Сексуальная функция и качество жизни женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы на основе эстетрола и дроспиренона

• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Радзинский Виктор Евсеевич
• Хамошина Марина Борисовна
• Орехов Роман Евгеньевич
• Ермаков Василий Владимирович
• Долгов Евгений Денисович

Резюме

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются одним из наиболее удобных, распространенных и эффективных методов гормональной контрацепции. Однако нередко на фоне использования КОК могут возникать нежелательные явления, одним из которых является нарушение/снижение сексуальной функции. Высокий уровень качества сексуальной жизни определяет ментальное состояние женщин XXI в. и, соответственно, качество жизни в целом. При этом, несмотря на то что вопрос прямого негативного влияния КОК на сексуальную функцию женщин остается крайне контраверсионным, необходима разработка нового КОК, обладающего нейтральным эндокринно-метаболическим профилем, способного снизить потенциальные риски. В этой связи недавно в РФ был зарегистрирован КОК на основе инновационного эстрогена - эстетрола (Е4) и дроспиренона, влияние которого на сексуальную функцию и качество жизни в полной мере изучено не было.

Цель исследования - оценить сексуальную функцию и качество жизни женщин, использующих КОК на основе дроспиренона и эстетрола.

Дизайн исследования: открытое, независимое, проспективное наблюдательное исследование.

Материал и методы. В исследовании приняла участие 251 соматически здоровая женщина репродуктивного возраста (средний возраст 25,30±2,82 года). Все они обратились на клинические базы кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы с целью получения консультации по подбору метода контрацепции (МКБ-10: Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции, Z30.4 Наблюдение за использованием противозачаточных лекарственных средств).

У всех исследуемых (n=251) при каждом визите проводилась оценка сексуальной функции с использованием опросника SQOL-F и оценка общего качества жизни по модифицированному опроснику SF-36 в динамике (через 6 и 12 мес). Вместе с тем на 6-й и 12-й месяц использования КОК у женщин оценивался показатель комплаентности с использованием модифицированной шкалы Мориски-Грина.

Результаты. На фоне использования КОК на основе 15 мг эстетрола и 3 мг дроспиренона у женщин изучаемой когорты отмечались стабильно высокие показатели сексуальной функции на протяжении всего исследования согласно шкале SQOL-F (p>0,05). Аналогичные результаты были получены при изучении показателей качества жизни участниц согласно модифицированному опроснику SF-36 (p>0,05). При изучении показателей, полученных по данным модифицированной шкалы Мориски-Грина, у женщин изучаемой когорты отмечался стабильный профиль комплаентности как на 6-й, так и на 12-й месяцы исследования (p>0,05).

Заключение. Полученные в ходе данного исследования результаты демонстрируют благоприятный профиль КОК на основе 15 мг эстетрола и 3 мг дроспиренона в отношении сексуальной функции, качества жизни в целом и комплаентности женщин.

Ключевые слова:эстетрол; дроспиренон; комбинированные оральные контрацептивы; качество жизни; сексуальная функция

Введение

Сложившиеся в последнее десятилетие социально-демографические изменения в обществе диктуют клиницистам необходимость изменения подходов к ведению пациенток. Женщина XXI в., кроме реализации репродуктивной функции, уделяет не меньшее внимание профессиональному росту и продвижению по "социальным лифтам". Исходя из этого в настоящий момент мы наблюдаем существенный сдвиг средних показателей возраста рождения первого ребенка, который произошел за крайне небольшой срок. Так, по данным статистического анализа, средний возраст матери при рождении первенца повысился с 19 до 25-27 лет с середины 1990-х гг. и до настоящего времени соответственно. Аналогичная тенденция отмечается в контексте среднего возраста вступления в брак, который также ожидаемо вырос с 19 до 25 лет за тот же период [1]. Все эти данные подтверждают устоявшиеся догмы об откладывании современными женщинами реализации репродуктивной функции на неопределенный срок. В этой связи крайне важно отметить, что все эти тенденции ни в коей мере не дискредитируют современные устоявшиеся убеждения и общий социальный фон, они формируют новую "нормальность" во всех сферах жизнедеятельности и неизбежно отражаются в современной гинекологии. Все эти социально-демографические сдвиги продемонстрировали современному миру в целом и гинекологическому сообществу в частности, что надежная контрацепция не просто нужна, она необходима.

