Прогнозирование поздних преждевременных спонтанных родов

• Апресян Сергей Владиславович
• Зюкина Зоя Викторовна
• Кушхатуева Ляна Башировна

Резюме

Проблема поздних преждевременных родов занимает лидирующую позицию в современном акушерстве и перинатологии. В настоящее время не существует однозначного мнения и одинаковых подходов в прогнозировании поздних преждевременных спонтанных родов. Это препятствует созданию единого алгоритма действий по их предупреждению. В статье представлена актуальная информация о маркерных сывороточных белках, а также освещены некоторые аспекты патогенеза преждевременных родов на модели нарушения фетоплацентарного гомеостаза.

Ключевые слова:поздние преждевременные спонтанные роды; плацентарная недостаточность; маркерные сывороточные белки; ассоциированный с беременностью протеин А (PAPP-A); плацентарный фактор роста (PlGF); растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1)

Актуальность изучения и пристального внимания к проблеме преждевременных родов (ПР) определяется отсутствием тенденции к снижению их частоты. Как этиология и патогенез, так и прогнозирование и диагностика данного акушерского осложнения до сих пор считаются контраверсионными и недостаточно изученными.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], ежегодно во всем мире преждевременно рождаются около 15 млн детей, что составляет более 10% общего числа новорожденных. При этом почти 1 млн из них умирают в результате осложнений, развившихся по причине ПР. Распространенность ПР в 184 странах мира варьирует в пределах от 5 до 18% [2]. При этом в Российской Федерации (РФ) в течение последних 10 лет данный показатель остается относительно стабильным (не превышает 5%) и в 2020 г. составил 59,9 тыс. случаев (по сравнению с 1220,8 тыс. родов в срок) [3]. Это свидетельствует, вероятно, не о достижениях в борьбе с ПР, а об особенностях учета (игнорировании и недоучете новорожденных, появившихся на свет раньше срока, особенно родившихся мертвыми или погибших в первые часы жизни) [4].

Поздние преждевременные роды (ППР) относятся к одной из нерешенных мировых проблем современного акушерства и перинатологии. На долю ППР (34⁰-36⁶ нед) приходится в среднем 70-75% всех ПР [5]. При этом большинство ППР в соответствии с причиной их возникновения являются спонтанными (60%), возникающими либо в результате развития регулярной родовой деятельности при целом плодном пузыре (35%), либо в результате излития околоплодных вод при отсутствии регулярной родовой деятельности (25%) [6]. Остальные 40% приходятся на индуцированные ППР по показаниям со стороны плода и/или матери.

Несмотря на то что рожденные на сроке 34⁰-36⁶ нед дети по своим антропометрическим и клиническим данным схожи с таковыми у доношенных новорожденных, для них характерны более высокие показатели заболеваемости как в раннем неонатальном периоде, так и в долгосрочной перспективе [7]. Известно, что у новорожденных позднего недоношенного гестационного возраста (ГВ) наиболее часто встречаются респираторные и инфекционно-воспалительные заболевания, гипербилирубинемия, гипогликемия, неврологические и метаболические нарушения, проблемы питания и вскармливания [8]. Наблюдение за поздними недоношенными новорожденными (ПНН) [9] сопряжено с недооценкой их клинического состояния со стороны медицинского персонала. Согласно последним рекомендациям ВОЗ (2015) [10] и протоколам Американской ассоциации гинекологов (ACOG, 2021) [11], основной вектор внимания направлен на улучшение качества оказания помощи беременным при угрожающем преждевременном родоразрешении до срока 34⁰ нед. Видимо, это обусловлено тем, что выживаемость детей, родившихся в срок, отличается не более чем на 1% таковой у ПНН [10]. Таким образом, увеличение числа ПНН тесно связано с пролонгированием беременности по акушерским показаниям до 34⁰ нед.

