Современная парадигма риска атипической гиперплазии эндометрия: возможности прогнозирования

• Петровская Софья Артуровна
• Хамошина Марина Борисовна
• Хасан Амер Шехо
• Морозова Ксения Владимировна
• Союнов Мухаммедназар Аманович

Резюме

Цель - обобщить современные представления о факторах риска, клинической картине, возможностях ранней диагностики и персонального прогноза риска атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ).

Материал и методы. Аналитический обзор научных публикаций в наукометрических базах данных (PubMed, elibrary) за период c 2017 по 2023 г.

Заключение. Перспективным направлением научного поиска является разработка методик персонифицированного прогноза риска развития АГЭ с использованием максимума личных параметров, включающих анамнестические данные, клинические проявления, результаты использования визуализирующих методик, а также оценку экспрессии иммуногистохимических маркеров, отражающих пролиферативный потенциал ткани.

Ключевые слова:атипическая гиперплазия эндометрия; диагностика; биомаркеры; прогнозирование

Согласно современным представлениям, атипическую гиперплазию эндометрия (АГЭ) дефинируют как неупорядоченное разрастание желез эндометрия, возникающее в результате беспрепятственной эстрогенной стимуляции ткани эндометрия на фоне относительного дефицита уравновешивающего действия прогестерона. Подобного рода дисбаланс в гормональной системе можно наблюдать при целом ряде других заболеваний и патологических состояний, развитие которых сопровождается повышением выработки эстрогенов и/или ановуляцией вследствие эндогенных или экзогенных причин [1].

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) как вариант его дефектной трансформации широко распространена в женской популяции и остается актуальной проблемой современной медицины. К сожалению, за последнее десятилетие сформировалась устойчивая тенденция к увеличению ее встречаемости среди пациенток, находящихся в репродуктивном периоде жизни [2].

Стоит подчеркнуть, что ГЭ далеко не всегда является следствием только лишь гормонального дисбаланса. Зачастую значимую роль в ее патогенезе играет хроническое воспаление слизистой оболочки матки [3], в том числе низкоуровневое, а также гиперинсулинемия [4].

При отсутствии адекватного лечения ГЭ, особенно с атипией, независимо от возраста создает реальные предпосылки к озлокачествлению ткани эндометрия. На данный момент злокачественные новообразования тела матки занимают 2-е место по распространенности онкологических заболеваний репродуктивных органов после рака молочной железы и составляют 8,1% зарегистрированных случаев злокачественных новообразований у женщин [5].

Факторы риска

Несмотря на то что рак эндометрия (РЭ) чаще встречается у женщин в постменопаузе и является клинически манифестным заболеванием, в последнее время констатируют увеличение популяционной заболеваемости РЭ среди женщин репродуктивного возраста. Такая же тенденция прослеживается и для АГЭ [6]. Рост показателей заболеваемости обусловлен прогрессивным увеличением частоты встречаемости в женской популяции очевидных факторов риска формирования эндогенной гиперэстрогении и дефицита прогестерона, и в первую очередь ожирения, признанного неинфекционной пандемией XXI в. По данным Всемирного атласа ожирения (2022), во всем мире среди взрослого населения этим заболеванием страдают порядка 600 млн человек [7]. В Российской Федерации ожирение выявляют более чем у 25% женщин репродуктивного возраста [8]. Этот показатель уже опережает прогноз экспертов ВОЗ, считающих, что к 2030 г. в мире будет больна ожирением каждая 5-я женщина [7]. Метаанализ Американской ассоциации по изучению рака, включивший 26 исследований, показал, что при увеличении индекса массы тела (ИМТ) на каждые 5 кг/м² риск развития РЭ возрастает на 50% [9].

Интересно, что ожирение признано наиболее значимым предиктором риска развития АГЭ и РЭ у инфертильных пациенток - среди женщин, проходящих обследование по поводу бесплодия, частота выявления АГЭ и РЭ в 10 раз превышает таковую у женщин в пременопаузе [10]. Известно также, что адипонектин отрицательно коррелирует с ожирением, а низкие уровни адипонектина тесно связаны с резистентностью к инсулину, независимо от наличия ожирения [11].

