Рецидивирующие внутриматочные синехии в репродуктивном возрасте. Гистероскопические предикторы

• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Михалева Людмила Михайловна
• Исмаилзаде Севиндж Ядуллаевна

Резюме

Внутриматочные синехии - мультифакториальный полигенный синдром с различными формами клинических детерминант - от асимптомного течения до полной/абсолютной инфертильности и осложнений имплантации/гестации.

Цель - выявить гистероскопические предикторы рецидива внутриматочных синехий у пациенток репродуктивного возраста.

Материал и методы. В проспективное когортное сравнительное открытое исследование вошли 63 женщины с первичными внутриматочными синехиями [медиана возраста 35 лет (Q₁-Q₃: 33,07-36,27)] и 64 женщины с рецидивом внутриматочных синехий [медиана возраста 37,36 года (Q₁-Q₃: 32,54-38,84). Проведен сбор анамнеза, антропометрических данных, выполнено сонографическое исследование органов малого таза и гистероскопия полости матки. Также проведен статистический анализ с расчетом отношения шансов.

Результаты. Достоверными (p<0,05) гистероскопическими предикторами рецидивирования внутриматочных синехий являются: атрофия/гипоплазия эндометрия [отношение шансов (ОШ) 4,515; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,396-14,638], частичная/полная облитерация истмического отдела полости матки (ОШ 3,906; 95% ДИ 1,521-10,010), микрополипоз эндометрия (ОШ 2,908; 95% ДИ 1,047-8,065), отсутствие визуализации устьев маточных труб (ОШ 2,722; 95% ДИ 1,258-5,882), диффузная гиперемия полости матки (ОШ 2,384; 95% ДИ 1,060-5,348) и тяжелая степень адгезивно-фиброзных поражений (ОШ 2,153; 95% ДИ 1,150-4,031).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о ведущей роли хронического воспаления и фиброза эндометрия в патогенезе рецидивирующих синехий.

Ключевые слова:внутриматочные синехии; рецидив; гистероскопия; предикторы

Актуальность

Синдром Ашермана, также известный как внутриматочные синехии (ВМС), - это заболевание матки, характеризующееся развитием фиброзных спаек внутри ее полости, что приводит к нарушениям менструального цикла, тазовым болям, привычному невынашиванию и бесплодию [1-4]. ВМС, вызывающие аменорею после кюретажа, впервые были описаны Фритчем в 1894 г. [5]. Позднее Дж. Ашерман в 1950 г. описал истории болезней 29 женщин с аменореей, вторичной по отношению к травме полости матки, - синдром Ашермана (СА) [6]. СА определяется наличием ВМС или синехий в эндоцервиксе с последующим развитием олигоменореи/аменореи, снижением фертильности, потерей беременности и повышением риска аномальной плацентации. M.M.F. Hanstede и соавт. подчеркивают, что для установления диагноза "синдром Ашермана" необходимо наличие симптомов, поскольку все более широкое использование диагностической гистероскопии часто позволяет выявить клинически нерелевантные спайки [7]. В тех случаях, когда ВМС обнаруживаются случайно, без каких-либо симптомов, следует избегать термина "синдром Ашермана" и вместо него использовать термин "бессимптомные внутриматочные синехии".

ВМС могут быть как первичными после кюретажа по поводу беременности или гистероскопической операции, так и вторичными, возникающими повторно после проведения адгезиолизиса [2, 3, 8-10]. Несмотря на то что данное заболевание известно уже много лет, до сих пор отсутствуют надежные неинвазивные методы диагностики, единая классификация и эффективные методы лечения и прогнозирования, позволяющие избежать повторного образования синехий, так как после первичного гистероскопического адгезиолизиса очень часто образуются синехии de novo. Частота рецидивов зависит от степени спаечного процесса (M.M.F. Hanstede и соавт. определили среднюю частоту в пределах 21-41,9%) [2, 7, 8].

Поиск информативных предикторов рецидивирования ВМС после адгезиолизиса является важной задачей современной гинекологии. Это обусловлено тем, что рецидив синехий наблюдается у значительной доли пациенток. Выявление значимых прогностических факторов позволит оптимизировать ведение таких пациенток и подобрать уместные методы профилактики. Особенно перспективным представляется поиск информативных гистероскопических предикторов, поскольку гистероскопия является "золотым стандартом" диагностики ВМС. Выявление гистероскопических признаков, ассоциированных со вторичными ВМС, позволит прогнозировать персональный риск рецидива у конкретной пациентки.