Множество разноплановых исследований направлены на расширение знаний об этиологии и патогенезе ПР, стратификацию риска их развития, создание новых высокочувствительных и высокоспецифичных методов диагностики данного осложнения и пролонгирования беременности, однако существенного снижения частоты ПР за последние 50 лет добиться не удалось [12]. Также остаются высокими затраты на выхаживание недоношенных детей [13]. Разработку профилактических мероприятий ПР усложняет многокомпонентность проблемы и выход ее за сугубо медицинские рамки [4]. Несмотря на активное изучение ПР как проблемы мирового масштаба, все еще не существует единой концепции прогнозирования поздних преждевременных спонтанных родов (ППСР) [2, 14]. Следовательно, не до конца ясен алгоритм действий по их предупреждению.

В настоящий момент выделяют основные причинные факторы самопроизвольных ПР [15]: наличие инфекции; истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН); тромбофилические нарушения, приводящие к отслойке нормально или низко расположенной плаценты и тромбозам в ней; аномалии развития и травмы матки; стресс беременной и/или плода, который обусловлен наличием как осложнений текущей беременности, в том числе плацентарной недостаточности (ПН), так и экстрагенитальных заболеваний; факторы, ведущие к перерастяжению матки. Нарушение маточно-плацентарного кровообращения вызывает неоспоримый интерес у исследователей в области прикладной и фундаментальной медицины, поскольку увеличивает риск ПР, негативно сказывается на росте плода и приводит к задержке его развития [16].

Комбинированный скрининг I триместра осуществляется в установленные сроки (11⁰-13⁶ нед гестации) [17] и необходим для выявления высокой группы риска женщин по преэклампсии (ПЭ), а также плодов с хромосомными аномалиями и пороками развития [18]. К первому пренатальному скринингу относятся ультразвуковое исследование (УЗИ) и анализ крови на определение биохимических материнских сывороточных маркеров - связанного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А) и свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) [19].

Уровни материнских сывороточных маркеров биохимического скрининга I триместра выражают в МоМ (от англ. multiples of median - значение, показывающее то, насколько отклоняется от медианы индивидуальный результат теста). Для медиан референсными значениями являются показатели от 0,5 до 2,0 МоМ [20].

PAPP-A относится к классу металлопротеиназ и содержит цинк в своей структуре [21]. РАРР-А вырабатывается при беременности в наружном слое плаценты и в децидуальной оболочке за счет клеток соединительной ткани; в сыворотке крови женщины обнаруживается в виде высокомолекулярной белковой фракции. Фермент PAPP-A способен отщеплять от инсулиноподобного фактора роста (ИФР) белковые фрагменты, а также повышать биологическую активность ИФР, опосредуя инвазию трофобласта в децидуальную оболочку [22]. Благодаря регулировке транспорта глюкозы и аминокислот в ворсинах хориона PAPP-A обеспечивает полноценный рост и развитие плаценты [22]. РАРР-А начинает определяться в сыворотке крови беременной в первые дни после имплантации. В норме его уровень повышается в соответствии с ГВ, удваиваясь каждые 3-4 дня на протяжении первых 12 нед беременности. Максимального уровня концентрация РАРР-А достигает к концу III триместра беременности [23].

В мировой литературе опубликовано множество статей, касающихся изучения материнских маркерных сывороточных белков при спонтанных ПР. Известно, что изменение их концентрации в крови при проведении биохимического скрининга в I триместре (11⁰-13⁶ нед гестации) у морфологически и хромосомно нормальных плодов приводит к таким акушерским осложнениям, как ПЭ, выкидыш, ПР, задержка роста плода (ЗРП) и маловесность к сроку гестации. Интересно, что при физиологическом течении беременности высоким уровням β-ХГЧ соответствуют высокие концентрации РАРР-А, и наоборот [24]. Таким образом, в норме наблюдаются однонаправленные изменения концентраций материнских сывороточных маркеров. Осложненное течение беременности позволяют прогнозировать разнонаправленные изменения этих данных. Поэтому имеющиеся знания могут представлять прогностическую ценность для выявления высоких групп риска беременных по развитию вышеуказанных акушерских осложнений на основании результатов комбинированного первого скрининга с оценкой уровней материнских маркерных сывороточных белков [24].

Исследования А.Н. Маркеловой и соавт. (2019) показали, что у пациенток со сниженной концентрацией PAPP-A и пониженным уровнем β-ХГЧ выявлялись нарушения маточно-плацентарного кровотока по данным допплерометрии на 28-32 нед беременности [21]. Наиболее важное значение имеет сочетание снижения концентрации РАРР-А с пониженным пульсационным индексом (ПИ) маточных артерий в сроки проведения комбинированного скрининга I триместра, что повышает диагностическую значимость прогнозирования развития ППСР, ПЭ и ЗРП в 3-4 раза [24, 25].

Не может остаться незамеченной распространенность диагноза "угроза преждевременных родов", который обычно ставится по субъективным признакам и является частой причиной необоснованной госпитализации беременных [26]. Имеются убедительные данные, что новорожденные, родившиеся доношенными после истинной угрозы ПР, с большей вероятностью будут маленькими для ГВ и будут находиться в группе повышенного риска выявления нарушений нервной системы [27], синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [28] и аутизма [29]. Кроме того, в их плацентах чаще отмечаются изменения, характерные для нарушенной перфузии сосудов [30, 31]. Таким образом, эти наблюдения позволяют предположить, что истинная угроза ПР может прогнозировать дальнейшие осложнения текущей беременности как со стороны плода, так и со стороны материнского организма.

Крупное исследование V. Giorgione и соавт. (2022), включавшее 11 437 женщин, продемонстрировало интересные результаты [32]. Женщины, родившие преждевременно, по сравнению с теми, кто родил в срок, имели более высокий риск преждевременной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) (19,4 и 6,6% соответственно, p<0,0001), более высокое среднее артериальное давление (87,7 и 86,0 мм рт.ст. соответственно, p<0,0001), более высокие показатели величины ПИ в маточных артериях (0,99 и 0,92 MoM соответственно, р<0,0001) и более низкие показатели PAPP-A (0,89 и 1,08 MoM соответственно, р<0,0001) [32]. Важно, что у женщин с ППСР во время комбинированного скрининга I триместра концентрации PAPP-A были ниже, а показатели ПИ маточных артерий, наоборот, выше по сравнению с теми, кто родил в срок [33]. Кроме того, при ППСР признаки нарушения кровообращения плацентарного ложа и физиологической трансформации миометриальных сегментов спиральных артерий, согласно данным допплерометрии, выявлялись чаще [32, 34].

Плацентарный фактор роста (ПФР, placental growth factor, PlGF) экспрессируется преимущественно в плаценте и относится к семейству эндотелиальных факторов роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) [35]. Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) представляет собой белок, играющий важную роль в формировании сосудистой сети эмбриона [36]. При этом PlGF и sFlt-1 по-разному экспрессируются в плаценте во время беременности. sFlt-1 ингибирует процесс ангиогенеза, а также благодаря своим адгезивным свойствам взаимодействует с рецептор-связывающими доменами PlGF и VEGF, блокирует их на поверхности клеток и приводит к эндотелиальной дисфункции при повышении своей экспрессии [37].

S. Hussein и соавт. (2022) провели исследование, в котором у женщин с ПР и доношенной беременностью изучалась экспрессия PlGF и sFlt-1 и соотношение sFlt-1/PlGF [38].Было установлено, что при ПР по сравнению с контрольной группой, как sFlt-1 (р=0,0014), так и PlGF (р=0,0032) были значительно снижены, в то время как соотношение sFlt-1/PIGF было значительно увеличено (р=0,0008) [38]. Аналогичные результаты были продемонстрированы в ряде других исследований [33, 39, 40]. Таким образом, снижение экспрессии sFlt-1, PlGF и диаметрально противоположное повышение соотношения sFlt-1/PlGF может являться потенциальным биомаркером для прогнозирования ПР, в том числе ППСР.

Заключение

Итак, вопрос о маркерных сывороточных белках при ППСР из-за большого количества противоречий и отсутствия убедительной доказательной базы остается открытым, дискутабельным и контраверсионным. Исследования, пытающиеся пролить свет на этот вопрос, носят преимущественно экспериментальный характер. Медицинские и социально-экономические проблемы, ассоциированные с ППР, определяют актуальность в углублении изучения клинико-анамнестических факторов риска ППСР.

Создание статистически обоснованных критериев прогнозирования и ранней диагностики ППСР с применением малоинвазивных и неинвазивных методов обследования, а также своевременное выполнение организационных и лечебных мероприятий дадут возможность снизить риск неблагоприятных исходов ППСР как для плода и новорожденного, так и для женщины.

ЛИТЕРАТУРА

1. WHO recommendations for care of the preterm or low birth weight infant. Geneva : World Health Organization, 2022. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. URL: https://www.who.int/news-room/events/detail/2022/11/17/default-calendar/launch-of-the-who-recommendations-for-care-of-the-preterm-or-low-birth-weight-infant

2. Fente B.M., Asaye M.M., Tesema G.A., Gudayu T.W. Development and validation of a prognosis risk score model for preterm birth among pregnant women who had antenatal care visit, Northwest, Ethiopia, retrospective follow-up study // BMC Pregnancy Childbirth. 2023. Vol. 23, N 1. P. 732. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-023-06018-1

3. Агеева Л.И., Александрова Г.А., Голубев Н.А., Кириллова Г.Н., Огрызко Е.В., Оськов Ю.И. и др. Здравоохранение в России. 2021: статистический сборник / Росстат. Москва, 2021. 171 с.

4. Предиктивное акушерство / В.Е. Радзинский, С.А. Князев, И.Н. Костин и др.; под ред. В.Е. Радзинского, С.А. Князева, И.Н. Костина. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2021. 520 с.

5. Peter S., Peter S. Preterm birth // Int. J. Sci. Res. (IJSR). 2021. Vol. 10, N 7. DOI: https://doi.org/10.36106/ijsr/5402527

6. Paquette A.G., MacDonald J., Bammler T., Day D.B., Loftus C.T., Buth E. et al. Placental transcriptomic signatures of spontaneous preterm birth // Am. J. Obstet. Gynecol. 2023. Vol. 228, N 1. P. 73.e1-73.e18. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.07.015

7. Караваева А.Л., Тимофеева Л.А., Цечоева Т.К., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Зубков В.В. Поздние недоношенные в зоне повышенного внимания. Обзор литературы. Часть 2. Особенности заболеваемости поздних недоношенных новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 65-75. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-1-65-75

8. Караваева А.Л., Тимофеева Л.А., Зубков В.В., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Тубылова О.Н. Поздние недоношенные новорожденные в зоне повышенного внимания. Обзор литературы. Часть 1. Дискуссии по поводу пролонгирования беременности и целесообразности антенатальной профилактики дистресс-синдрома на поздних сроках беременности // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 55-62. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-3-55-62

9. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/preterm-birth

10. World Health Organization, WHO Library Cataloguing-in-Publication. WHO recommendations on interventions to improve preterm birth outcomes. 2015. 98 p. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/183037/9789241508988_eng.pdf?sequence=1

11. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Obstetric Practice, Society for Maternal-Fetal Medicine. Medically indicated late-preterm and early-term deliveries: ACOG Committee Opinion, Number 831 // Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 138, N 1. P. e35-e39. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000004447

12. Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А. Преждевременные роды - нерешенная проблема XXI века // Российская детская офтальмология. 2021. № 3. С. 9-16. DOI: https://doi.org/10.25276/2307-6658-2021-3-9-16

13. Макаренцева А.О. Достижения перинатальной реформы и резервы дальнейшего сокращения младенческой смертности в России // Демографическое обозрение. 2023. Т. 10, № 3. С. 62-81. DOI: https://doi.org/10.17323/demreview.v10i3.17970