При этом не менее важной современной тенденцией является повышение осведомленности женщин о сексуальном здоровье, ведь до недавнего времени данная тема была жестко стигматизирована как на государственном, так и на общественном уровне. Однако уже в начале XXI в. произошла революция и стали появляться первые официальные консенсусы относительно определения женской сексуальности, сформулированные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Так, согласно определению ВОЗ (2002), сексуальность - это "основной аспект человеческого бытия на всем протяжении жизни индивида, от его рождения и до смерти. Структура сексуальности включает: пол, гендерные идентичности и роли, сексуальную ориентацию, эротизм, удовольствие, интимность и репродукцию" [2]. При этом понятие сексуального здоровья было определено "высшей инстанцией" еще в 1975 г., однако не нашло широкого отклика в мировом сообществе в силу принятых тогда морально-этических норм. Согласно ВОЗ, сексуальное здоровье - это комплекс соматических, эмоциональных, интеллектуальных и социальных аспектов сексуального бытия человека, который позитивно обогащает и развивает личные качества и способность к общению и любви [3]. Исходя из этого важно отметить, что для комплексного понимания весьма тонкого и до недавнего времени эфемерного понятия женского сексуального здоровья необходимо рассматривать два сформулированных ВОЗ определения неразрывно.

Сейчас стало ясно, что сексуальное здоровье - это неотъемлемый атрибут комплексного понятия "репродуктивного здоровья" женщин. С начала 2000-х гг. фокус медицинского сообщества сместился на улучшение качества жизни людей независимо от характера нозологии, ведь показатель качества жизни может не только отражать признаки болезнь-индуцированного дистресса, но и свидетельствовать об эффективности проводимых лечебных стратегий. Следует отметить, что для современной женщины сексуальное здоровье неразрывно связано с качеством жизни, что, безусловно, должно отражаться в стратегиях ведения в долгосрочной перспективе. Современный клиницист, в свою очередь, должен предоставить женщине тот самый выбор, не просто "проверенный временем", а доказанный результатами ряда клинических исследований и состоятельный с точки зрения требований и потребностей самой пациентки.

Как мы выше отметили, все перечисленные социальные сдвиги привели к существенному повышению интереса женщин к методам контрацепции, одним из которых является гормональная контрацепция (ГК). По данным K.S. Hall и соавт. (2012), 63% женщин репродуктивного возраста, состоящих в браке/отношениях, используют тот или иной метод контрацепции. При этом отмечается, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) как один из главных методов гормональной контрацепции среди женщин в США пользуются наибольшей популярностью [4]. По разным оценкам, суммарный показатель использования оральных контрацептивов среди женщин репродуктивного возраста в мире достигает 9%, а в развитых регионах превышает его не менее чем в 2 раза [5]. Однако в ходе консультирования женщин, нуждающихся в контрацепции, клиницист по-прежнему сталкивается с так называемой гормонофобией, а точнее с боязнью снижения качества сексуальной жизни на фоне использования КОК. Данный феномен носит не только медицинский, но и социологический характер ввиду распространения подобной дезинформации по принципу "испорченного телефона". В этой связи крайне важно рассмотреть вопрос влияния использования КОК (как наиболее распространенного метода гормональной контрацепции) на качество сексуальной жизни.

По данным недавнего метаанализа (n=9427) M. Huang и соавт. (2020), направленного на сравнение показателей качества сексуальной жизни у женщин, использующих ГК (КОК, чисто прогестиновые оральные контрацептивы, ЛНГ-ВМС) с контрольной группой (без использования ГК), было выявлено, что показатель индекса женской сексуальности (ИЖС или FSFI) не имел статистически значимых различий между обеими группами (p=0,053). В этой связи авторами был сделан вывод, что использование гормональных контрацептивов не ассоциировано с развитием сексуальной дисфункции у женщин (p=0,392). Однако, несмотря на это, также было выявлено, что у женщин изучаемой группы показатель сексуального желания оказался статистически значимо ниже, чем у женщин контрольной группы (p=0,014), что не позволяет опровергнуть потенциально негативное влияние КОК (в частности) на женскую сексуальность [6]. Необходимо отметить, что результаты данного метаанализа не позволяют стратифицировать и экстраполировать полученные данные на когорту пациенток, использующих именно КОК.