Таким образом, исследования предикторов, особенно гистероскопических, имеют большое практическое значение для оптимизации ведения пациенток с адгезивно-фиброзивными поражениями эндометрия.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы. В исследовании приняли участие 127 женщин репродуктивного возраста с диагнозом "внутриматочные синехии" (МКБ-10: N85.6 Внутриматочные синехии). Возраст пациенток составил от 27 до 43 лет [медиана возраста 35,30±3,56 (95% доверительный интервал, ДИ, 34,67-35,92)].

Критерии включения:

· репродуктивный возраст;

· наличие синехий эндометрия (МКБ-10: N85.6 Внутриматочные синехии), подтвержденное гистероскопией на момент обследования;

· информированное добровольное согласие.

Критерии исключения:

· противопоказания к гистероскопии;

· беременность;

· острые воспалительные заболевания органов малого таза;

· злокачественные новообразования тазовых органов;

· декомпенсированный сахарный диабет;

· тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;

· отказ от участия в исследовании.

Пациентки были разделены на 2 группы: 64 женщины составили основную (1-ю) группу с рецидивирующими синехиями после предыдущего адгезиолизиса, 63 женщины вошли в группу контроля (2-я группа) с первично выявленными ВМС.

Всем пациенткам проводился сбор анамнеза, специальное гинекологическое обследование, сонографическое исследование, первичная гистероскопия для верификации диагноза и оценки состояния эндометрия с последующим гистерорезектоскопическим адгезиолизисом. При гистероскопии оценивали состояние эндометрия с описанием степени тяжести поражения согласно классификации адгезивно-фиброзивных поражений эндометрия [1].

Все гистероскопии выполнялись двумя врачами с использованием линзового мини-эндоскопа 2,7 мм с углом обзора 105°, оснащенного двухканальным рабочим зондом с внешним диаметром 4,5 мм ("Karl Storz", Германия). Гистероскопию проводили в фолликулярную фазу менструального цикла (7-12-й день). Для расширения полости матки использовали физиологический раствор, подаваемый под давлением от системы капельного вливания с высотой подвеса мешка 1 м над уровнем пациентки. Источник света - ксеноновая лампа мощностью 300 Вт. Использовали цифровую видеокамеру высокого разрешения ("Karl Storz"). Во время процедуры тщательно осматривали как переднюю, так и заднюю стенки матки путем продольного проведения гистероскопа вдоль поверхности эндометрия для выявления любых поверхностных изменений. Полученные данные анализировали для выявления различий между рецидивирующими и нерецидивирующими полипами.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета STATISTICA версии 10.0 (StatSoft Inc., США). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых <50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых >50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁-Q₃). Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна-Уитни.

Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных и многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ² Пирсона.

Для оценки силы связи между анализируемыми факторами и наличием исследуемой патологии рассчитывали отношение шансов (ОШ) с 95% ДИ. Если значение ОШ было >1, фактор считался предрасполагающим, если <1 - протективным. Для оценки статистической значимости связи анализировали пересечение 95% ДИ с единицей. Если 95% ДИ пересекал 1, то связь считалась статистически незначимой. Если 95% ДИ не включал в себя 1, то связь считалась статистически значимой при p<0,05.

Результаты

В результате статистического анализа возраста пациенток на момент обследования установлено, что медианный возраст пациенток 1-й группы составил 37,36 года (Q₁-Q₃: 32,54-38,84), а пациенток 2-й группы - 35 лет (Q₁-Q₃: 33,07-36,27). Таким образом, медиана возраста была на 2 года ниже во 2-й группе в сравнении с 1-й, однако статистически значимые различия установлены не были (p=0,063).

Данные, представленные в табл. 1, демонстрируют распределение пациенток в зависимости от наличия микрополипоза эндометрия в группах с рецидивирующими и первичными синехиями.

Распределение пациенток по наличию микрополипов эндометрия значимо различалось между группами с разными типами синехий. В группе с рецидивирующими синехиями микрополипы выявлялись в 2,5 раза статистически значимо чаще (р=0,035), чем в группе с первичными синехиями. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что наличие микрополипов эндометрия является одним из факторов риска рецидивирования синехий после предшествующего адгезиолизиса. Возможно, микрополипы указывают на более выраженную пролиферацию и воспаление эндометрия при рецидивирующем течении заболевания. Кроме того, их развитие может иметь общие с рецидивом синехий патогенетические механизмы. Полученные результаты требуют дальнейшего изучения роли микрополипов в рецидивировании ВМС.

Данные, приведенные в табл. 2, демонстрируют распределение пациенток в зависимости от наличия атрофии эндометрия в группах с рецидивирующими и первичными синехиями.

Атрофия эндометрия регистрировалась в 3,7 раза статистически значимо чаще в 1-й группе по сравнению со 2-й (р=0,011). Полученные данные могут свидетельствовать о более выраженных дистрофических изменениях эндометрия при рецидивирующем течении заболевания. Возможно, атрофия является одним из гистологических маркеров хронического воспалительного процесса в эндометрии, что и приводит к повторному образованию синехий. Требуется дальнейшее исследование роли атрофии эндометрия в патогенезе рецидивирующих ВМС.

Данные, приведенные в табл. 3, демонстрируют распределение пациенток в зависимости от наличия диффузной гиперемии эндометрия в группах с рецидивирующими и первичными синехиями.

Диффузная гиперемия эндометрия в 1,9 раза чаще регистрировалась в 1-й группе по сравнению со 2-й, различия были статистически значимыми (р=0,033). Полученные данные могут указывать на более выраженное субклиническое воспаление эндометрия при рецидивирующем течении заболевания. Возможно, диффузная гиперемия является одним из маркеров хронического эндометрита, что и обусловливает повторное формирование синехий. Требуется дальнейшее изучение патогенетической роли диффузной гиперемии эндометрия в рецидивировании ВМС.

Данные, приведенные в табл. 4, демонстрируют распределение пациенток в зависимости от вовлеченности полости матки в спаечный процесс (корпоральный фиброз) в группах с рецидивирующими и первичными синехиями.

В 1-й группе достоверно чаще отмечалась высокая (>60%) степень вовлеченности полости матки в спаечный процесс по сравнению со 2-й группой (в 3,7 раза, р=0,018) (рис. 1). Это может свидетельствовать о более диффузном и обширном характере поражения полости матки при рецидивирующем течении заболевания. Полученные данные указывают на необходимость тщательной оценки распространенности внутриматочных сращений для выбора адекватной хирургической тактики и профилактики рецидивов.

Данные, приведенные в табл. 5, демонстрируют распределение пациенток в зависимости от визуализации устьев маточных труб в группах с рецидивирующими и первичными синехиями.

В 1-й группе пациенток достоверно реже отмечалась визуализация устьев маточных труб по сравнению со 2-й группой (в 1,4 раза, р=0,01). Это может быть связано с более выраженным распространением спаечного процесса на область устьев маточных труб при рецидивирующем течении заболевания. Данный результат имеет важное практическое значение для выбора объема оперативного вмешательства, послеоперационного ведения пациенток и оценки прогноза восстановления фертильности у пациенток с рецидивирующими ВМС.

Данные, приведенные в табл. 6, демонстрируют распределение пациенток в зависимости от фиброза перешеечного отдела матки (истмический фиброз) в группах с рецидивирующими и первичными синехиями.

Фиброз перешеечного отдела матки в 3 раза чаще регистрировался в 1-й группе по сравнению со 2-й (р=0,003). Это может указывать на большую распространенность и выраженность спаечного процесса при рецидивирующем течении заболевания. Данный результат имеет важное практическое значение для выбора объема оперативного вмешательства и послеоперационного ведения пациенток с рецидивирующими синехиями.

Данные, приведенные в табл. 7, демонстрируют распределение пациенток в зависимости от степени тяжести адгезивно-фиброзных поражений эндометрия в группах с рецидивирующими и первичными синехиями.

В 1-й группе достоверно реже (в 1,9 раза) встречалась легкая и чаще - тяжелая (в 2,2 раза) степень поражения эндометрия по сравнению со 2-й группой (p<0,001) (рис. 2). Это свидетельствует о более выраженных и распространенных адгезивно-фиброзных изменениях эндометрия при рецидивирующем течении заболевания. Полученные данные имеют прогностическое значение для оценки перспектив восстановления фертильности у пациенток с рецидивирующими ВМС.

Результаты расчета ОШ, представленные в табл. 8, позволяют оценить вклад отдельных факторов в развитие рецидивирующих полипов эндометрия.

Проведенный анализ выявил ряд гистероскопических факторов, ассоциированных с риском рецидивирования внутриматочных синехий после предшествующего адгезиолизиса. Наиболее значимым предиктором оказалась атрофия эндометрия, шансы выявить которую были почти в 4,5 раза выше в группе рецидивирующих синехий. Это указывает на то, что выраженные дистрофически-воспалительные изменения эндометрия могут предрасполагать к рецидиву спаечного процесса в полости матки. Еще одним важным фактором риска является частичная или полная облитерация истмического отдела матки, повышающая шансы рецидива почти в 4 раза. Это свидетельствует о том, что при рецидивирующем течении наблюдается более выраженное распространение синехий на перешеечную область. Наличие микрополипов, невизуализация устьев маточных труб, диффузная гиперемия и тяжелая степень синехий также ассоциировались с повышенным риском рецидива заболевания.