14. Kim J.I. Development and validation of the 23-item preterm birth risk assessment scale-Korean version // BMC Pregnancy Childbirth. 2023. Vol. 23, N 1. P. 668. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-023-05975-x

15. Акушерство. Руководство к практическим занятиям: учебное пособие / под ред. В.Е. Радзинского, А.М. Фукса. 6-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. 736 с.: ил. DOI: https://doi.org/10.33029/9704-6029-0-OBS-2020-1-736

16. Обидова В.Л. Особенности фетоплацентарной системы при преждевременных родах (литературный обзор) // Экономика и социум. 2023. Т. 107, № 4. С. 438-444.

17. Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ). Клинические рекомендации "Нормальная беременность". 2020.

18. Alldred S.K., Takwoingi Y., Guo B., Pennant M., Deeks J.J., Neilson J.P. et al. First and second trimester serum tests with and without first trimester ultrasound tests for Down’s syndrome screening // Cochrane Database Syst Rev. 2017. Vol. 3. CD012599. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012599

19. Приказ Минздрава России от 20.10.2020 № 1130н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “Акушерство и гинекология”".

20. Цибизова В.И., Говоров И.Е., Первунина Т.М., Комличенко Э.В., Кудряшова Е.К., Блинов Д.В. и др. Пренатальный скрининг первого триместра при многоплодной беременности. Часть I: сравнительный анализ сывороточных белков PAPP-A и β-ХГЧ при беременности, наступившей спонтанно или в результате экстракорпорального оплодотворения // Акушерство, гинекология и репродукция. 2020. Т. 14, № 1. С. 25-33. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347.2020.14.1.25-33

21. Маркелова А.Н., Мурадян М.М., Павленко К.И. Оценка возможности использования показателей биохимического скрининга с целью диагностики развития осложнений беременности // VII Международная научная конференция "Актуальные проблемы медицинской науки и образования (АПМНО-2019)": сборник статей. Пенза : Изд-во ПГУ, 2019. С. 309-313.

22. Рябова Е.С., Бадалова Л.М. Уровень РАРР-А в I триместре и исход беременности у первородящих // Вестник новых медицинских технологий. 2017. Т. 24, № 4. С. 131-136. DOI: https://doi.org/10.12737/article_5a38fa22b94109.69590302

23. Медведев М.В., Алтынник Н.А., Князев П.В. Обмен опытом. Прогноз и предупреждение преэклампсии и замедления роста плода в 11-14 недель беременности: анализ 1001 наблюдения // Пренатальная диагностика. 2018. Т. 17, № 3. С. 261-266.

24. Кучукова О.И., Цибизова В.И., Первунина Т.М. Биохимические маркеры первого триместра в прогнозировании акушерских осложнений // Российский журнал персонализированной медицины. 2023. Т. 3, № 2. С. 93-97. DOI: https://doi.org/10.18705/2782-3806-2023-3-2-93-97

25. Черепанова Н.А., Замалеева Р.С., Мальцева Л.И., Фризина А.В., Лазарева В.К., Зефирова Т.П. и др. Новые возможности прогнозирования задержки развития плода у женщин // Практическая медицина. 2016. Т. 93, № 1. С. 63-67.

26. Prasad P., Romero R., Chaiworapongsa T., Gomez-Lopez N., Lo A., Galaz J.et al. Further evidence that an episode of premature labor is a pathologic state: involvement of the insulin-like growth factor system // Fetal Diagn. Ther. 2023. Vol. 50, N 4. P. 236-247. DOI: https://doi.org/10.1159/000530862

27. Paules C., Pueyo V., Martí E., de Vilchez S., Burd I., Calvo P. et al. Threatened preterm labor is a risk factor for impaired cognitive development in early childhood // Am. J. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 216, N 2. P. 157.e1-157.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.10.022

