Тяжелая преэклампсия. Прогнозирование индуцированных преждевременных родов

• Спицына Мария Александровна

Резюме

В структуре причин индуцированных преждевременных родов лидирующую позицию занимают гипертензивные расстройства во время беременности, преимущественно преэклампсия. Прогностические модели могут быть определяющими в ранней диагностике показаний к индуцированным преждевременным родам при преэклампсии. В статье проведен анализ источников литературы, освещающих данную проблему. На сегодняшний день особенно актуальной является выработка оптимизированного подхода к ведению женщин с тяжелой преэклампсией, прогнозированию осложнений, для выбора оптимальных сроков родоразрешения недоношенной беременности.

Ключевые слова:преэклампсия; индуцированные преждевременные роды; беременность; прогностические модели

Индуцированные преждевременные роды (ИПР) - это искусственно вызванные роды до 37 нед беременности по показаниям со стороны матери и/или плода, путем индукции родов или кесарева сечения при отсутствии спонтанных родов либо разрыва плодных оболочек. [1] Во всем мире число ИПР растет и составляет 30-50% всех преждевременных родов (ПР) [2, 3]. Более высокие показатели ИПР наблюдаются в странах с высоким уровнем дохода, что потенциально ограничивает прогресс в снижении общего уровня ПР [4, 5]. Рост частоты ИПР обусловлен тенденцией к позднему деторождению среди женщин с уже приобретенными сопутствующими заболеваниями; пандемией ожирения; использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с последующим увеличением числа многоплодных беременностей; увеличением частоты кесарева сечения - фактора риска предлежания и врастания плаценты [6-8]. Основные причины ИПР со стороны матери: гипертензивные расстройства во время беременности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, предлежание плаценты, декомпенсация тяжелых экстрагенитальных заболеваний; со стороны плода: дистресс плода, задержка роста плода (ЗРП), врожденные пороки развития, антенатальная гибель [3, 9, 10]. ИПР связаны с неблагоприятными неонатальными исходами, такими как респираторный дистресс-синдром, бронхолегочная дисплазия, некротизирующий энтероколит, неонатальный сепсис, перивентрикулярная лейкомаляция, внутрижелудочковые кровоизлияния, церебральный паралич, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, ретинопатия недоношенных [11, 12].

В структуре причин ИПР лидирующую позицию занимают гипертензивные расстройства во время беременности, преимущественно преэклампсия (ПЭ) [6, 13]. Международное общество по изучению гипертензии во время беременности (ISSHP) дает следующее определение ПЭ: состояние, при котором систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст., измеренное как минимум в двух случаях с интервалом в 4 ч у женщин с ранее нормальным АД и сопровождающееся одним или несколькими следующими состояниями, впервые возникшими на 20-й неделе беременности или после нее:

1. Протеинурия (т.е. соотношение белок/креатинин ≥30 мг/моль; ≥300 мг/24 ч).

2. Признаки органной недостаточности матери, в том числе повреждение почек (креатинин ≥90 мкмоль/л; 1 мг/дл); поражение печени [повышение активности трансаминаз, аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) >40 МЕ/л]) с болью в правом подреберье или эпигастральной области либо без нее; неврологические осложнения (эклампсия, изменение психического статуса, слепота, инсульт, клонус, сильные головные боли и стойкие зрительные скотомы); или гематологические осложнения (тромбоцитопения - количество тромбоцитов <150 000/мкл, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемолиз).

3. Маточно-плацентарная недостаточность (ЗРП, аномальные показатели допплерометрии) [14].

В последних рекомендациях "Гипертензивные расстройства у беременных, 2021" ISSHP не рекомендует использовать термин "тяжелая преэклампсия", так как деление ПЭ на умеренную и тяжелую может вводить в заблуждение, а клиническое состояние может быстро ухудшаться. ISSHP обозначает данную патологию как преэклампсию с тяжелыми проявлениями [15]. Но в отечественных клинических рекомендациях "Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде, 2021" сохраняется классификация степени тяжести ПЭ по уровню артериальной гипертензии и протеинурии, что, в свою очередь, приводит к недооценке тяжести ПЭ, затрудненной диагностике атипичных клинических форм, не укладывающихся в классическую картину заболевания [16].