S. Wei и соавт. (2023) в своем исследовании выявили взаимосвязь группы крови О (первой) с заболеваемостью РЭ I типа, подтвержденную результатами логистической регрессии. У женщин с группой крови О вероятность развития РЭ I типа оказалась выше, чем у женщин с группой крови А [отношение рисков = 1,66, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,05-2,63]. Однако значимой связи групп крови (АВО) со стадией и дифференцировкой РЭ I типа выявлено не было (p>0,05) [12].

Традиционно внимание исследователей в последнее десятилетие было приковано преимущественно к климактерическому периоду жизни, когда риск АГЭ и РЭ автоматически возрастает в связи с возрастом [13, 14]. В этом контексте представляют интерес данные о том, что неконтролируемый прием эстрогенов, тиболона и циклической менопаузальной гормонотерапии увеличивает персональный риск развития РЭ [15].

Клинические проявления

Чаще всего любая форма ГЭ в любом возрасте клинически манифестирует как аномальное маточное кровотечение (АМК). Как правило, пациентки обращаются за помощью не сразу и чаще попадают в гинекологический стационар экстренно. В рутинной практике им выполняют раздельное диагностическое выскабливание и направляют в женскую консультацию с результатами морфологического исследования. К сожалению, в реальной практике все еще отсутствует должная преемственность оказания медицинской помощи, не все пациентки сразу обращаются к акушеру-гинекологу амбулаторного звена. Необходимое лечение может быть назначено некорректно, равно как и рекомендации врача могут выполняться не в полной мере, вплоть до преждевременного прекращения терапии. Как следствие - рецидив АМК вновь становится причиной госпитализации. Предсказать, как поведет себя гиперплазированный эндометрий на этот раз, не всегда предоставляется возможным, впрочем, как и предугадать наличие ГЭ у пациенток с первичным АМК [16].

Диагностика

Неизменным методом визуализации в комплексе диагностики ГЭ остается ультразвуковое исследование (УЗИ), с помощью которого можно определить толщину эндометрия (М-эхо) и его структуру. Принято считать, что величина М-эха ≥8 мм достоверно связана с риском ГЭ у женщин с АМК в перименопаузе [13]. Также имеются сведения, что неравномерная эхогенность эндометрия клинически значима при оценке вероятности диагностирования АГЭ у пациенток с соответствующими факторами риска, такими как возраст 50 лет и старше, наличие кровотечений в постменопаузе и величина М-эха ≥7 мм [14]. Толщина эндометрия и возраст определены как наиболее весомые предикторы риска возможного выявления РЭ в результате гистерэктомии по поводу АГЭ. С учетом высокого риска сопутствующего РЭ и потенциальной необходимости оценки состояния лимфатических узлов пациенток с верифицированной АГЭ при М-эхо ≥20 мм целесообразно направлять к онкогинекологу [17].

Согласно актуальному российскому клиническому протоколу [18], при подозрении на наличие ГЭ по данным УЗИ органов малого таза у пациенток репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом рекомендуется выполнить биопсию эндометрия. У пациенток в пери- и постменопаузе при рецидивирующей ГЭ, а также при наличии факторов риска развития РЭ диагноз необходимо устанавливать "на основании результатов патологоанатомического исследования эндометрия, полученного при диагностическом выскабливании полости матки (при отсутствии условий выполнения гистероскопии)" [18, 19].