В этой связи необходимо упомянуть о результатах рандомизированного клинического исследования S.R. Davis и соавт. (2013), в которое вошли 276 пациенток, использующих КОК на основе этинилэстрадиола/левоноргестрела или эстрадиола валерата/диеногеста. Было выявлено, что в течение 6 циклов использования обоих КОК показатель ИЖС продемонстрировал стабильный существенный прирост в обеих группах по сравнению с таковым в начале исследования (p<0,0001 для обеих групп). Кроме того, у пациенток в обеих группах отмечалось улучшение показателей либидо, сексуальной удовлетворенности, оргазмов и лубрикации [7]. В заключении исследования авторы отмечают, что по полученным результатам можно судить о том, что КОК, обладающие антиандрогенной активностью (как основная теория - причина снижения качества сексуальной жизни на фоне использования КОК), не влияют на фактические показатели качества сексуальной жизни.

Вместе с тем нельзя не упомянуть результаты исследования Z. Pastor (2013), в котором приняли участие 8422 женщины, использующих КОК. Авторами было выявлено, что у 15% пациенток (n=1238) отмечалось снижение либидо на фоне ГК. Однако необходимо отметить, что негативное влияние на сексуальную жизнь отмечалось только у КОК, содержащих 15 мкг этинилэстрадиола [8].

Не менее интересные результаты были получены в ходе исследования C.A. Graham и соавт. (2007) (n=61). Так, было выявлено, что 23% пациенток на фоне использования КОК отмечали снижение сексуального влечения, а 26% сообщили о снижении частоты половых контактов [9].

Весьма контраверсионными оказались данные, полученные в ходе исследования N.M. Casado-Espada и соавт. (2019), в котором приняли участие 3740 пациенток. Авторами было выявлено, что у 43% пациенток, использующих методы ГК, отмечалось снижение сексуального влечения, что более чем в 3 раза превышало данный показатель у пациенток контрольной группы (43 против 12%), использующих негормональные методы [10].

Таким образом, необходимо отметить, что вопрос влияния КОК на качество сексуальной жизни в частности и женскую сексуальность в целом остается на "острие" контраверсий. Существенная гетерогенность результатов различных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не позволяет сделать окончательный вывод клиницисту в контексте данного вопроса. Более того, превалирующая часть попыток обосновать негативное влияние прогестинов с выраженным антиандрогенным эффектом в составе КОК на сексуальную функцию с патогенетической точки зрения также провалились ввиду полного отсутствия корреляции между изменением концентрации стероидных маркеров в крови и фактической клинической картиной. Исходя из этого крайне важной была разработка универсального КОК, способного свести контраверсии на нет и окончательно развеять тучи над столь эффективной группой гормональных контрацептивов.

Сравнительно недавно в Российской Федерации был зарегистрирован КОК на основе дроспиренона (ДРСП) и инновационного эстрогена эстетрола (Е4). Важно отметить, что данное событие является знаковым для клиницистов ввиду ранее отсутствовавших изменений и инноваций ассортимента данной фармакологической группы. Важно отметить, что сочетание ДРСП и Е4 продемонстрировало крайне благоприятный профиль безопасности и контрацептивной эффективности по данным континентальных клинических испытаний [11]. Кроме того, было доказано, что данный КОК обладает наиболее благоприятным эндокринно-метаболическим профилем по результатам ряда международных исследований, что характеризует его как один из наиболее универсальных препаратов для контрацепции [12].

Однако несмотря на внушительный пул результатов РКИ и клинических испытаний, влияние КОК на основе Е4/ДРСП на качество сексуальной функции до настоящего времени не рассматривалось. Исходя из этого необходимо оценить влияние данного КОК на показатели сексуальной функции и качества жизни пациенток.

Цель исследования - оценить сексуальную функцию и качество жизни женщин, использующих КОК на основе 3 мг дроспиренона и 15 мг эстетрола.

Дизайн исследования: открытое, независимое, проспективное наблюдательное исследование.

Материал и методы

В исследовании приняла участие 251 соматически здоровая женщина репродуктивного возраста (средний возраст 25,30±2,82 года). Все они обратились на клинические базы кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы с целью консультации по подбору метода контрацепции (МКБ-10: Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции, Z30.4 Наблюдение за использованием противозачаточных лекарственных средств).

Критерии включения:

· репродуктивный возраст (стадии -5, -4, -3b, -3a по классификации STRAW +10) [13];

· интактные матка и яичники;

· отсутствие противопоказаний для использования КОК (категория I, согласно медицинским критериям приемлемости ВОЗ).

Критерии исключения:

· исходное наличие у женщины сексуальной дисфункции;

· курение;

· ожирение;

· наличие эстроген-зависимых опухолей;

· наличие опухолей гипоталамо-гипофизарной системы;

· сахарный диабет;

· использование гормональной терапии в течение последних 3 мес;

· наличие сопутствующих декомпенсированных соматических заболеваний или острых состояний, способных повлиять на результаты исследования.

Таким образом, в исследования была включена 251 соматически и гинекологически здоровая женщина, обратившиеся для подбора метода контрацепции, которая с контрацептивной целью принимала КОК на основе эстетрола (15 мг) и дроспиренона (3 мг) (Эстеретта®, ООО "Гедеон Рихтер Фарма", Венгрия). Участницы принимали по одной таблетке 1 раз в день в режиме 24/4 в одно и то же время в порядке, указанном в инструкции препарата (сначала 24 светло-розовые таблетки, содержащие гормоны, затем 4 белые таблетки плацебо) [14]. Все женщины суммарно обследовались 3 раза на протяжении исследования: при первом обращении, через 6 мес и через 12 мес.

У всех участниц (n=251) при каждом визите проводилась оценка качества сексуальной жизни с использованием опросника SQOL-F и общего качества жизни по опроснику SF-36.

Опросник SQOL-F был разработан для оценки влияния женской сексуальной дисфункции на качество жизни. Согласно множественным испытаниям, данный инструмент продемонстрировал благоприятные психометрические свойства: конвергентную и дискриминантную валидность, а также надежность при повторном тестировании. В структуру данного опросника входят 18 ключевых пунктов и каждый из них оценивается по 6-балльной шкале Лайкерта (0 - полное согласие, 6 - полное несогласие). Более высокие баллы напрямую коррелируют с повышением качества сексуальной жизни [15].

Для более детального изучения качества жизни у женщин изучаемой когорты был использован модифицированный (сокращенный) опросник качества жизни SF-36, включающий 4 домена, характеризующих компоненты ментального состояния женщины (жизненная активность; социальное функционирование; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; психическое здоровье). После подсчета общего количества баллов, набранных в каждом домене, проводился расчет по специальной формуле, позволяющей получить конечный результат. Максимальный балл составляет 100, что соответствует полной удовлетворенности качеством жизни. При этом нет четких критериев градации баллов, позволяющих подразделить показатели в зависимости от удовлетворенности качеством жизни. Исходя из этого оценка баллов проводилась в динамике и зависела от характера повышения показателя по шкале SF-36.

С целью оценки комплаенса пациенток была использована модифицированная шкала Мориски-Грина, включающая 6 пунктов: 4 стандартизированных и 2 адаптированных для оценки качества сексуальной жизни пациенток. Адаптированными пунктами послужили следующие вопросы.

1. При снижении сексуального влечения появлялось ли у Вас желание прекратить использование КОК? Ответы: да, появлялось (0 баллов); нет, не появлялось (1 балл).

2. Хотите ли Вы в будущем использовать именно данный КОК в качестве метода контрацепции? Ответы: да, хочу (1 балл); нет, не хочу (0 баллов).

Таким образом, максимальное количество баллов по модифицированной шкале Мориски-Грина составляет 6, причем большее количество баллов напрямую коррелирует с более высоким уровнем удовлетворенности использованием КОК.

Полученные в ходе исследования данные были внесены в ПО Microsoft Excel 2016 (Office 365, Microsoft Company Ltd., США), а статистическая обработка проводилась с помощью программ IBM SPSS v.23.0 (программное обеспечение IBM SPSS, Чикаго, Иллинойс, США) и StatTech v.3.1.10. Количественные показатели оценивали с точки зрения соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова-Смирнова (поскольку число исследуемых превышало 50). Для количественных показателей, удовлетворяющих критерию нормального распределения, были рассчитаны средние арифметические (М), стандартные отклонения (SD), а также границы 95% доверительного интервала (ДИ). Для сравнения исследуемых групп использовали t-критерий с уровнем значимости p<0,05.

Результаты

В ходе анализа клинико-анамнестических данных женщин изучаемой когорты средний возраст составил 25,30±2,82 года. Средний возраст менархе - 13,63±1,70 года, а коитархе - 18,43±2,29 года (табл. 1).