28. Navalón P., Ghosn F., Ferrín M., Almansa B., Moreno-Giménez A., Campos-Berga L. et al. Are infants born after an episode of suspected preterm labor at risk of attention deficit hyperactivity disorder? A 30-month follow-up study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 227, N 5. P. 757.e1-757.e11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.05.065

29. Ghosn F., Navalón P., Pina-Camacho L., Almansa B., Sahuquillo-Leal R., Moreno-Giménez A. et al. Early signs of autism in infants whose mothers suffered from a threatened preterm labor: a 30-month prospective follow-up study // Eur. Child Adolesc. Psychiatry. 2022. Vol. 31, N 7. P. 1-13. DOI: https://doi.org/10.1007/s00787-021-01749-y

30. Jaiman S., Romero R., Pacora P., Erez O., Jung E., Tarca A.L. et al. Disorders of placental villous maturation are present in one-third of cases with spontaneous preterm labor // J. Perinat. Med. 2021. Vol. 49, N 4. P. 412-430. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2020-0138

31. Visser L., van Buggenum H., van der Voorn J.P., Heestermans L., Hollander K.W.P., Wouters M. et al. Maternal vascular malperfusion in spontaneous preterm birth placentas related to clinical outcome of subsequent pregnancy // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2021. Vol. 34, N 17. P. 2759-2764. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1670811

32. Giorgione V., Quintero Mendez O., Pinas A., Ansley W., Thilaganathan B. Routine first-trimester pre-eclampsia screening and risk of preterm birth // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 60, N 2. P. 185-191. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.24915

33. Chiu C.P.H., Feng Q., Chaemsaithong P., Sahota D.S., Lau Y.Y., Yeung Y.K. et al. Prediction of spontaneous preterm birth and preterm prelabor rupture of membranes using maternal factors, obstetric history and biomarkers of placental function at 11-13 weeks // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 60, N 2. P. 192-199. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.24917

34. Rode L., Wulff C.B., Ekelund C.K., Hoseth E., Petersen O.B., Tabor A. et al. First-trimester prediction of preterm prelabor rupture of membranes incorporating cervical length measurement // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2023. Vol. 284. P. 76-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2023.03.003

35. Wu W.B., Xu Y.Y., Cheng W.W., Yuan B., Zhao J.R., Wang Y.L. et al. Decreased PGF may contribute to trophoblast dysfunction in fetal growth restriction // Reproduction. 2017. Vol. 154, N 3. P. 319-329. DOI: https://doi.org/10.1530/REP-17-0253

36. Muttukrishna S., Swer M., Suri S., Jamil A., Calleja-Agius J., Gangooly S. et al. Soluble flt-1 and PlGF: new markers of early pregnancy loss? // PLoS One. 2011. Vol. 6, N 3. Article ID e18041. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018041

37. Miyake T., Kumasawa K., Sato N., Takiuchi T., Nakamura H., Kimura T. Soluble VEGF receptor 1 (sFLT1) induces non-apoptotic death in ovarian and colorectal cancer cells // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 24853. DOI: https://doi.org/10.1038/srep24853

38. Hussein S., Ju W., Pizzella S., Flory M., Chu C., Wang Y. et al. Reduced expression in preterm birth of sFLT-1 and PlGF with a high sFLT-1/PlGF ratio in extracellular vesicles suggests a potential biomarker // Front. Endocrinol. 2022. Vol. 13. Article ID 1024587. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1024587

39. Stepan H., Galindo A., Hund M., Schlembach D., Sillman J., Surbek D. et al. Clinical utility of sFlt-1 and PlGF in screening, prediction, diagnosis and monitoring of pre-eclampsia and fetal growth restriction // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2023. Vol. 61, N 2. P. 168-180. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26032

40. Garcia-Manau P., Bonacina E., Serrano B., Caamiña S., Ricart M., Lopez-Quesada E. et al. Clinical effectiveness of routine first-trimester combined screening for pre-eclampsia in Spain with the addition of placental growth factor // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2023. Vol. 102, N 12. P. 1711-1718. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.14687

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)