В 2023 г. были опубликованы рекомендации "Биопсия эндометрия: показания, методы и рекомендации. Клиническое руководство на основе доказательной медицины (Endometrial biopsy: Indications, techniques and recommendations. An evidence-based guideline for clinical practice)". В них представлены категории пациенток, которым показана биопсия эндометрия, из группы риска репродуктивного возраста с характерной симптоматикой [20]. Среди них следующие симптомы:

· сочетание ожирения и АМК;

· чрезмерная васкуляризация эндометрия, выявленная при УЗИ;

· АМК в сочетании с хронической ановуляторной дисфункцией;

· АМК без реакции на медикаментозное лечение;

· АМК у пациенток с генетически высоким риском развития РЭ: ановуляция и длительные периоды аменореи в перименопаузе, частые кровотечения (интервал между началом эпизодов менее 21 дня), обильные или продолжительные кровотечения (более 8 дней), у пациенток с овуляцией - межменструальные кровотечения.

Рекомендации для пациенток репродуктивного возраста при наличии клинической симптоматики выглядят следующим образом:

· молодым женщинам с повышенным риском злокачественных новообразований эндометрия и гетерогенностью эндометрия должна быть проведена биопсия эндометрия (уровень доказательности - А);

· предраковые состояния или злокачественные новообразования должны быть исключены у женщин без ожирения с некорректируемой гиперэстрогенией (уровень доказательности - В);

· гистероскопия с биопсией эндометрия рекомендована женщинам с обильными, длительными и/или межменструальными кровотечениями, даже без признаков патологии эндометрия при УЗИ (уровень доказательности - В) [20].

Эти рекомендации можно считать оправданными, но не всегда при биопсии можно отличить АГЭ от РЭ. До 50% женщин с предварительным диагнозом АГЭ могут получить окончательный диагноз эндометриоидная карцинома при гистологическом исследовании микропрепаратов матки только после гистерэктомии [21].

Принципиальное морфологическое отличие между ГЭ без атипии и АГЭ - ядерная атипия, которая проявляется как потеря полярности при наличии хорошо визуализированных ядрышек. Однако подобный признак может быть обусловлен выраженной метаплазией эпителия, а также оказаться следствием человеческого фактора - нарушением правил фиксации, проводки и приготовления гистологического препарата, что способствует изменению формы ядер. В сомнительных случаях морфологи рекомендуют применять иммуногистохимический метод (ИГХ) с определением экспрессии гена PTEN [3].

Минимально инвазивным альтернативным методом получения адекватных образцов эндометрия для гистопатологического исследования в настоящее время признана микромасштабная биопсия эндометрия. Метод характеризуется высокой эффективностью и низкой стоимостью. Потенциально микромасштабная биопсия эндометрия уже сегодня может быть широко использована для выявления РЭ и АГЭ [22].

В марте 2023 г. был анонсирован домашний скрининг РЭ. Методика основана на определении метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) между парными образцами мочи, цервиковагинальными самопробами и соскобами с шейки матки, взятыми врачом. Выявление РЭ в образцах, собранных домашними способами, оказалось превосходным методом, по результативности сопоставимым с диагностической ценностью соскобов с шейки матки, взятых врачом. Результаты продемонстрировали ценность анализа на метилирование в подходящих для пациентки типах образцов для выявления РЭ на всех стадиях. Этот подход обладает большим потенциалом для неинвазивного скрининга групп женщин с риском развития РЭ [23].

Есть общее мнение, что точная диагностика АГЭ и минимизация управляемых факторов риска ее формирования могут предотвратить прогрессирование и снизить вероятность инвазивной карциномы [21]. Хорошая стратификация по степени риска может и должна обеспечить лучшую диагностическую эффективность, способную уменьшить ненужное бремя запоздалой или неточной диагностики и неправильного лечения. По мнению большинства авторов, успешная стратификация по риску может включать демографические параметры и клинические симптомы, связанные с РЭ, а также биомаркеры крови и результаты ИГХ-исследования [24].

Возможности прогнозирования

Согласно современной парадигме, в алгоритм прогнозирования риска развития РЭ при АГЭ может быть включен сахарный диабет (СД), потому что он способствует прогрессированию ГЭ за счет влияния на регуляцию GALNT2-опосредованного фосфорилирования EGFR, что усиливает клеточную пролиферацию. Поэтому у женщин с АГЭ необходим адекватный гликемический контроль, чтобы снизить риск неминуемого прогрессирования. Есть мнение, что GALNT2 может стать потенциально новым биомаркером, имеющим значение при лечении ГЭ [25, 26].

У пациенток с АГЭ находят множество генетических мутаций, характерных для РЭ (микросателлитная нестабильность, инактивация PAX 2, мутация PTEN, KRAS и CTNNB1). При их наличии у более чем 60% пациенток может быть обнаружен РЭ [27].

ИГХ-окрашивание β-катенина в ткани эндометрия также обладает потенциальной прогностической способностью [28]. Ядерная экспрессия β-катенина является точным ИГХ- суррогатом мутаций 3-го экзона CTNNB1 и может учитываться при стратификации риска РЭ [29].

Определение PTEN, PAX-2, одного из генов системы репарации ДНК - MLH1 и ARID1А рекомендовано консенсусом ESMO-ESGO-ESTRO для диагностики АГЭ в сложных случаях [30]. Чаще всего в предраковых и злокачественных клетках эндометрия встречается потеря экспрессии PAX2, подтвержденная ИГХ-реакцией как отсутствие окрашивания ядер. По данным исследования М.С. Собивчак и соавт. (2022), полная потеря экспрессии ARID1А с частотой 33% наблюдалась только в препаратах пациенток с РЭ. Вместе с тем во всех случаях АГЭ в исследованиях данный ген функционировал нормально [6].

Известно, что уровень CA-125 как гликопротеина, происходящего из целомического эпителия (что относится и к эндометрию), физиологически снижается, когда здоровые женщины вступают в период менопаузы. Это связано с развитием атрофии эндометрия и/или сопутствующим низким уровнем стероидных гормонов яичников. Напротив, при РЭ уровень CA-125 у пациенток в постменопаузе может повышаться, так как опухолевые клетки эндометрия непосредственно стимулируют синтез этого признанного эффективным онкомаркера [31]. Для женщин с АГЭ в предоперационном периоде, в период постменопаузы или с уровнем CA-125 в сыворотке крови ≥35 ед/мл с целью повышения эффективности дифференциальной диагностики АГЭ и РЭ может быть предложен пересмотр гистологических препаратов в специализированных онкологических центрах [32].

Интересные данные получены в отношении лептина. Он регулирует потребление пищи, энергетический баланс, уровень глюкозы и липидный обмен и способен снижать чувствительность периферических тканей к инсулину [11]. Установлено, что повышенный уровень лептина может быть независимым фактором риска развития эндометриоидной карциномы. При этом показатель отношения лептина к адипонектину (L/A) может быть использован в качестве суррогатного маркера риска как АГЭ, так и РЭ [33].

В 2020 г. E. Barnas и соавт. первыми провели исследование, в котором использовали инфракрасную спектроскопию с преобразованием Фурье (FTIR) и рамановскую спектроскопию в сочетании с многомерным анализом для идентификации и дифференциации тканей РЭ и АГЭ. В качестве контроля исследовали нормальный эндометрий. В результате спектры FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy, инфракрасная спектроскопия на основе преобразования Фурье) показали выраженное снижение максимальной оптической плотности (МОП), соответствующей нуклеиновой кислоте. Был отмечен факт, что снижение МОП усиливалось по мере перехода поражения от АГЭ к РЭ. Получены сведения о том, что рамановская спектроскопия (названа в честь индийского физика Ч.В. Рамана. - Примеч. ред.) позволяет лучше дифференцировать нормальные ткани от подверженных атипии и онкотрансформации, что может быть связано с их структурой и симметрией функциональных групп, образующих исследуемую ткань [34].

Интересные сведения были получены при выполнении биоинформационного анализа с использованием базы данных UALCAN, который показал, что мРНК и белок YTHDF2 активируются при РЭ и более высоко экспрессируются при РЭ и АГЭ по сравнению с нормальными тканями эндометрия, ГЭ без атипии и аденомиозом. Интересно, что белок YTHDF2 не только помогает различить РЭ и АГЭ, но и может быть полезен для точной оценки глубины инвазии миометрия при РЭ, когда он возникает на фоне аденомиоза, так как аденомиоз могут ошибочно принять за инвазию опухоли в миометрий [35].

Заключение

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблематике ГЭ, патогенез и персональный прогноз АГЭ остаются "проблемой внутри проблемы", далекой от своего решения. Данные официальной статистики неумолимо свидетельствуют о том, что современная медико-демографическая ситуация в России характеризуется преобладанием в общей популяции женщин, потенциально имеющих риск не только ГЭ, но и АГЭ и даже РЭ, в том числе в репродуктивном возрасте [8].

Исследования в отношении возможности стратификации женского населения по риску АГЭ до сих пор были преимущественно ориентированы на пациенток пери- и постменопаузального периодов жизни.

Рутинное выделение групп риска ГЭ не всегда дает точный прогноз предпосылок к атипической трансформации ткани эндометрия. В действующих российских клинических рекомендациях [18] не определены показания к ИГХ-исследованию с целью дифференциальной диагностики ГЭ, АГЭ и РЭ, что подтверждает необходимость дальнейшего научного поиска в этом направлении. Повышение результативности ранней диагностики и прогнозирования персонального риска рецидивов и прогредиентного течения ГЭ и АГЭ, рассчитанного на основе доказанных предикторов, включая медико-социальные характеристики, клинические проявления, данные, полученные с помощью визуализирующих методик, а также оценку экспрессии ИГХ-маркеров, отражающих пролиферативный потенциал ткани, является перспективным направлением научного поиска и будет иметь важное значение для клиницистов и организаторов здравоохранения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Singh G, Puckett Y. Endometrial hyperplasia // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2023 Jan. PMID: 32809528.

2. Радзинский В.Е., Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Муллина И.А., Артеменко Ю.С. "Уязвимый" эндометрий: современный взгляд на патогенез и патогенетическую терапию гиперпластических процессов эндометрия // Репродуктивная медицина. 2021. № 3 (48). С. 54-60. DOI: https://doi.org/10.37800/RM.3.2021.54-60

3. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Коган И.Ю., Олина А.А. Эндометрий: атлас. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2022. 184 c.

4. Артеменко Ю.С., Хамошина М.Б., Рябова В.А., Зюкина З.В. Ожирение у женщин: актуальные аспекты репродуктивного здоровья // Медицинский совет. 2022. Т. 16, № 5. С. 32-39. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-5-32-39

5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадов А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, 2022.

6. Собивчак М.С., Протасова А.Э., Раскин Г.А. и др. Злокачественная трансформация гиперпластических процессов эндометрия: иммуногистохимические особенности // Опухоли женской репродуктивной системы. 2022. Т. 18. № 3. С. 89-99. DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-3-89-99

7. World Obesity Atlas, 2023.

8. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Фурсенко В.А. Ожирение - угроза репродуктивного потенциала России // Ожирение и метаболизм. 2019. Т. 16, № 3. С. 20-28. DOI: https://doi.org/10.14341/omet10340

9. Report, World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project. Food: nutrition, physical activity, and the prevention of endometrial cancer. 2018.

10. Kahn J.L., Buckingham L., Koelper N.C., Sammel M.D., Shah D.K. Risk factors for atypical hyperplasia and endometrial cancer in the infertility population: a case-control study // F S Rep. 2020. Vol. 2. N. 1. P. 104-108. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xfre.2020.10.005 PMID: 34223280; PMCID: PMC8244272.

11. Hanley A.J., Bowden D., Wagenknecht L.E., Balasubramanyam A., Langfeld C., Saad M.F. et al. Associations of adiponectin with body fat distribution and insulin sensitivity in nondiabetic Hispanics and African-Americans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. N. 7. P. 2665-2671. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2006-2614 Epub 2007 Apr 10. PMID: 17426091.

12. Wei S., Yi T., OuYang Z., Wu J. Association between ABO blood type and type I endometrial cancer: a retrospective study // J. Obstet. Gynaecol. 2023. Vol. 43. N. 1. Article ID 2153026. DOI: https://doi.org/10.1080/01443615.2022.2153026 PMID: 36606697.

13. Thoprasert P., Phaliwong P., Smanchat B., Prommas S., Bhamarapravatana K., Suwannarurk K. Endometrial thickness measurement as predictor of endometrial hyperplasia and cancer in perimenopausal uterine bleeding: cross-sectional study // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2023. Vol. 24. N 2. P. 693-699. DOI: https://doi.org/10.31557/APJCP.2023.24.2.693 PMID: 36853321; PMCID: PMC10162612.

14. Cong Q., Luo L., Fu Z., Lu J., Jiang W., Sui L. Histopathology of women with non-uniform endometrial echogenicity and risk factors for atypical endometrial hyperplasia and carcinoma // Am. J. Transl. Res. 2021. Vol. 13, N 5. P. 4500-4509. PMID: 34150030; PMCID: PMC8205758.

15. Sjögren L.L., Morch L.S., Lokkegaard E. Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer: a systematic review // Maturitas. 2016. Vol. 91. P. 25-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.05.013 Epub 2016 Jun 1. PMID: 27451318

16. Оразов М.Р., Михалёва Л.М., Муллина И.А. Прогнозирование рецидивирующей гиперплазии эндометрия // Трудный пациент. 2021. Т. 19. № 7. С. 6-8. DOI: https://doi.org/10.224412/2074-1005-2021-7-6-8

17. Vetter M.H., Smith B., Benedict J., Hade E.M., Bixel K., Copeland L.J. et al. Preoperative predictors of endometrial cancer at time of hysterectomy for endometrial intraepithelial neoplasia or complex atypical hyperplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 222, N 1. P. 60.e1-60.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.08.002 Epub 2019 Aug 8. PMID: 31401259; PMCID: PMC7201377.

18. Клинические рекомендации МЗ РФ "Гиперплазия эндометрия", 2021.

19. Auclair M.H., Yong P.J., Salvador S., Thurston J., Colgan T.T.J., Sebastianelli A. Guideline No. 392 - classification and management of endometrial hyperplasia // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2019. Vol. 41, N 12. P. 1789-1800. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogc.2019.03.025

20. Vitale S.G., Buzzaccarini G., Riemma G., Pacheco L.A., Di Spiezio Sardo A., Carugno J. et al. Endometrial biopsy: Indications, techniques and recommendations. An evidence-based guideline for clinical practice // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2023. Vol. 52, N 6. Article ID 102588. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2023.102588 Epub 2023 Apr 13. PMID: 37061093.

21. Pandey J., Yonder S. Premalignant lesions of the endometrium // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2023 Jan. PMID: 32965886.

22. Zhang G., Wang Y., Liang X.D., Zhou R., Sun X.L., Wang J.L. et al. Microscale endometrial sampling biopsy in detecting endometrial cancer and atypical hyperplasia in a population of 1551 women: a comparative study with hysteroscopic endometrial biopsy // Chin. Med. J. (Engl.). 2020. Vol. 134, N 2. P. 193-199. DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001109 PMID: 33009021; PMCID: PMC7817330.

23. Wever B.M.M., van den Helder R., van Splunter A.P., van Gent M.D.J.M., Kasius J.C., Trum J.W. et al. DNA methylation testing for endometrial cancer detection in urine, cervicovaginal self-samples and cervical scrapes // Int. J. Cancer. 2023. Vol. 153, N 2. P. 341-351. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.34504 Epub 2023 Mar 23. PMID: 36912267.