В зависимости от срока появления клинических проявлений ПЭ делится на два подтипа: раннюю ПЭ (манифестирует до 34 нед беременности) и позднюю ПЭ (после 34 нед беременности) [17]. Несмотря на то что ранние и поздние подтипы имеют схожие клинические симптомы, у них разная патофизиология [17]. При раннем дебюте заболевания, также называемом плацентарной преэклампсией, наблюдается снижение конверсии материнских спиральных артерий на ранних сроках беременности, что, в свою очередь, приводит в дальнейшем к плацентарной мальперфузии [18]. Окислительный стресс плаценты вызывает ангиогенный дисбаланс анти- и проангиогенных факторов [повышенный уровень растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), растворимого эндоглина (sEng) и эндотелина (ET-1) наряду со снижением концентрации плацентарного фактора роста (PlGF) в кровообращении матери], увеличением провоспалительных факторов, таких как цитокины, активные формы кислорода и аутоантител к рецептору ангиотензина II типа 1 (АТ1-АА) [18]. Эти факторы вызывают широкую активацию эндотелия, эндотелиновой системы и вазоконстрикцию. Что касается преэклампсии с поздним началом, называемой также материнской преэклампсией, существует не так много данных о снижении артериальной конверсии, а плацентарная перфузия сохраняется или даже увеличивается [19]. Данный подтип может быть обусловлен взаимной связью старения плаценты с генетической предрасположенностью матери к сердечно-сосудистым и метаболическим заболеваниям. Таким образом, существует минимальный плацентарный стресс, поэтому секреция растворимой fms-подобной тирозинкиназы (sFLT) и плацентарного фактора роста (PlGF) плацентой близки к нормальным значениям [17]. Несмотря на обширные исследования патофизиологии ПЭ, единственным вариантом лечения остается родоразрешение.

Родоразрешение до 34 нед без осуществления антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома плода может завершиться неонатальной смертью. Но выжидательная тактика для улучшения результатов у новорожденных может завершиться материнской смертью. Поэтому возможность прогнозирования исходов ПЭ поможет сбалансировать риск материнских и неонатальных осложнений, улучшить ведение пациентов.

Аналитические обзоры литературы указывают на то, что прогностические модели могут быть определяющими в ранней диагностике показаний к ИПР при ПЭ [20].

PIERS (Pre-eclampsia Integrated Estimate of Risk) - прогностическая модель неблагоприятных материнских осложнений при всех гипертензивных состояниях, начиная с 20-й недели и до конца беременности [21], FullPIERS - для стран с высоким уровнем дохода (см. таблицу), MiniPIERS - для стран с ограниченными ресурсами. В модель FullPIERS включены переменные: 1) срок беременности, 2) боль в груди или одышка, 3) сатурация кислородом (SpO₂), 4) количество тромбоцитов, 5) креатинин сыворотки, 6) АСТ сыворотки.

FullPIERS позволяет прогнозировать неблагоприятные материнские исходы от 48 ч (самый важный период для принятия решения о введении или отсрочке антенатальных глюкокортикоидов и индукции родов) в течение 7 дней [21].

Модель miniPIERS - простой, основанный на фактических данных инструмент для выявления у беременных с ПЭ повышенного риска смерти или серьезных осложнений в странах с низким и средним уровнем доходов [22]. В модель miniPIERS включены данные: 1) паритет, 2) срок беременности, 3) головная боль/нарушения зрения; 4) боль в груди/одышка, 5) кровотечение из влагалища с болью в животе; 6) уровень САД и протеинурии.

Также в мире ведутся исследования по выявлению специфических биомаркеров, которые помогут спрогнозировать ИПР, но на сегодняшний день в этом вопросе нет единого мнения. Ряд исследований демонстрируют положительную корреляцию между степенью гиперкоагуляции свертывающей системы крови беременных с тяжестью ПЭ [23]. H. Lidan в исследовании по диагностической эффективности тромбоэластографии (ТЭГ) у больных с ПЭ представил данные, что ТЭГ дает информацию при мониторинге свертываемости крови у больных ПЭ и может использоваться как маркер для оценки тяжести ПЭ [24]. Однако в доступной литературе данных по прогностической эффективности ТЭГ мы не обнаружили. В результате окислительного стресса активные формы кислорода и азота могут вызывать структурные и физиологические повреждения ДНК, РНК, белков и липидов, включая липиды, связанные с клеточными мембранами [25]. I. Bellos провел метаанализ данных сравнения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у здоровых беременных и женщин с ПЭ в разных триместрах беременности и представил сводные данные о точности биомаркера в прогнозировании неблагоприятных исходов беременности [26]. Эффективность мочевой кислоты для прогнозирования неблагоприятных перинатальных и материнских исходов является умеренной (чувствительность от 67,3 до 82,7%) [26]. E.R. Mokhtar провел исследование потенциальных диагностических биомаркеров тяжести ПЭ перлекана и альбумина, модифицированного ишемией (IMA) в материнской сыворотке [27]. По результатам исследования была продемонстрирована связь между уровнем биомаркеров в сыворотке [перлекан AUC 0,847, чувствительность 93,3%, специфичность 90%; IMA (ишемией модифицированный альбумин) AUC 0,831, чувствительность 92,9%, специфичность 72,7%] и степенью тяжести ПЭ [27]. В исследовании A. Keepanasseril по взаимосвязи биомаркеров повреждения миокарда, окислительного стресса и ангиогенного дисбаланса с неблагоприятными исходами выявлены следующие особенности: уровень натрийуретического пептида головного мозга значительно выше у женщин, у которых развился отек легких (55,4 л против 42,0 пг/мл, p=0,008); уровень общего антиоксидантного статуса и малонового диальдегида (МАО) значительно выше среди тех, у кого развилась эклампсия (4,6 мМ, IQR 3,1-5,7, p<0,001), острое повреждение почек (4,1 мМ, IQR 3,2-6,3, p=0,002); соотношение sFlt-1/PlGF было в пределах нормы (<38) более чем в 80% всех случаев неблагоприятных исходов [27].

По вопросу соотношения sFlt-1/PlGF есть и контраверсионные результаты: в исследовании L. Mirkovic была выявлена тесная корреляция sFlt-1/PlGF с количеством неблагоприятных материнских исходов [AUC 0,853 (95% доверительный интервал, ДИ, 0,733-0,972), p<0,001]) [28]. K.G.Y. Lau предложила метод прогнозирования неблагоприятных материнских исходов с помощью комбинации пиковой систолической скорости глазной артерии (OA PSV-отношение) и соотношения sFlt-1/PlGF. Комбинированная модель продемонстрировала высокий результат в прогнозировании неблагоприятных исходов ПЭ [AUС ROC = 0,88, (95% ДИ 0,79-0,97)]. W. Li описал прогностическую модель при ПЭ с тяжелыми проявлениями на основании комбинации фибронектина, ингибина А и среднего АД. Прогностическая ценность комбинации фибронектина со средним артериальным давлением составила 75,4%, комбинации фибронектина и ингибина А - 74,6% [29].

В отечественной литературе заслуживают внимания работы Р.И. Шалиной по исследованию оксидативного стресса и его последствий. Методом электронного парамагнитного резонанса были установлены изменения параметра упорядоченности липидного бислоя мембран, значения которого повышались соответственно тяжести заболевания (от 0,685±0,001 при легкой степени до 0,714±0,002 опт. eд. при эклампсии; норма 0,673±0,001 опт. ед.; p<0,001). У беременных с ПЭ отмечалась активация перикисного окисления липидов, степень которой определялась тяжестью заболевания [30].

Заключение

В реалиях настоящего времени возникает необходимость проведения масштабных исследований с целью выработки оптимизированного подхода к ведению женщин с тяжелой ПЭ, прогнозирования осложнений, для выбора оптимальных сроков родоразрешения при недоношенной беременности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия, v. 2.0. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2017. 872 с. ISBN 978-5-9908735-1-3.

2. Valencia C.M., Mol B.W., Jacobsson B.; FIGO Working Group for Preterm Birth. Response: FIGO good practice recommendations on modifiable causes of iatrogenic preterm birth // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2022. Vol. 159, N 1. P. 335. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14346 Epub 2022 Jul 25. PMID: 35875842.

3. Aughey H., Jardine J., Knight H., Gurol-Urganci I., Walker K., Harris T. et al.; NMPA Project Team. Iatrogenic and spontaneous preterm birth in England: a population-based cohort study // BJOG. 2023. Vol. 130, N 1. P. 33-41. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.17291 Epub 2022 Oct 3. PMID: 36073305; PMCID: PMC10092353.

4. Chawanpaiboon S., Vogel J.P., Moller A.B., Lumbiganon P., Petzold M., Hogan D. et al. Global, regional, and national estimates of levels of preterm birth in 2014: a systematic review and modelling analysis // Lancet Glob. Health. 2019. Vol. 7, N 1. P. e37-e46. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(18)30451-0 Epub 2018 Oct 30. PMID: 30389451; PMCID: PMC6293055.

5. Burger R.J., Temmink J.D., Wertaschnigg D., Ganzevoort W., Reddy M., Davey M.A. et al. Trends in singleton preterm birth in Victoria, 2007 to 2017: a consecutive cross-sectional study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2021. Vol. 100, N 7. P. 1230-1238. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.14074 Epub 2021 Feb 12. PMID: 33382080; PMCID: PMC8359202.

6. Grétarsdóttir Á.S., Aspelund T., Steingrímsdóttir Th., Bjarnadóttir R.I., Einarsdóttir K. Preterm births in Iceland 1997-2016: preterm birth rates by gestational age groups and type of preterm birth // Birth. 2020. Vol. 47, N 1. P. 105-114. DOI: https://doi.org/10.1111/birt.12467 Epub 2019 Nov 19. PMID: 31746027.

7. Cavoretto P.I., Giorgione V., Sotiriadis A., Viganò P., Papaleo E., Galdini A. et al. IVF/ICSI treatment and the risk of iatrogenic preterm birth in singleton pregnancies: systematic review and meta-analysis of cohort studies // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 10. P. 1987-1996. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2020.1771690 Epub 2020 Jun 4. PMID: 32498576.

8. Kietpeerakool C., Lumbiganon P., Laopaiboon M., Rattanakanokchai S., Vogel J.P., Gülmezoglu A.M. Pregnancy outcomes of women with previous caesarean sections: secondary analysis of World Health Organization Multicountry Survey on Maternal and Newborn Health // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1. P. 9748.

9. Liu Y.X., Xu F.L., Duan W.L., Dong H.F., Wang Y.J., Zhang Y. et al. [A multicenter study of the birth condition of preterm infants and the causes of preterm birth in Henan Province, China] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2021. Vol. 23, N 2. P. 121-126. [in Chinese]. DOI: https://doi.org/10.7499/j.issn.1008-8830.2010063 PMID: 33627204; PMCID: PMC7921542.

10. Клинические рекомендации. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021.

11. Čehovin K., Gortnar A., Verdenik I., Lučovnik M., Kornhauser-Cerar L., Grosek Š. Comparison of neonatal morbidity and mortality following spontaneous and medically indicated preterm births: a retrospective population-based study using data from the Slovenian National Perinatal Information System 2013-2018 // Med. Sci. Monit. 2023. Vol. 29. Article ID e938941. DOI: https://doi.org/10.12659/MSM.938941 PMID: 36740819; PMCID: PMC9912692.

12. Kim H., Shin Y.M., Lee K.N., Kim H.J., Jung Y.H., Park J.Y. et al. Neonatal outcomes of early preterm births according to the delivery indications // Early Hum. Dev. 2023. Vol. 186. Article ID 105873. DOI: https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2023.105873 Epub 2023 Oct 11. PMID: 37844515.

13. Ремнева О.В., Кореновский Ю.В., Ховалыг Н.М. и др. Индуцированные преждевременные роды: оценка оксидативного статуса, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в амниотической жидкости // Научные результаты биомедицинских исследований. 2021. Т. 7, № 1. С. 86-95. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-9

14. Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A., Kapur A., Hadar E., Divakar H. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: a pragmatic guide for first-trimester screening and prevention // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2019. Vol. 145, suppl. 1. P. 1-33. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.12802 PMID: 31111484; PMCID: PMC6944283.

15. Bouter A.R., Duvekot J.J. Evaluation of the clinical impact of the revised ISSHP and ACOG definitions on preeclampsia // Pregnancy Hypertens. 2020. Vol. 19. P. 206-211. DOI: https://doi.org/10.1016/j.preghy.2019.11.011 Epub 2019 Dec 11. PMID: 31836469.

16. Cимухина М.А. Тяжелые формы преэклампсии. Клиническое течение в современных условиях: автореф. дис. - канд. мед. наук. Москва, 2019. 25 с.

17. Burton G.J., Redman C.W., Roberts J.M., Moffett A. Pre-eclampsia: pathophysiology and clinical implications // BMJ. 2019. Vol. 366. P. l2381. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.l2381 PMID: 31307997.