Оценка качества сексуальной жизни у женщин изучаемой когорты проводилась путем подсчета баллов по шкале SQOL-F c последующим статистическим анализом в динамике (в 1-й визит, через 6 и 12 мес) (табл. 2).

В ходе анализа показателей сексуальной функции по шкале SQOL-F не было выявлено статистически значимых различий (p=0,508). Кроме того, качество сексуальной жизни на фоне приема КОК на основе Е4/ДРСП оставалось стабильно высоким как через 6, так и через 12 мес после начала использования (рис. 1).

С целью оценки суммарного показателя качества жизни у пациенток изучаемой когорты был проведен подсчет баллов по модифицированной шкале SF-36 с последующим переводом полученных данных в 100-балльную систему, при этом результаты также оценивались в динамике (в 1-й визит, через 6 и 12 мес) (табл. 3).

В ходе проведения статистического анализа не были выявлены статистически значимые различия между показателями по шкале SF-36 как через 6, так и через 12 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП (p=0,744 и p=0,470 соответственно). При этом показатели качества жизни женщин изучаемой когорты оставались стабильно высокими на протяжении всего исследования (рис. 2 и 3).

Оценка комплаентности женщин проводилась с использованием модифицированной шкалы Мориски-Грина (6-балльной) с последующим статистическим анализом полученных результатов и их динамической оценкой на 6 и 12 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП (табл. 4).

В ходе статистического анализа не было выявлено статистически значимых различий между средними показателями шкалы Мориски-Грина через 6 и 12 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП (p=0,312), а также на протяжении всего исследования показатели комплаентности женщин изучаемой когорты оставались стабильно высокими (рис. 4).

Обсуждение

Несмотря на широкий ассортимент различных видов контрацепции (как гормональных, так и негормональных), вопрос предупреждения наступления нежелательной беременности как одного из главных постулатов планирования семьи остается чрезвычайно актуальным. Согласно статистическим данным, в США превалирующая часть беременностей являются нежеланными, о чем сообщили 79% женщин в возрасте 15-19 лет и 59% в возрасте 20-24 лет [16]. КОК в настоящий момент являются одним из наиболее распространенных методов ГК [4, 5]. В 2010 г. КОК были признаны доминирующим методом контрацепции в ряде стран: США, Великобритании, Германии, Испании и Италии [17]. Этот факт, безусловно, связан не только с удобством использования данной группы препаратов, но и с их высоким контрацептивным эффектом, характеризующимся индексом Перля (количество беременностей в течение 1 года использования метода контрацепции в пересчете на 100 женщин).При условиях, близких к идеальным, данный показатель достигает 0,3, однако и на эту чашу весов всегда возлагаются различные погрешности (пропуск таблетки, перерывы в использовании и др.), способствующие его существенному повышению по данным статистических исследований в общей популяции [18]. Однако нередко погрешности в использовании КОК обусловлены не элементарной забывчивостью женщин, а конкретными причинами, вынуждающими пропустить прием таблетки или вовсе отказаться от данной группы препаратов. Так, весьма часто поднимаются вопросы, касающиеся нежелательных явлений на фоне использования КОК. Одними из таких явлений являются различные психоэмоциональные девиации: эмоциональная лабильность, плаксивость, гиперсомния, проблемы с питанием и т.д. Согласно результатам исследования A.E. de Wit (2020), было выявлено, что у пользовательниц подросткового возраста частота депрессивных симптомов оказалась статистически значимо выше, чем у девушек, не использующих КОК (p=0,0096). Кроме того, плаксивость, гиперсомния и расстройства пищевого поведения также значительно чаще отмечались у женщин, принимающих КОК (p<0,001; p=0,006; p=0,009 соответственно) [19]. Следует отметить результаты недавнего исследования, в котором была продемонстрирована взаимосвязь между использованием КОК и развитием нарушений психоэмоциональной сферы: частота назначения антидепрессантов оказалась значимо выше у женщин, использующих КОК с синтетическим эстрогеном [20]. Подтверждают имеющиеся данные результаты исследования N. Zethraeus и соавт. (2016), согласно которым у женщин, использующих КОК, отмечалось снижение показателя общего психологического благополучия на 4,12 [95% ДИ от -7,18 до -1,06)] [21]. Весьма интересным является то, что абсолютное большинство исследований, демонстрирующих ухудшение психоэмоциональных паттернов пациенток, выявляли данные нежелательные реакции только на фоне использования КОК, содержащих синтетический эстрогенный компонент.