24.  Masadah R., Maulana A., Nelwan B.J., Ghaznawie M., Miskad U.A., Tawali S. et al. Risk-stratification machine learning model using demographic factors, gynaecological symptoms and β-catenin for endometrial hyperplasia and carcinoma: a cross-sectional study // BMC Womens Health. 2023. Vol. 23, N 1. P. 627. DOI: https://doi.org/10.1186/s12905-023-02790-6 PMID: 38008739; PMCID: PMC10680196.

25. Raffone A., Travaglino A., Saccone G., D’Alessandro P., Arduino B., Mascolo M. et al. Diabetes mellitus is associated with occult cancer in endometrial hyperplasia // Pathol. Oncol. Res. 2020. Vol. 26, N 3. P. 1377-1384. DOI: https://doi.org/10.1007/s12253-019-00684-3 Epub 2019 Jun 15. PMID: 31203571

26. Zhou X., Xu Y., Yin D., Zhao F., Hao Z., Zhong Y. et al. Type 2 diabetes mellitus facilitates endometrial hyperplasia progression by activating the proliferative function of mucin O-glycosylating enzyme GALNT2 // Biomed. Pharmacother. 2020. Vol. 131. Article ID 110764. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110764 Epub 2020 Oct 23. PMID: 33152927

27. Онкогинекология: национальное руководство / под ред. А.Д. Каприна, Л.А. Ашрафяна, И.С. Стилиди. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 384 с.: ил. (Серия "Национальные руководства"). DOI: https://doi.org/10.33029/9704-5329-2-ONR-2019-1-384

28. Parrish M.L., Broaddus R.R., Gladden A.B. Mechanisms of mutant β-catenin in endometrial cancer progression // Front Oncol. 2022. Vol. 12. Article ID 1009345. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1009345 PMID: 36248967; PMCID: PMC9556987.

29. Travaglino A., Raffone A., Saccone G., De Luca C., Mollo A., Mascolo M. et al. Immunohistochemical nuclear expression of β-catenin as a surrogate of CTNNB1 exon 3 mutation in endometrial cancer // Am. J. Clin. Pathol. 2019. Vol. 151, N 5. P. 529-538. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcp/aqy178 PMID: 30715091.

30. Colombo N., Creutzberg C., Amant F. et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on endometrial cancer: diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2016. Vol. 27, N 1. P. 16-41.

31. Grover S., Koh H., Weideman P., Quinn M.A. The effect of the menstrual cycle on serum CA 125 levels: a population study // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. Vol. 167, N 5. P. 1379-1381. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(11)91720-7 PMID: 1442994.

32. Lou Y., Liao J., Shan W., Xu Z., Chen X., Guan J. Menopausal status combined with serum CA125 level significantly predicted concurrent endometrial cancer in women diagnosed with atypical endometrial hyperplasia before surgery // Diagnostics (Basel). 2021. Vol. 12, N 1. P. 6. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics12010006 PMID: 35054175; PMCID: PMC8775082.

33. Zhu X., Liu L., Feng Z., Zhang Y. Correlation of plasma adipokines with endometrial atypical hyperplasia and type I/II endometrial cancer // J. Obstet. Gynaecol. 2023. Vol. 43, N 1. Article ID 2179914. DOI: https://doi.org/10.1080/01443615.2023.2179914 PMID: 36815556.

34. Barnas E., Skret-Magierlo J., Skret A., Kaznowska E., Depciuch J., Szmuc K. et al. Simultaneous FTIR and Raman spectroscopy in endometrial atypical hyperplasia and cancer // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 14. P. 4828. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21144828 PMID: 32650484; PMCID: PMC7402178.

35. Bian P.P., Liu S.Y., Luo Q.P., Xiong Z.T. YTHDF2 is a novel diagnostic marker of endometrial adenocarcinoma and endometrial atypical hyperplasia/ intraepithelial neoplasia // Pathol. Res. Pract. 2022. Vol. 234. Article ID 153919. DOI: https://doi.org/10.1016/j.prp.2022.153919 Epub 2022 Apr 28. PMID: 35512522.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)