18. Armaly Z., Jadaon J.E., Jabbour A., Abassi Z.A. Preeclampsia: novel mechanisms and potential therapeutic approaches // Front. Physiol. 2018. Vol. 9. P. 973. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00973 PMID: 30090069; PMCID: PMC6068263.

19. Roberts J.M., Rich-Edwards J.W., McElrath T.F., Garmire L., Myatt L.; Global Pregnancy Collaboration. Subtypes of preeclampsia: recognition and determining clinical usefulness // Hypertension. 2021. Vol. 77, N 5. P. 1430-1441. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.14781 Epub 2021 Mar 29. PMID: 33775113; PMCID: PMC8103569.

20. Ukah U.V., Payne B., Karjalainen H., Kortelainen E., Seed P.T., Conti-Rams-den F.I. et al. Temporal and external validation of the fullPIERS model for the prediction of adverse maternal outcomes in women with pre-eclampsia // Pregnancy Hypertens. 2019. Vol. 15. P. 42-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.preghy.2018.01.004

21. von Dadelszen P., Payne B., Li J., Ansermino J.M., Broughton Pipkin F., Côté A.M. et al.; PIERS Study Group. Prediction of adverse maternal outcomes in pre-eclampsia: development and validation of the fullPIERS model // Lancet. 2011. Vol. 377, N 9761. P. 219-227. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61351-7 Epub 2010 Dec 23. PMID: 21185591.

22. Payne B., Hutcheon J.A., Qu Z., Haniff F., Bhutta Z., Biryabarema C. et al.; PIERS Study Group. OS037. Minipiers (pre-eclampsia integrated estimate of risk): development of a clinical prediction model for use in low and middleincome countries (LMIC) // Pregnancy Hypertens. 2012. Vol. 2, N 3. P. 195-196. DOI: https://doi.org/10.1016/j.preghy.2012.04.038 Epub 2012 Jun 13. PMID: 26105251.

23. Berks D., Duvekot J.J., Basalan H., De Maat M.P., Steegers E.A., Visser W. Associations between phenotypes of preeclampsia and thrombophilia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015. Vol. 194. P. 199-205. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.09.021 Epub 2015 Sep 28. PMID: 26444331.

24. Lidan H., Jianbo W., Liqin G., Jifen H., Lin L., Xiuyan W. The diagnostic efficacy of thrombelastography (TEG) in patients with preeclampsia and its association with blood coagulation // Open Life Sci. 2019. Vol. 14. P. 335-341. DOI: https://doi.org/10.1515/biol-2019-0037 PMID: 33817167; PMCID: PMC7874822.

25. Marín R., Chiarello D.I., Abad C., Rojas D., Toledo F., Sobrevia L. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in early-onset and late-onset preeclampsia // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020. Vol. 1866, N 12. Article ID 165961. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165961 Epub 2020 Sep 8. PMID: 32916282.

26. Bellos I., Pergialiotis V., Loutradis D., Daskalakis G. The prognostic role of serum uric acid levels in preeclampsia: a meta-analysis // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2020. Vol. 22, N 5. P. 826-834. DOI: https://doi.org/10.1111/jch.13865 Epub 2020 Apr 27. PMID: 32338457; PMCID: PMC8030030.

27. Mokhtar E.R., Abd El-Hakam F.A., Ebriheem E.E., El Attar S., Hassan M.M., Al Anany M.G. Maternal serum perlecan and ischemia modified albumin levels as biomarkers of preeclampsia severity // Egypt. J. Immunol. 2022. Vol. 29, N 3. P. 64-79. PMID: 35758970.

28. Mirkovic L., Tulic I., Stankovic S., Soldatovic I. Prediction of adverse maternal outcomes of early severe preeclampsia // Pregnancy Hypertens. 2020. Vol. 22. P. 144-150. DOI: https://doi.org/10.1016/j.preghy.2020.09.009 Epub 2020 Sep 17. PMID: 32979729.

29. Li W., Lin X., Chen Y., Liu K., Yang W., Zeng S. et al. Predictive value of the second-trimester fibronectin concentration for severe preeclampsia: a prospective nested case-control study in China // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2022. Vol. 48, N 7. P. 1721-1731. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.15259 Epub 2022 Apr 6. PMID: 35385197.

30. Шалина Р.И., Канзапетов М.Р. Антиоксиданты и их роль в акушерской практике // Гинекология. 2013. Т. 15, № 5. C. 84-87.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)