Важно отметить, что если вопрос, касающийся КОК-ассоциированных психоэмоциональных девиаций, более однозначен (хотя и весьма контраверсионен), то ситуация в отношении нарушений сексуальной функции на фоне использования КОК остается в подвешенном состоянии. Предположительно сексуальная дисфункция как одно из возможных нежелательных явлений использования КОК может возникать опосредованно, через отмеченные выше психоэмоциональные девиации [21]. Однако второй "теорией" ее развития является влияние КОК на стероидный профиль. Поскольку КОК (за счет эстрогенного компонента) способствуют повышению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), который в том числе способен захватывать свободные формы андрогенов, то данный метаболический эффект потенциально может снижать либидо у женщин. При этом, по данным ряда исследований, наиболее сильно повышают концентрацию ГСПС именно КОК, содержащие синтетический эстрогенный компонент (этинилэстрадиол), в то время как натуральные эстрогены (эстрадиола валерат и 17β-эстрадиол) оказывают существенно меньшее влияние на его синтез [22-24]. Однако антиандрогенный эффект способен оказывать и гестаген в составе КОК, из-за чего могут возникать фармакодинамическая суммация и потенцирование антиандрогенных взаимодействий. При этом важно отметить, что в имеющихся исследованиях часто отсутствует корреляция между повышением уровня ГСПС и развитием сексуальной дисфункции у женщин на фоне использования КОК [25].

Исходя из вышесказанного, важно отметить, что на настоящий момент окончательно не определена степень влияния приема КОК на качество сексуальной жизни женщин. Имеющиеся патогенетические обоснования нередко противопоставлены реальной клинической ситуации, из-за чего пока не представляется возможным обосновать негативное действие данной группы препаратов на либидо и сексуальную функцию. Однако все имеющиеся данные, несмотря на весьма контраверсионную "доказанность", свидетельствует о наибольшем негативном влиянии на сексуальную жизнь именно эстрогенного компонента в составе КОК. В этой связи весьма остро встал вопрос о внедрении в состав оральных контрацептивов нового эстрогена, имеющего наиболее нейтральный эндокринно-метаболический профиль.

Так, в 1965 г. в Стокгольмском университете под руководством профессора Эгона Дицфалуси был выделен уникальный эстроген - эстетрол (Е4). Синтез данного эстрогена осуществляется фетальной печенью плода и только внутриутробно. После завершения гестации сывороточная концентрация эстетрола динамически снижается как у новорожденного, так и у матери [26]. Уникальной является и биохимическая структура эстетрола, уже заложенная в названии: данный эстроген обладает четвертой гидроксильной группой, ограничивающей возможности его метаболизации. Эстетрол синтезируется из своих гидроксильных предшественников с помощью 15α- и 16α-гидроксилаз, активных только во время внутриутробного развития [27, 28].

При этом наиболее важной характеристикой эстетрола в контексте влияния на показатели женской сексуальности является его уникальный фармакокинетический профиль. Так, данный эстроген не способен образовывать промежуточные метаболиты, поскольку наличие дополнительной гидроксильной группы в 15С-позиции ограничивает его последующее гидроксилирование. В связи с этим во время "метаболического пути" эстетрола не образуются хиноновые соединения, тропные к ДНК и способные вызвать онкогенную пролиферацию клеток, что крайне важно в контексте риска развития эстроген-зависимого рака молочной железы. После поступления в системный кровоток эстетрол инактивируется в печени за счет реакции глюкуронизации и сульфатирования, после чего выводится. Наиболее интересным является тот факт, что эстетрол не способен взаимодействовать с ГСПС и индуцировать его синтез в печени, что демонстрирует его чрезвычайно высокий потенциал в контексте предикции нарушений сексуальной функции у женщин. Заключительной, но не менее позитивной фармакокинетической составляющей инновационного эстрогена является отсутствие взаимодействий с ферментными системами CYP (а именно P-450), что исключает возможность реализации большинства негативных лекарственных взаимодействий [27-29].

Все вышеперечисленные и доказанные характеристики эстетрола позволили включить его в состав КОК в сочетании с хорошо известным гестагеном дроспиреноном. Эффективность данного КОК (15 мг Е4 и 3 мг ДРСП) была продемонстрирована в результатах клинических испытаний III фазы в Северной Америке (n=1864) и в европейском регионе, включая РФ (n=1553). Использование данной комбинации в составе КОК продемонстрировало высокий контрацептивный потенциал (индекс Перля - 0,23 и 2,65 соответственно; контрацептивная эффективность - 99,61%), а также низкую частоту побочных реакций, среди которых отсутствовали психоэмоциональные и сексуальные нарушения [30, 31].

Нам удалось определить и объективизировать отсутствие негативного влияния данного КОК на основе Е4/ДРСП на сексуальную функцию и качество жизни женщин с использованием высоко валидизированных инструментов.

· Доказано отсутствие отрицательного влияния КОК на основе Е4/ДРСП на сексуальную функцию согласно показателям шкалы SQOL-F, остававшимся стабильно высокими на всем протяжении использования препарата (p=0,508).

· Доказано отсутствие отрицательного влияния КОК на основе Е4/ДРСП на качество жизни женщин согласно показателям модифицированной шкалы SF-36, которые также оставались стабильно высокими как через 6 (p=0,744), так и через 12 мес (p=0,470) его использования.

· Доказана высокая комплаентность женщин во время использования КОК на основе Е4/ДРСП согласно показателям модифицированной шкалы Мориски-Грина, остававшимся стабильно высокими через 6 и 12 мес от начала использования препарата (p=0,312).

Заключение

Полученные в ходе данного исследования результаты демонстрируют крайне благоприятный профиль КОК на основе 15 мг эстетрола и 3 мг дроспиренона в контексте влияния на сексуальную функцию и качество жизни женщин. Стабильно высокие показатели качества жизни определили благоприятный профиль комплаентности женщин изучаемой когорты на всем протяжении использования рассматриваемого КОК на основе Е4/ДРСП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Калачикова О.Н., Груздева М.А. Изменения репродуктивного и брачного поведения населения России (на основе анализа выборочных исследований Росстата) // Социальное пространство. 2018. № 2 (14). DOI: https://doi.org/10.15838/sa.2018.2.14.1

2. WHO. Defining sexual health. Report of a technical consultation on sexual health, 28-31 January, 2002. Geneva, 2006. 26 p.

3. WHO. Education and treatment in human sexuality. The training of health professionals. Report of a WHO Meeting (WHO Technical Report Series, No. 572). 1975.

4. Hall K.S., Trussell J. Types of combined oral contraceptives used by US women // Contraception. 2012. Vol. 86, N 6. P. 659-665.

5. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division. World contraceptive use. 2011.

6. Huang M., Li G., Liu J., Li Y., Du P. Is there an association between contraception and sexual dysfunction in women? A systematic review and meta-analysis based on female sexual function index // J. Sex. Med. 2020. Vol. 17, N 10. P. 1942-1955.

7. Davis S.R., Bitzer J., Giraldi A., Palacios S., Parke S., Serrani M. et al. Change to either a nonandrogenic or androgenic progestin-containing oral contraceptive preparation is associated with improved sexual function in women with oral contraceptive-associated sexual dysfunction // J. Sex. Med. 2013. Vol. 10. P. 3069-3079.

8. Pastor Z., Holla K., Chmel R. The influence of combined oral contraceptives on female sexual desire: a systematic review // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2013. Vol. 18, N 1. P. 27-43.

9. Graham C.A., Bancroft J., Doll H.A., Greco T., Tanner A. Does oral contraceptive-induced reduction in free testosterone adversely affect the sexuality or mood of women? // Psychoneuroendocrinology. 2007. Vol. 32, N 3. P. 246-255.

10. Casado-Espada N.M., de Alarcón R., de La Iglesia-Larrad J.I., Bote-Bonaechea B., Montejo Á.L. Hormonal contraceptives, female sexual dysfunction, and managing strategies: a review // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8. P. 908.

11. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Долгов Е.Д., Ермаков В.В. Контрацептив с эстетролом: "Show must go on" или идеальный КОК // Женская клиника. 2022. № 2. С. 16-23.

12. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Долгов Е.Д., Ермаков В.В. Эндокринно-метаболические эффекты оральных контрацептивов, содержащих эстетрол и дроспиренон // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2022. Т. 21, № 4. С. 146-150. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678- 2022-4-146-150

13. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., Lobo R., Maki P., Rebar R.W. et al.; STRAW+10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging // Climacteric. 2012. Vol. 15, N 2. P. 105-114. DOI: https://doi.org/10.3109/13697137.2011.650656 Epub 2012 Feb 16. PMID: 22338612; PMCID: PMC3580996.

14. Министерство Здравоохранения РФ. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эстеретта.

15. Maasoumi R., Lamyian M., Montazeri A., Azin S.A., Aguilar-Vafaie M.E., Hajizadeh E. The sexual quality of life-female (SQOL-F) questionnaire: translation and psychometric properties of the Iranian version // Reprod. Health. 2013. Vol. 10, N 1. P. 1-6.

16. Finer L.B., Zolna M.R. Declines in unintended pregnancy in the United States, 2008-2011 // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374. P. 843-852.

17. Johnson S., Pion C., Jennings V. Current methods and attitudes of women towards contraception in Europe and America // Reprod. Health. 2013. Vol. 10. P. 7. DOI: https://doi.org/10.1186/1742-4755-10-7

18. Руководство по контрацепции / под ред. В.Н. Прилепской. 4-е изд., доп. Москва : МЕДпресс-информ, 2017. 464 с.: ил. ISBN 978-5-00030-504.

19. de Wit A.E., Booij S.H., Giltay E.J., Joffe H., Schoevers R.A., Oldehinkel A.J. Association of use of oral contraceptives with depressive symptoms among adolescents and young women // JAMA Psychiatry. 2020. Vol. 77, N 1. P. 52-59.

20. Skovlund C.W., Morch L.S., Kessing L.V., Lange T., Lidegaard O. Association of hormonal contraception with depression // JAMA Psychiatry. 2016. Vol. 73, N 11. P. 1154-1162.

21. Zethraeus N., Dreber A., Ranehill E., Blomberg L., Labrie F., von Schoultz B. et al. A first-choice combined oral contraceptive influences general well-being in healthy women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Fertil. Steril. 2016. Vol. 107, N 5. P. 1238-1245.

22. Di Carlo C., Gargano V., Sparice S., Tommaselli G.A., Bifulco G., Nappi C. Effects of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest on circulating androgen levels and acne in young patients with PCOS: an observational preliminary study // Gynecol. Endocrinol. 2013. Vol. 29. P. 1048-1050.

23. Caruso S., Cianci S., Cariola M., Fava V., di Pasqua S., Cianci A. Improvement of low sexual desire due to antiandrogenic combined oral contraceptives after switching to an oral contraceptive containing 17β-estradiol // J. Womens Health. 2017. Vol. 26. P. 728-734.

24. De Leo V., di Sabatino A., Musacchio M.C., Morgante G., Scolaro V., Cianci A. et al. Effect of oral contraceptives on markers of hyperandrogenism and SHBG in women with polycystic ovary syndrome // Contraception. 2010. Vol. 82. P. 276-280.

25. Casey P.M., MacLaughlin K.L., Faubion S.S. Impact of contraception on female sexual function // J. Womens Health. 2017. Vol. 26. P. 207-213.

26. Coelingh Bennink F., Holinka C.F., Visser M., Coelingh Bennink H.J.T. Maternal and fetal estetrol levels during pregnancy // Climacteric. 2008. Vol. 11. P. 69-72.

27. Fruzzetti F., Fidecicchi T., Montt Guevara M.M., Simoncini T. Estetrol: a new choice for contraception // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10, N 23. P. 5625. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm10235625

28. Gallez A., Dias Da Silva I., Wuidar V. et al. Estetrol and mammary gland: friends or foes? // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2021. Vol. 26. P. 297-308. DOI: https://doi.org/10.1007/s10911-021-09497-0

29. Gérard C., Arnal J.-F., Jost M., Douxfils J., Lenfant F., Fontaine C. et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2022. Vol. 15, N 2. P. 121-137. DOI: https://doi.org/10.1080/17512433.2022.2054413

30. Gemzell-Danielsson K., Apter D., Zatik J., Weyers S., Piltonen T., Suturina L. et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia // BJOG. 2022. Vol. 129, N 1. P. 63-71.

31. Creinin M.D., Westhoff C.L., Bouchard C., Chen M.J., Jensen J.T., Kaunitz A.M. et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results // Contraception. 2021. Vol. 104, N 3. P. 222-228.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)