Актуальность
Основная проблема недоношенного новорожденного - незрелость легких, способствующая развитию респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода. В 1994 г. был достигнут консенсус по его антенатальной профилактике, которая заключалась во внутримышечном введении глюкокортикоидов беременным с высокой вероятностью родов в сроках гестации от 24-й до 34-й недели [1, 2].
Несмотря на действующий консенсус, профилактика РДС плода продолжает вызывать споры о ее эффективности и безопасности [3, 4]. Одни исследователи пришли к выводу, что антенатальное введение глюкокортикоидов приводит к уменьшению длины и массы тела новорожденных [5], повышает реактивность кортизола на острый психосоциальный стресс [3, 6], другие не обнаружили влияния на когнитивные функции ребенка, но указали на развитие инсулинорезистентности к 30 годам [7, 8].
В последние десятилетия в экономически развитых странах для лечения РДС стали широко использовать экзогенный сурфактант, что снизило смертность недоношенных детей от РДС [9, 10] и сделало менее очевидной необходимость профилактики этого синдрома глюкокортикоидами [3].
Цель исследования - оценить эффективность профилактики РДС плода при сроках беременности 24-34 нед путем сравнения течения неонатального периода недоношенных детей, появившихся на свет после антенатального курса глюкокортикоидов, с недоношенными тех же сроков гестации, но без предшествующей профилактики.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ 365 историй родов и историй развития новорожденных в сроках гестации от 24 до 34 нед. 1-ю группу исследования (основную) составили 125 новорожденных, матерям которых не проводилась антенатальная профилактика РДС плода глюкокортикоидами по независящим от медицинского персонала причинам: поступление в стационар в активную фазу родов или потребность в родоразрешении в экстренном порядке. 2-ю группу исследования (контроля) составили 240 новорожденных, родившихся после проведения полного курса профилактики РДС плода глюкокортикоидами. Полный курс профилактики РДС - 3-кратное внутримышечное введение 8 мг дексаметазона с интервалом 8 ч (суммарная доза 24 мг), интервал от окончания курса до рождения составлял от 2 до 7 сут.
Исследуемые группы сформированы методом сплошной тематической выборки.
Критерии включения в исследование:
· срок беременности на момент родов от 24 до 34 нед;
· отсутствие полного и неполного курсов профилактики РДС плода глюкокортикоидами в настоящую беременность (основная группа);
· полный курс профилактики РДС плода с последующим рождением в интервале от 2 до 7 сут (контрольная группа).
Критерии исключения:
· срок гестации на момент родов <24 или >34 нед;
· неполный курс профилактики РДС плода.
Эффективность профилактики РДС плода оценивали по течению периода новорожденности: потребности в респираторной поддержке, ее варианте и длительности [искусственная вентиляция легких (ИВЛ), непрерывное положительное давление в дыхательных путях (continuous positive airway pressure - CPAP)], необходимости введения сурфактанта, частоте внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК). При расчете смертности учитывались все дети, входящие в группы и умершие в стационаре в период как новорожденности, так и младенчества.
Кроме того, изучали факторы, способные оказывать влияние на результат исследования: возраст и заболевания матерей, способ родоразрешения, масса тела при рождении.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программ Microsoft Excel (Microsoft, США) и StatTech v.3.0.9 (ООО "Статтех", Россия). Для сравнения групп применяли критерий Шапиро-Уилка (при числе исследуемых <50) или критерий Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых >50), критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), а также нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3).
Результаты и обсуждение
Средний возраст матерей новорожденных в обеих группах достоверно не различался и составил в 1-й группе - 31,3 года (от 17 до 43 лет), во 2-й группе - 31 год (от 16 до 53 лет).
В отношении некоторых экстрагенитальных заболеваний не было выявлено статистически значимых различий между группами: болезни желудочно-кишечного тракта наблюдались у 4% (n=5) матерей новорожденных из 1-й группы и у 6,25% (n=15) из 2-й группы (p=0,370); заболеваниями мочевыделительной системы страдали 7,2% (n=9) матерей новорожденных в 1-й группе и 5,4% (n=13) - во 2-й (p=0,497); болезни органов дыхания встречались у 4% (n=5) матерей новорожденных 1-й группы и у 3,75% (n=15) женщин 2-й группы (p=0,370).
Беременные с ожирением достоверно чаще встречались в группе не получивших профилактику РДС плода - 20,8% (n=26) против 10,4% (n=25) в группе контроля (p=0,007). Хроническая артериальная гипертензия, напротив, достоверно чаще встречалась у матерей новорожденных группы контроля - 10,8% (n=26) в сравнении с 2,4% (n=3) в основной группе (p=0,005).
Абдоминальным путем появилось на свет большинство детей из обеих групп: 60,8% (n=76) в группе без предшествующей антенатальной профилактики РДС плода и 77% (n=185) в группе с антенатальным введением глюкокортикоидов (p=0,420).
Средний срок гестации на момент родоразрешения составил 30 нед (p=0,777) в 1-й и 2-й группах, средняя масса тела новорожденных в 1-й группе составил 1494±553 г, во 2-й группе - 1501±549 г, что также не представляет достоверных различий (p=0,920). Схожесть групп по срокам родоразрешения и массе тела новорожденных позволила точнее оценить эффективность профилактики РДС плода, поскольку риск его развития после преждевременных родов не одинаков и имеет обратную связь со сроком беременности.