Таким образом, полученные данные имеют важное прогностическое значение для оценки риска рецидива ВМС и оптимизации тактики наблюдения и лечения пациенток с данной патологией.

Обсуждение

Выявленные в данном исследовании гистероскопические предикторы рецидивирования ВМС, такие как атрофия эндометрия, микрополипоз и диффузная гиперемия, согласуются с данными других авторов о роли хронического воспаления и фиброза эндометрия в патогенезе рецидивирующих синехий [11-16].

Хронический эндометрит (ХЭ) представляет собой стойкое локальное воспаление эндометрия, характеризующееся наличием плазматических клеток, инфильтрирующих строму [11, 14]. Проспективное когортное исследование К. Kuroda и соавт. (2022) было направлено на выявление распространенности и факторов риска ХЭ у пациенток с внутриматочными заболеваниями [12]. Распространенность ХЭ с ≥5 CD138-позитивными клетками у женщин с ВМС составила 78,9%. Многофакторный анализ показал, что ХЭ достоверно чаще диагностируется в группе пациенток с ВМС (ОШ 8,85; 95% ДИ 3,26-24,05). Таким образом, в результате исследования было установлено, что ВМС является фактором риска развития ХЭ. Исследование К. Kuroda и соавт. подтверждает связь между ВМС и ХЭ, выявленную и в настоящем исследовании.

Кроме того, Z.N. Wang и соавт. (2023) провели ретроспективное исследование, в котором проанализировали данные пациенток, перенесших гистероскопическую трансцервикальную резекцию ВМС [15]. Частота рецидивов ВМС после гистерорезектоскопии в группах пациенток с ХЭ и без него составила 69,20 и 30,08%, соответственно, с умеренной и тяжелой степенью ВМС, причем различия были статистически значимыми (χ²=12,782, p=0,001). Таким образом, пациентки с обоими заболеваниями имели более тяжелую стадию ВМС и более высокую частоту рецидивов, что свидетельствует о положительной корреляции между ХЭ и ВМС.

Помимо связи между ХЭ и ВМС, L. Liu и соавт. (2019) изучали влияние ХЭ на фиброз эндометрия и репродуктивный прогноз у пациенток с умеренной и тяжелой степенями ВМС [13]. Проспективное когортное исследование показало, что у женщин с ХЭ чаще наблюдались рецидивы спаечного процесса и репродуктивный прогноз был хуже, чем у пациенток без ХЭ.

Кроме того, S. Yao и соавт. (2023) дали механистическое представление о взаимосвязи между персистирующим воспалением в эндометрии пациенток с ВМС и фиброзом эндометрия [16]. Полученные ими результаты позволили предположить, что воздействие на воспалительный процесс в эндометрии может способствовать развитию фиброза эндометрия путем модуляции поляризации макрофагов. В литературе также подчеркивается важность диагностики хронических воспалительных заболеваний, таких как ХЭ, до начала лечения бесплодия [14].

Полученные нами результаты подтверждают наличие тесной взаимосвязи между ХЭ и рецидивом ВМС, о чем свидетельствует более высокая частота гистероскопических маркеров хронического воспаления (диффузная гиперемия, атрофия эндометрия) в группе рецидивирующих синехий. Кроме того, выявленные нами предикторы, такие как микрополипоз и облитерация истмического отдела матки, по данным других исследований ассоциированы с ХЭ [12, 16].

Таким образом, полученные в данной работе результаты вносят вклад в понимание патогенетических механизмов рецидивирования ВМС и подтверждают ведущую роль хронического воспаления эндометрия в их развитии. Выявленные факторы могут использоваться для прогнозирования риска рецидива и оптимизации ведения пациенток.

Заключение

Рецидивирование ВМС после адгезиолизиса является актуальной проблемой современной гинекологии. Достоверными (p<0,05) гистероскопическими предикторами рецидивирования ВМС являются: атрофия эндометрия (ОШ 4,515; 95% ДИ 1,396-14,638), частичная/полная облитерация истмического отдела (ОШ 3,906; 95% ДИ 1,521-10,010), микрополипоз эндометрия (ОШ 2,908; 95% ДИ 1,047-8,065), отсутствие визуализации устьев маточных труб (ОШ 2,722; 95% ДИ 1,258-5,882), диффузная гиперемия (ОШ 2,384; 95% ДИ 1,060-5,348) и тяжелая степень адгезивно-фиброзных поражений (ОШ 2,153; 95% ДИ 1,150-4,031). Полученные результаты свидетельствуют о ведущей роли хронического воспаления и фиброза эндометрия в патогенезе рецидивирующих синехий.

Выявленные предикторы могут использоваться в клинической практике для прогнозирования персонального риска рецидива у конкретной пациентки на основании данных первичной гистероскопии. Это позволит оптимизировать тактику наблюдения, лечения и профилактики рецидива синехий с учетом индивидуального риска. Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение эффективности различных схем профилактики рецидива синехий у пациенток с высоким риском на основе выявленных предикторов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Михалева Л.М., Силантьева Е.С., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Эффективность лечения внутриматочных синехий у женщин репродуктивного возраста. Клинический случай // Гинекология. 2021. Т. 23, № 5. С. 435-440.

2. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Исмаилзаде С.Я. Прогнозирование рецидивирования внутриматочных синехий // Трудный пациент. 2021. Т. 19, № 7. С. 13-15.

3. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Внутриматочные спайки: от патогенеза к эффективным технологиям преодоления // Медицинский совет. 2023. Т. 17, № 5. С. 72-80. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-088

4. Azizi R., Aghebati-Maleki L., Nouri M., Marofi F., Negargar S., Yousefi M. Stem cell therapy in Asherman syndrome and thin endometrium: Stem cell- based therapy // Biomed. Pharmacother. 2018. Vol. 102. P. 333-343. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.03.091 Epub 2018 Mar 22. PMID: 29571018

5. Fritsch H. Ein fall von volligen Schwund der Gebärmutterhohle nACh Auskratzung // Zentralbl. Gynaekol. 1894. Vol. 18. P. 1337-1342.

6. Asherman J.G. Traumatic intra-uterine adhesions // J. Obstet. Gynaecol. Br. Emp. 1950. Vol. 57, N 6. P. 892-896.

7. Hanstede M.M.F., van der Meij E., Goedemans L., Emanuel M.H. Results of centralized Asherman surgery, 2003-2013 // Fertil. Steril. 2015. Vol. 104, N 6. P. 1561-1568.

8. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Противоспаечные барьеры в клинической практике: персонификация менеджмента пациенток // Гинекология. 2021. Т. 23, № 6. С. 480-484.

9. Diamond M.P., Freeman M.L. Clinical implications of postsurgical adhesions // Hum. Reprod. Update. 2001. Vol. 7, N 6. P. 567-576.

10. Hellebrekers B.W., Trimbos-Kemper T.C., Trimbos J.B., Emeis J.J., Kooistra T. Use of fibrinolytic agents in the prevention of postoperative adhesion formation // Fertil. Steril. 2000. Vol. 74, N 2. P. 203-212.

11. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endometritis: new time, new concepts // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. P. 344-350. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012

12. Kuroda K., Yamanaka A., Takamizawa S., Nakao K., Kuribayashi Y., Nakagawa K. et al. Prevalence of and risk factors for chronic endometritis in patients with intrauterine disorders after hysteroscopic surgery // Fertil. Steril. 2022. Vol. 118, N 3. P. 568-575. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.05.029 Epub 2022 Jun 17. PMID: 35718544.

13. Liu L., Yang H., Guo Y., Yang G., Chen Y. The impact of chronic endometritis on endometrial fibrosis and reproductive prognosis in patients with moderate and severe intrauterine adhesions: a prospective cohort study // Fertil. Steril. 2019. Vol. 111, N 5. P. 1002-1010.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.01.006 Epub 2019 Mar 25. PMID: 30922643.

14. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges // Int. J. Fertil. Steril. 2020. Vol. 13. P. 250-256.

15. Wang Z.N., Wang M.S., Xi X. Clinical evidence of positive correlation between intrauterine adhesions and chronic endometritis: a retrospective study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2023. Vol. 27, N 10. P. 4601-4607. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202305_32467 PMID: 37259742.

16. Yao S., Zhou Z., Wang L., Lv H., Liu D., Zhu Q. et al. Targeting endometrial inflammation in intrauterine adhesion ameliorates endometrial fibrosis by priming MSCs to secrete C1INH // iScience. 2023. Vol. 26, N 7. Article ID 107201. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107201 PMID: 37456855; PMCID: PMC10344943.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)