational diabetes mellitus: solely based on the short-term outcomes // BMJ Open Diabetes Res. Care. 2023. Vol. 11, N 3. Article ID e003230.

8. Boriboonhirunsarn D., Sunsaneevithayakul P., Pannin C. et al. Prevalence of early-onset GDM and associated risk factors in a university hospital in Thailand // J. Obstet. Gynaecol. 2021. Vol. 41. P. 915-919.

9. Nicholson J.K., Lindon J.C., Holmes E. "Metabonomics": understanding the metabolic responses of living systems to pathophysiological stimuli via multivariate statistical analysis of biological NMR spectroscopic data // Xenobiotica. 1999. Vol. 29, N 11. P. 1181-1189.

10. Wang Q.-Y., You L.-H., Xiang L.-L. et al. Current progress in metabolomics of gestational diabetes mellitus // World J. Diabetes. 2021. Vol. 12, N 8. P. 1164-1186.

11. Chen Q., Francis E., Hu G. et al. Metabolomic profiling of women with gestational diabetes mellitus and their offspring: review of metabolomics studies // J. Diabetes Complications. 2018. Vol. 32, N 5. P. 512-523.

12. Pinu F.R., Goldansaz S.A., Jaine J. Translational metabolomics: current challenges and future opportunities // Metabolites. 2019. Vol. 9, N 6. P. 108.

13. Liang L., Rasmussen M.-L.H., Piening B. et al. Metabolic dynamics and prediction of gestational age and time to delivery in pregnant women // Cell. 2020. Vol. 181, N 7. P. 1680-1692.e15.

14. Anh N.H., Long N.P., Kim S.J. et al. Steroidomics for the prevention, assessment, and management of cancers: a systematic review and functional analysis // Metabolites. 2019. Vol. 9, N 10. P. 199.

15. Priante E., Verlato G., Giordano G. et al. Intrauterine growth restriction: new insight from the metabolomic approach // Metabolites. 2019. Vol. 9, N 11. P. 267.

16. Shi X., Xi B., Jasbi P. et al. Comprehensive isotopic targeted mass spectrometry: reliable metabolic flux analysis with broad coverage // Anal. Chem. 2020. Vol. 92, N 17. P. 11 728-11 738.

17. Jang W.-J., Choi J.Y., Park B. et al. Hair metabolomics in animal studies and clinical settings // Molecules. 2019. Vol. 24, N 12. P. 2195.

18. Klepacki J., Klawitter J., Klawitter J. et al. Amino acids in a targeted versus a non-targeted metabolomics LC-MS/MS assay. Are the results consistent? // Clin. Biochem. 2016. Vol. 49, N 13-14. P. 955-961.

19. Au A., Cheng K.-K., Wei L.K. Metabolomics, lipidomics and pharmacometabolomics of human hypertension // Hypertension: from Basic Research to Clinical Practice (Book series: Advances in Experimental Medicine and Biology) / ed. Md.S. Islam. Cham : Springer International Publishing, 2016. Vol. 956. P. 599-613.

20. Tsiropoulou S., McBride M., Padmanabhan S. Urine metabolomics in hypertension research // Hypertension (Book series: Methods in Molecular Biology) / eds R.M. Touyz, E.L. Schiffrin. New York : Springer, 2017. Vol. 1527. P. 61-68.

21. Wishart D.S., Feunang Y.D., Marcu A. et al. HMDB 4.0: the human metabolome database for 2018 // Nucleic Acids Res. 2018. Vol. 46, N D1. P. D608-D617.

22. Khodadadi M., Pourfarzam M. A review of strategies for untargeted urinary metabolomic analysis using gas chromatography-mass spectrometry // Metabolomics. 2020. Vol. 16, N 6. P. 66.

23. Mediani A., Baharum S.N. Metabolomics: challenges and opportunities in systems biology studies // Methods in Molecular Biology. New York : Springer, 2024. Vol. 2745. P. 77-90.

24. Zhang A., Sun H., Yan G. et al. Mass spectrometry-based metabolomics: applications to biomarker and metabolic pathway research // Biomed. Chromatogr. 2016. Vol. 30, N 1. P. 7-12.

25. Mokkala K., Vahlberg T., Houttu N. et al. Distinct metabolomic profile because of gestational diabetes and its treatment mode in women with overweight and obesity // Obesity. 2020. Vol. 28, N 9. P. 1637-1644.

26. Iacobazzi V., Infantino V. Citrate - new functions for an old metabolite // Biol. Chem. 2014. Vol. 395, N 4. P. 387-399.

27. Gralka E., Luchinat C., Tenori L. et al. Metabolomic fingerprint of severe obesity is dynamically affected by bariatric surgery in a procedure-dependent manner // Am. J. Clin. Nutr. 2015. Vol. 102, N 6. P. 1313-1322.

28. Lai M., Liu Y., Ronnett G.V. Amino acid and lipid metabolism in post-gestational diabetes and progression to type 2 diabetes: a metabolic profiling study // PLoS Med. 2020. Vol. 17, N 5. Article ID e1003112.

29. Zeng Z., Liu F., Li S. Metabolic adaptations in pregnancy: a review // Ann. Nutr. Metab. 2017. Vol. 70, N 1. P. 59-65.

30. Bronisz A., Ozorowski M., Hagner-Derengowska M. Pregnancy ketonemia and development of the fetal central nervous system // Int. J. Endocrinol. 2018. Vol. 2018. P. 1-7.

31. Qiu C., Enquobahrie D.A., Frederick I.O. et al. Early pregnancy urinary biomarkers of fatty acid and carbohydrate metabolism in pregnancies complicated by gestational diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2014. Vol. 104, N 3. P. 393-400.

32. Heath H., Rosario R., McMichael L.E. et al. Gestational diabetes is characterized by decreased medium-chain acylcarnitines and elevated purine degradation metabolites across pregnancy: a case-control time-course analysis // J. Proteome Res. 2023. Vol. 22, N 6. P. 1603-1613.

33. Papachristoforou E., Lambadiari V., Maratou E. et al. Association of glycemic indices (hyperglycemia, glucose variability, and hypoglycemia) with oxidative stress and diabetic complications // J. Diabetes Res. 2020. Vol. 2020. Article ID 7489795.

34. Enquobahrie D.A., Denis M., Tadesse M.G. et al. Maternal early pregnancy serum metabolites and risk of gestational diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 11. P. 4348-4356.

35. Felig P., Marliss E., Cahill G.F. Plasma amino acid levels and insulin secretion in obesity // N. Engl. J. Med. 1969. Vol. 281, N 15. P. 811-816.

36. Holeček M. Role of impaired glycolysis in perturbations of amino acid metabolism in diabetes mellitus // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 2. P. 1724.

37. White S.L., Pasupathy D., Sattar N. et al. Metabolic profiling of gestational diabetes in obese women during pregnancy // Diabetologia. 2017. Vol. 60, N 10. P. 1903-1912.

38. Bentley-Lewis R., Huynh J., Xiong G. et al. Metabolomic profiling in the prediction of gestational diabetes mellitus // Diabetologia. 2015. Vol. 58, N 6. P. 1329-1332.

39. Nevalainen J., Sairanen M., Appelblom H. et al. First-trimester maternal serum amino acids and acylcarnitines are significant predictors of gestational diabetes // Rev. Diabet. Stud. 2016. Vol. 13, N 4. P. 236-245.

40. Sakurai K., Eguchi A., Watanabe M. et al. Exploration of predictive metabolic factors for gestational diabetes mellitus in Japanese women using metabolomic analysis // J. Diabetes Investig. 2019. Vol. 10, N 2. P. 513-520.

41. Leitner M., Fragner L., Danner S. et al. Combined metabolomic analysis of plasma and urine reveals AHBA, tryptophan and serotonin metabolism as potential risk factors in gestational diabetes mellitus (GDM) // Front. Mol. Biosci. 2017. Vol. 4. P. 84.

42. Roy C., Tremblay P.-Y., Anassour-Laouan-Sidi E. et al. Risk of gestational diabetes mellitus in relation to plasma concentrations of amino acids and acylcarnitines: a nested case-control study // Diabetes Res. Clin. Pract. 2018. Vol. 140. P. 183-190.

43. Auvinen A.-M., Luiro K., Jokelainen J. et al. Type 1 and type 2 diabetes after gestational diabetes: a 23-year cohort study // Diabetologia. 2020. Vol. 63, N 10. P. 2123-2128.

44. Andersson-Hall U., Gustavsson C., Pedersen A. et al. Higher concentrations of BCAAs and 3-HIB are associated with insulin resistance in the transition from gestational diabetes to type 2 diabetes // J. Diabetes Res. 2018. Vol. 2018. P. 1-12.

45. Li N., Cen Z., Zhao Z. et al. BCAA dysmetabolism in the host and gut microbiome, a key player in the development of obesity and T2DM // Med. Microecol. 2023. Vol. 16. Article ID 100078.

46. White P.J., McGarrah R.W., Herman M.A. et al. Insulin action, type 2 diabetes, and branched-chain amino acids: a two-way street // Mol. Metab. 2021. Vol. 52. Article ID 101261.

47. Ruze R., Liu T., Zou X. et al. Obesity and type 2 diabetes mellitus: connections in epidemiology, pathogenesis, and treatments // Front. Endocrinol. 2023. Vol. 14. Article ID 1161521.

48. Xie J., Li L., Xing H. Metabolomics in gestational diabetes mellitus: a review // Clin. Chim. Acta. 2023. Vol. 539. P. 134-143.

49. Bukowiecka-Matusiak M., Burzynska-Pedziwiatr I., Sansone A. et al. Lipid profile changes in erythrocyte membranes of women with diagnosed GDM // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 9. Article ID e0203799.

50. Petry C.J., Ong K.K., Dunger D.B. Does the fetal genotype affect maternal physiology during pregnancy? // Trends Mol. Med. 2007. Vol. 13, N 10. P. 414-421.

51. Hocher B., Chen Y.-P., Schlemm L. et al. Fetal sex determines the impact of maternal PROGINS progesterone receptor polymorphism on maternal physiology during pregnancy // Pharmacogenet. Genomics. 2009. Vol. 19, N 9. P. 710-718.

52. Hocher B., Schlemm L., Haumann H. et al. Interaction of maternal peroxisome proliferator-activated receptor gamma2 Pro12Ala polymorphism with fetal sex affects maternal glycemic control during pregnancy // Pharmacogenet. Genomics. 2010. Vol. 20, N 2. P. 139-142.

53. Hocher B., Schlemm L., Haumann H. et al. Offspring sex determines the impact of the maternal ACE I/D polymorphism on maternal glycaemic control during the last weeks of pregnancy // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. (JRAAS). 2011. Vol. 12, N 3. P. 254-261.

54. Petry C.J., Seear R.V., Wingate D.L. et al. Associations between paternally transmitted fetal IGF2 variants and maternal circulating glucose concentrationsin pregnancy // Diabetes. 2011. Vol. 60, N 11. P. 3090-3096.

55. Petry C.J., Beardsall K., Dunger D.B. The potential impact of the fetal genotype on maternal blood pressure during pregnancy // J. Hypertens. 2014. Vol. 32, N 8. P. 1553-1561.

56. Ronco A., Roero S., Arduino S. et al. Gestational diabetes mellitus does not worsen obstetrical and neonatal outcomes of twin pregnancy // J. Clin. Med. 2023. Vol. 12, N 9. P. 3129.

57. Peng S., Zhang J., Liu L. et al. Newborn meconium and urinary metabolome response to maternal gestational diabetes mellitus: a preliminary case-control study // J. Proteome Res. 2015. Vol. 14, N 4. P. 1799-1809.

58. Mokkala K., Vahlberg T., Pellonperä O. et al. Distinct metabolic profile in early pregnancy of overweight and obese women developing gestational diabetes // J. Nutr. 2020. Vol. 150, N 1. P. 31-37.

59. He X.-L., Hu X.-J., Luo B.-Y. et al. The effects of gestational diabetes mellitus with maternal age between 35 and 40 years on the metabolite profiles of plasma and urine // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22, N 1. P. 174.

60. Roverso M., Dogra R., Visentin S. et al. Mass spectrometry-based "omics" technologies for the study of gestational diabetes and the discovery of new biomarkers // Mass Spectrom. Rev. 2023. Vol. 42, N 4. P. 1424-1461.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)