Большинству недоношенных новорожденных в обеих группах потребовалась респираторная поддержка. Ее вариантами были ИВЛ или режим CPAP.
Профилактика РДС плода глюкокортикоидами не оказала влияния на частоту ИВЛ среди новорожденных: во 2-й группе исследования она потребовалась 71,7% (n=172) детей, что почти не отличается от показателя в группе без предварительной профилактики - 71,8% (n=89) (p=0,983). Аналогичная картина по использованию CPAP - 21,0% (n=26) у новорожденных в 1-й группе и 25,0% (n=60) - во 2-й (p=0,391).
Средняя продолжительность пребывания новорожденных на ИВЛ в 1-й группе - 4,37 сут (от 1 до 30 сут), во 2-й группе - 5,26 сут (от 1 до 39 сут); средняя длительность СРАР - 2,08 сут (от 1 до 15 сут) в 1-й группе и 1,73 сут (от 1 до 11 сут) - во 2-й (p=0,265 и p=0,194 соответственно).
Экзогенный сурфактант вводили 76,4% (n=94) новорожденных в 1-й группе и 77,8% (n=186) - во 2-й, что не представляет статистически значимых различий (p=0,763).
У новорожденных группы с проведенной профилактикой РДС плода реже диагностировались ВЖК, особенно II степени: 13,5% (n=32) в сравнении с 22,0% (n=27) (p=0,040) в исследуемой группе. По частоте ВЖК других степеней различия менее очевидны: в 1-й группе диагностировано 8,9% ВЖК I степени (n=11) и 3,3% (n=4) III степени; в 2-й группе 5,9% (n=11) I степени и 5,5% (n=13) III степени.
Младенческая смертность за время пребывания в стационаре составила 72‰ (n=9) среди новорожденных в 1-й группе и 46‰ (n=11) - во 2-й (p=0,297). Однако в качестве основного патологоанатомического диагноза синдром дыхательных расстройств (код по МКБ 10 - P22.0) встречался намного чаще в группе новорожденных, чьи матери получили полный курс глюкокортикоидов, - 27%, по сравнению с 11,1% в основной группе.
Заключение
В данном исследовании мы не получили однозначного подтверждения эффективности профилактики РДС плода. Недоношенным новорожденным, матерям которых эта профилактика была проведена в полном объеме, респираторная поддержка потребовалась с той же частотой и длительностью, что и в группе, не получавшей глюкокортикоиды. Единственное достоверное различие существует по частоте ВЖК II степени - после профилактики РДС плода она встречалась в 2 раза реже. Целесообразно провести исследование возможной связи между частотой и степенью тяжести ВЖК и антенатальной нейропротекцией сульфатом магния.
Литература/References
1. Busada J.T., Cidlowski J.A. Mechanisms of glucocorticoid action during development. Curr Top Dev Biol. 2017; 125: 147-70. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.ctdb.2016.12.004
2. Reynolds L.A., Tansey E.M. (eds). Prenatal Corticosteroids for Reducing Morbidity and Mortality after Preterm Birth. Wellcome Witnesses to Twentieth Century Medicine. Vol. 25. London: Wellcome Trust Centre for the History of Medicine at UCL, 2005. URL: http://www.histmodbiomed.org/sites/default/files/44848.pdf
3. Kemp M.W., Jobe A.H., Usuda H., et al. Efficacy and safety of antenatal steroids. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2018; 315 (4): 825-39. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00193.2017
4. McLaughlin K.J., Crowther C.A., Walker N., Harding J.E. Effects of a single course of corticosteroids given more than 7 days before birth: a systematic review. J Obstet Gynaecol. 2003; 43 (2): 101-6. DOI: https://doi.org/10.1046/j.0004-8666.2003.00052.x PMID: 14712961.
5. Davis E.P., Waffarn F., Uy C., Hobel C.J., Glynn L.M., Sandman C.A. Effect of prenatal glucocorticoid treatment on size at birth among infants born at term gestation. J Perinatol. 2009; 29: 731-37. DOI: https://doi.org/10.1038/jp.2009.85
6. Alexander N., Rosenlöcher F., Stalder T., et al. Impact of antenatal synthetic glucocorticoid exposure on endocrine stress reactivity in term-born children. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (10): 3538-44. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2012-1970
7. Dalziel S.R., Lim V.K., Lambert A., et al. Antenatal exposure to betamethasone: psychological functioning and health related quality of life 31 years after inclusion in randomised controlled trial. BMJ. 2005; 331: 665. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.38576.494363.E0
8. Dalziel S.R., Walker N.K., Parag V., et al. Cardiovascular risk factors after antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 365: 1856-62. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)66617-2
9. Kamath B.D., Macguire E.R., McClure E.M., Goldenberg R.L., Jobe A.H. Neonatal mortality from respiratory distress syndrome: lessons for low-resource countries. Pediatrics. 2011; 127: 1139-46. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2010-3212
10. Kemp M., Newnham J., Challis J., Jobe A., Stock S. The clinical use of corticosteroids in pregnancy. Hum Reprod Update. 2016; 22: 240-59. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmv047