Перспективные предикторы трансформации гиперплазии эндометрия

• Громова Татьяна Александровна
• Леваков Сергей Александрович
• Шешукова Наталия Алексеевна
• Золотарева Виктория Владимировна

Резюме

Гиперплазия эндометрия представляет собой мультифакториальное заболевание и считается одной из распространенных патологий слизистой оболочки тела матки. Актуальность данной проблемы возрастает с позиций как профилактики рака эндометрия, так и восстановления и сохранения репродуктивной функции. Специфичные неинвазивные диагностические маркеры, которые позволяют оценить прогноз прогрессирования и трансформации гиперплазии эндометрия, на сегодняшний день отсутствуют. В данном обзоре рассмотрены актуальные молекулярно-генетические, иммуногистохимические маркеры, а также рассмотрена область протеомики в качестве потенциальных предикторов для стратификации риска трансформации гиперплазии эндометрия, потенциально позволяющих предопределить стратегию лечения и персонализированный подход в каждом случае. Определяется значимость дальнейших исследований, которые позволят сформировать потенциально новую панель неинвазивных диагностических маркеров трансформации данного заболевания.

Ключевые слова:гиперплазия эндометрия; маркеры; трансформация эндометрия; рак эндометрия

Гиперплазия эндометрия (ГПЭ) представляет собой неинвазивное аномальное разрастание слизистой оболочки матки, характеризующееся пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения [1, 2]. В странах Европы регистрируется порядка 200 тыс. новых случаев ГПЭ в год. Вероятность малигнизации в рак эндометрия (РЭ) составляет 10-40%, по данным разных источников. Отмечается повышение распространенности ГПЭ среди пациенток позднего репродуктивного периода. Крупное исследование, проведенное по эпидемиологии данного заболевания, показало, что возраст женщин, которым был поставлен диагноз ГПЭ без атипии, находился в диапазоне 50-54 лет. ГПЭ с атипией чаще всего наблюдалась в возрастной группе 60-64 лет [3, 4].

Существуют системы классификации ГПЭ, которые сформулированы на основании гистопатологических характеристик поражения и наличия склонности к озлокачествлению. В 1994 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила классификацию, получившую широкое применение и основывавшуюся на следующей градации: простая гиперплазия без атипии (увеличение количества желез, сохранная архитектура клетки, частота прогрессирования до рака составляет 1%), простая гиперплазия с атипией [простая гиперплазия с признаками ядерной атипии (выраженные изменения формы и размера ядрышек, выступающие ядрышки, частота прогрессирования до рака составляет 8%)], сложная гиперплазия без атипии (увеличение и изменение формы желез, частота прогрессирования до рака составляет 3%), сложная гиперплазия с атипией (сложная гиперплазия с атипичными признаками, частота прогрессирования до рака составляет 29%). Однако данная классификация требовала пересмотра в связи тем, что группа высокого риска (сложная ГПЭ с атипией) полноценно не охватывала значительное количество поражений, включая сопутствующую аденокарциному эндометрия (что наблюдалось примерно в половине наблюдений) или развитие эндометриоидной аденокарциномы [5, 6].

В 2014 г. ВОЗ предложила упрощенную версию классификации ГПЭ, в которую включила 2 категории, основанные на наличии цитологической атипии: гиперплазию без атипии и атипичную гиперплазию/интраэпителиальную неоплазию эндометрия (ЭИН). Важно подчеркнуть, что, хотя атипичная ГПЭ является предшественником эндометриоидной неоплазии, одноименный термин "эндометриоидная интраэпителиальная карцинома" (ЭИК) представляет собой предшественника более агрессивной серозной карциномы матки и не связан с эндометриодной неоплазией. ЭИН и ЭИК являются совершенно разными процессами, связанными с разными морфологическими проявлениями и разными молекулярными путями канцерогенеза. Так, клетки при ЭИК полностью утрачивают сходство с нормальным эндометрием, отмечаются выраженные ядерные аномалии с потерей полярности. В свою очередь, отсутствие или наличие ядерной атипии определяет соответствующую тактику ведения [2, 7, 8].

ГПЭ без атипии повышает риск развития РЭ в 4 раза, однако темпы малигнизации остаются низкими, и в большинстве случаев осуществлять контроль данной ситуации возможно с помощью гормонального лечения и/или применения раздельного диагностического выскабливания матки. В отличие от ГПЭ с атипией, которая характеризуется повышенным риском развития РЭ, примерно у 1/3 пациенток устанавливается РЭ в течение 1 года [7].

Выявление факторов риска

К факторам риска, которые могут провоцировать развитие ГПЭ и РЭ, относится наличие дисбаланса между уровнем прогестинов и эстрогенов с преобладанием последних [синдром поликистозных яичников (СПКЯ), перименопауза, гранулезоклеточные опухоли, заместительная гормональная терапия только эстрогенами, прием тамоксифена, фитоэстрогенов, ожирение], генетические факторы (наследственный неполипозный колоректальный рак и синдром Каудена), сахарный диабет, возраст, иммуносупрессия и наличие инфекции [9-11].

Эндогенное влияние эстрогенов может быть обусловлено наличием ожирения (при данном состоянии определяется повышенное количество локального циркулирующего эстрадиола), хронической ановуляцией (СПКЯ, гиперпролактинемия, перименопаузальный гормональный статус), ранним менархе, поздней менопаузой, наличием эстроген-секретирующих опухолей (гранулезоклеточные опухоли) [7, 12, 13]. Экзогенное влияние эстрогенов формируется в связи с отсутствием использования прогестинов при продолжающемся приеме эстрогенов в рамках заместительной гормональной терапии у пациенток с интактной маткой, а также при применении тамоксифена в формате терапии рака молочной железы (по данным ряда исследований, длительность терапии данным препаратом коррелирует с повышением риска развития ГПЭ и РЭ) [7, 14].

У пациенток с синдромом Линча (генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу) в связи с наличием мутаций в генах MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, которые ведут к развитию микросателлитной нестабильности, риск развития РЭ составляет 40-60% [15], в связи с чем предположено, что определение микросателлитной нестабильности у пациенток с атипичной ГПЭ может способствовать выявлению эндометриоидной карциномы на ранних этапах развития. Таким образом, проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза (ОМТ) или гистероскопии и биопсии эндометрия у пациенток с синдромом Линча может быть рекомендовано с 35 лет систематически 1 раз в год [7, 16, 17].

Наиболее частым проявлением ГПЭ является нарушение характера менструального цикла с формированием аномальных маточных кровотечений (обильные менструальные, межменструальные кровотечения, кровотечения при заместительной гормональной терапии и в период постменопаузы), которые в большинстве наблюдений становятся причиной обращения пациенток к гинекологу, что помогает выявить ГПЭ и РЭ на начальных стадиях. При наличии кровотечения в постменопаузальном периоде диагноз ГПЭ или РЭ может быть установлен вплоть до 10-20% наблюдений [18].

Имеющиеся диагностические методы раннего выявления РЭ (УЗИ ОМТ, гистероскопия, биопсия эндометрия с последующим проведением гистологического метода исследования) являются инвазивными и обладают недостаточной специфичностью, в связи чем существует необходимость обнаружения специфичных неинвазивных маркеров в целях раннего выявления развития малигнизации ГПЭ с последующим возможным развитием РЭ.

Потенциальные предикторы и маркеры трансформации

Ранее были определены гены - предикторы развития РЭ: PTEN, CTNNB1, PIK3CA, ARID1A и KRAS. Наличие генетических изменений приводит к частым нарушениям в различных сигнальных путях, включая путь PI3K (PI3K-PTEN-AKT-mTOR, RAS-MEK-ERK, WNT-β-катенин), и в комплексе ремоделирования хроматина SWI/SNF [19, 20]. Так, наличие мутаций в гене PTEN часто определяется при РЭ. Потеря экспрессии белка PTEN (около 50%) также определяется при атипичной ГПЭ/ЭИН, что сопоставимо с высокой частотой точечных мутаций данного гена при РЭ, в связи с чем данный факт может являться ранним предиктором в диагностике развития атипичной ГПЭ/ЭИН и РЭ. Однако важно уточнить, что поскольку в некоторых случаях спорадическое отсутствие экспрессии PTEN может редко определяться и в неизмененном эндометрии в одном или нескольких железах на всем осмотренном участке (<1% выборки), при атипичной ГПЭ будет характерно его отсутствие в большем проценте наблюдений (>5% выборки) [16, 19, 20].

Снижение экспрессии PTEN и его отсутствие приводит к гиперфосфорилированию киназы Akt, что, в свою очередь, ведет к фософорилированию фактора транксрипции Foxo1 (участвует в том числе в регуляции клеточного цикла, ангиогенезе и злокачественном перерождении клеток) и к его последующей функциональной инактивации. При атипичной ГПЭ/ЭИН определяется аномальная экспрессия Foxo1 и фосфо-Akt, однако в связи с возникающими сложностями в определении фосфорилированных белков в тканях, находящихся в парафиновых блоках, а также в связи с различным влиянием стероидных гормонов во время менструального цикла на уровни Foxo1 и фосфо-Akt, на сегодняшний день их уровень экспрессии не может предлагаться как диагностический маркер атипичной ГПЭ/ЭИН. Тем не менее они заслуживают дальнейшего изучения [21].

Определено снижение нуклеарной экспрессии гена PAX2 (ДНК-связывающий фактор транскрипции) при атипичной гиперплазии/ЭИН, эндоцервикальной аденокарциноме, РЭ. В связи с этим снижение ядерной экспрессии PAX2 при атипической ГПЭ/ЭИН является специфичным и чувствительным методом диагностики (порядка 80%), что позволяет считать его потенциальным маркером данных состояний [22].

Известно, что ген CTNNB1 кодирует β-катенин, который представляет собой многофункциональный белок, участвующий в механизмах межклеточной адгезии, клеточной подвижности и сигнальной трансдукции. Также он задействован в процессах дифференцировки, апоптоза, пролиферации, сохранения пула стволовых клеток. В ряде исследований показано, что мутации в данном гене при РЭ встречаются в 50% наблюдений (наиболее часто в эндометриоидных аденокарциномах). Повышение экспрессии ядерного β-катенина обладает 90% специфичностью и чувствительностью к мутациям в гене CTNNB1. Активация данного белка определяется при атипичной ГПЭ/ЭИН в 48% наблюдений [23-25], в связи с чем была предложена панель из 3 маркеров (PAX2, PTEN или β-катенин), которая является практичной и эффективной в отношении диагностики атипичной ГПЭ/ЭИН [26].

Также известно, что ARID1A - один из наиболее часто мутирующих генов при эндометриоидных аденокарциномах, что проявляется снижением экспрессии соответствующего белка или его отсутствием. Интересным фактом является то, что отсутствие экспрессии ARID1A является высокоспецифичным, но недостаточно точным диагностическим маркером ЭИН. Однако отсутствие экспрессии ARID1A при ЭИН - довольно точный и специфический прогностический маркер сосуществующего РЭ [27, 28].

ESR2 является одним из генов рецепторов эстрогенов, которые кодируют соответствующие β-рецепторы и опосредуют биологические эффекты женских половых гормонов в эстроген-зависимых органах и тканях, в том числе в эндометрии, что имеет важное значение в патогенезе ГПЭ. В одном из отечественных исследований выявлена ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием ГПЭ и показано, что именно генотип А/А является фактором риска развития заболевания [29].

Иммуногистохимический (ИГХ) анализ - актуальный и в ряде случаев необходимый метод исследования. В рамках рассматриваемой темы следует отметить, что в большинстве случаев атипическая ГПЭ/ЭИН может быть диагностирована и без применения ИГХ-методов исследования. Однако использование панели маркеров может позволить повысить точность диагностики, в том числе и в рамках консервативного лечения, когда пациентки получают длительную терапию прогестагенами, которые могут "маскировать" гистологические проявления атипичной ГПЭ/ЭИН, что затрудняет мониторинг в дальнейшем [30]. В связи с этим в одном из исследований проводилось определение экспрессии возможных ИГХ-маркеров, представленных ниже в группе пациенток, находившихся на консервативном лечении прогестинами, как до, так и после лечения. Также проводилось определение уровней В-катенина, Е-кадгерина (мембранный гликопротеин, играющий важную роль в клеточной адгезии и поддержании полярности, кодируемый соответствующим геном, наличие мутаций которого определяется при различных формах рака), р16 (белок-ингибитор циклин-зависимых киназ, участвует в регуляции клеточного цикла, при онкологических заболеваниях определяется его повышенная экспрессия), рецепторов эстрогена и прогестерона, В-клеточной лимфомы 2 (BCL2; внутриклеточный белок, основной регулятор митохондриального пути апоптоза). В строме при ГПЭ и при атипичной ГПЭ выявлена экспрессия В-катенина, при этом отмечено его отсутствие при аденокарциноме, что коррелирует с генетическими исследованиями, суть которых изложена выше. Также определялось повышение уровней эстрогена и прогестерона в стромальных клетках с ГПЭ и их снижение при атипичной ГПЭ и аденокарциноме. Экспрессия Е-кадгерина и BCL2 не была выявлена, а уровни экспрессии р16 статистически не отличались друг от друга при различных вариантах ГПЭ и при аденокарциноме. В связи с этим оценка экспрессии В-катенина, эстрогеновых и прогестероновых рецепторов может использоваться в качестве диагностического маркера и предопределять возможность повышения точности диагностики атипичной ГПЭ/ЭИН при совместном применении с рутинными методами [20, 31, 32].

Эзрин, радиксин и моезин - семейство актин-мембранносвязывающих протеинов, которые отвечают за связь между плазматической мембраной и актиновым цитоскелетом, играют роль в формировании микроворсинок, участвуют в процессах адгезии, важны для изменения формы клеток. Эзрин синтезируется в эпителиальных и мезотелиальных клетках, моезин - в эндотелиальных клетках [33]. Так, по данным исследований выявлено, что сверхэкспрессия эзрина и моезина была обнаружена при атипичной ГПЭ и РЭ по сравнению с ГПЭ без атипии. Также была выявлена корреляция эзрина с опухолевыми онкомаркерами при РЭ, что, возможно, позволяет использовать его как предполагаемый маркер при прогрессирующем РЭ, тогда как экспрессия моезина была выше при РЭ по сравнению с атипической ГПЭ, в связи с чем обнаружение его экспрессии при атипической ГПЭ должно насторожить врача в плане возможной малигнизации процесса и обеспечить должный мониторинг пациентки [34].

Ki-67 представляет собой ядерный белок, который экспрессируется пролиферирующими клетками. Cверхэксперссия Ki-67 сопряжена с пролиферативной активностью злокачественных клеток, что позволяет использовать его в качестве диагностического маркера и показателя агрессивности опухоли [35, 36]. Выявлено, что экспрессия Ki-67 повышалась с 40 до 80% при простой и сложной ГПЭ соответственно, и в 100% определялась при атипичной ГПЭ и эндометриоидной карциноме. Таким образом, повышенная экспрессия данного маркера в неизмененных пролиферативных железах эндометрия и в строме является хорошим методом для разграничения пролиферативных изменений эндометрия с секреторными модификациями от неопластических изменений при атипичной ГПЭ и РЭ [37].

При оценке уровня экспрессии других белков - CD117 (тирозинкиназный рецептор), васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF, мощный проангиогенный фактор и ключевой медиатор неоваскуляризации) и CD34 (трансмембранный фосфогликопротеин, который опосредует связывание стволовых клеток с внеклеточным матриксом костного мозга или напрямую со стромальными клетками) отмечался рост экспрессии данных маркеров при прогрессировании от ГПЭ, атипичной ГПЭ до РЭ. Данные результаты, вероятно, указывают на то, что эти белки могут быть вовлечены в прогрессию ГПЭ до атипичной ГПЭ, далее до РЭ, а также на возможность их использования в качестве предикторов и маркеров развития прогрессии [38].

МикроРНК представляют собой класс малых некодирующих одноцепочечных РНК. В нескольких исследованиях показано, что они играют важную роль во многих биологических процессах, а более 50% микроРНК находятся в областях генома, которые ассоциированы с развитием онкологических процессов, в связи с чем их аномальная экспрессия ассоциирована с развитием, инвазией, метастазированием и прогнозом различных форм рака, включая РЭ, и обусловливает их возможную важную роль в качестве диагностических биомаркеров [39-41]. SMAD4 - ген, который вовлечен в развитие нескольких типов рака, включая РЭ, хотя его роль в канцерогенезе еще четко не определена. Нарушение сигнального пути SMAD способствует пролиферации клеток, что приводит к канцерогенезу [42]. Определено, что сверхэкспрессия микроРНК-146а, -205 и -1260b индуцирует пролиферацию и миграцию злокачественных клеток эндометрия посредством ингибирования SMAD4, и это позволяет понять их возможные механизмы функционирования в регуляции клеточных процессов при ГПЭ, которые в конечном итоге могут привести к развитию РЭ. Определена высокая прогностическая эффективность (более 90%) при использовании данных микроРНК в качестве маркера разграничения ГПЭ без атипии и атипичной ГПЭ/ЭИН и РЭ, в связи с чем они предложены в качестве потенциальных биомаркеров атипической ГПЭ/ЭИН [43].

Одним из интересных направлений является применение протеомики совместно с биоинформационным анализом, которые стали мощным инструментом для идентификации биомаркеров раннего развития РЭ, поскольку экспрессия белка может лучше отображать физиологическое состояние по сравнению с теми или иными генами [43]. Исследование образцов крови ограничено низким количеством циркулирующих опухоль-ассоциированных сигналов на ранних стадиях заболевания, в отличие от образцов тканей, которые предположительно лучше подходят для исследований биомаркеров, поскольку являются "источником" опухолевых белков и их протеомный анализ менее сложен [44]. Так, было обнаружено, что у пациенток с ГПЭ отличались уровни экспрессии 26 белков по сравнению с группой контроля и нарушена регуляция 32 белков по сравнению с группой пациенток с РЭ. Кальпонин - белок, стабилизирующий актиновые волокна с онкопротекторной ролью. Его экспрессия повышалась при ГПЭ по сравнению с пациентками с РЭ, что может указывать на то, что снижение экспрессии, вплоть до отсутствия данного белка, может приводить к малигнизации ГПЭ [45, 46].

LMNA (ламин А/С) - протеинкодирующий ген (изоформы ламина А и С), который необходим для репликации ДНК, РНК-зависимой транскрипции и стабилизации ядра клетки [47]. По данным ряда исследований, уровень экспрессии ламина А варьирует среди различных типов онкологических заболеваний и снижается при раке эндометрия, молочной железы, толстой кишки [45, 48, 49]. Данное снижение напрямую коррелирует со снижением уровня выживаемости и увеличением прогрессирования и рецидивирования онкологического заболевания. Отмечено его снижение и при ГПЭ [45, 48].

Трансгелины являются актин-связывающими белками, которые участвуют в изменении структуры и морфологии цитоскелета. Они влияют на пролиферацию, миграцию и апоптоз при многих типах рака. По данным некоторых исследований, экспрессия белка трансгелина снижается у пациенток с ГПЭ по сравнению с пациентками с РЭ и здоровыми пациентками, что также может способствовать их применению в качестве маркеров [45, 50].

Заключение

Таким образом, представленные панели белковых маркеров можно рассматривать в качестве потенциальных биомаркеров для прогнозирования прогрессии ГПЭ, при дифференциальной диагностике ГПЭ от РЭ и определения наиболее эффективных стратегий лечения. Идентификация генетических маркеров, связанных с более агрессивными формами ГПЭ, может помочь в определении необходимости хирургического вмешательства, а также в выборе соответствующей тактики при консервативном лечении для максимально эффективного результата. Однако, несомненно, необходимы дальнейшие более обширные исследования в отношении их использования в качестве прогностических маркеров в рутинной практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клинические рекомендации. Гиперплазия эндометрия. Версия (01.07.2021). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/646_1

2. Nees L.K., Heublein S., Steinmacher S. et al. Endometrial hyperplasia as a risk factor of endometrial cancer // Arch. Gynecol. Obstet. 2022. Vol. 306, N 2. P. 407-421. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-021-06380-5

3. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M. et al. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia // J. Gynecol. Oncol. 2016. Vol. 27, N l. P. 8. DOI: https://doi.org/10.3802/jgo.2016.27.e8

4. Kadirogullari R., Atalay C.R., Ozdemir O., Sari E.M. Prevalence of co-existing endometrial carcinoma in patients with preoperative diagnosis of endometrial hyperplasia // J. Clin. Diagn. Res. 2015. Vol. 9, N 10. P. 10-14. DOI: https://doi.org/10.7860/JCDR/2015/12484.6618

5. Travaglino A., Raffone A., Saccone G. et al. Endometrial hyperplasia and the risk of coexistent cancer: WHO versus EIN criteria // Histopathology. 2019. Vol. 74, N 5. P. 676-687. DOI: https://doi.org/10.1111/his.13776

6. Ordi J., Bergeron C., Hardisson D. et al. Reproducibility of current classifications of endometrial endometrioid glandular proliferations: further evidence supporting a simplified classification // Histopathology. 2014. Vol. 64, N 2. P. 284-292. DOI: https://doi.org/10.1111/his.12249

7. Ring K.L., Mills A.M., Modesitt S.C. Endometrial hyperplasia // Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 140, N 6. P. 1061-1075. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000004989

8. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D., Mallmann P. Uterus Commission of the Gynecological Oncology Working Group (AGO). New WHO Classification of Endometrial Hyperplasias // Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015. Vol. 75, N 2. P. 135-136. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0034-1396256

9. Tzortzatos G., Andersson E., Soller M. et al. The gynecological surveillance of women with Lynch syndrome in Sweden // Gynecol. Oncol. 2015. Vol. 138, N 3. P. 717-722. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2015.07.016

10. van der Meer A.C., Hanna L.S. Development of endometrioid adenocarcinoma despite levonorgestrel-releasing intrauterine system: a case report with discussion and review of the RCOG/BSGE Guideline on the Management of Endometrial Hyperplasia // Clin. Obes. 2017. Vol. 7, N 1. P. 54-57. DOI: https://doi.org/10.1111/cob.12168

11. Gao C., Wang Y., Broaddus R. et al. Exon 3 mutations of CTNNB1 drive tumorigenesis: a review // Oncotarget. 2018. Vol. 9. P. 5492-5508. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.23695

12. Rosen M.W., Tasset J., Kobernik E.K. et al. Risk factors for endometrial cancer or hyperplasia in adolescents and women 25 years old or younger // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2019. Vol. 32, N 5. P. 546-549. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpag.2019.06.004

13. Wise M.R., Gill P., Lensen S. et al. Body mass index trumps age in decision for endometrial biopsy: cohort study of symptomatic premenopausal women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215, N 5. P. 591-598. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.06.006

14. Committee Opinion No. 601: tamoxifen and uterine cancer // Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 123, N 6. P. 1394-1397. DOI: https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000450757.18294.cf

15. Lancaster J.M., Powell C.B., Chen L.M., Richardson D.L.; SGO Clinical Practice Committee. Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions // Gynecol. Oncol. 2015. Vol. 136, N 1. P. 3-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.09.009

16. Colombo N., Creutzberg C., Amant F. et al. ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up // Int. J. Gynecol. Cancer. 2016. Vol. 26, N 1. P. 2-30. DOI: https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000000609

17. Ryan N.A.J., McMahon R., Tobi S. et al. The proportion of endometrial tumours associated with Lynch syndrome (PETALS): a prospective cross-sectional study // PLoS Med. 2020. Vol. 17, N 9. Article ID e1003263. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003263

18. Ghoubara A., Price M.J., Fahmy M.S.E. et al. Prevalence of hyperplasia and cancer in endometrial polyps in women with postmenopausal bleeding: a systematic review and meta-analysis // Post Reprod. Health. 2019. Vol. 25, N 2. P. 86-94. DOI: https://doi.org/10.1177/2053369119833583

19. Chen H., Strickland A.L., Castrillon D.H. Histopathologic diagnosis of endometrial precancers: updates and future directions // Semin. Diagn. Pathol. 2022. Vol. 39, N 3. P. 137-147. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semdp.2021.12.001

20. Aguilar M., Zhang H., Zhang M. et al. Serial genomic analysis of endometrium supports the existence of histologically indistinct endometrial cancer precursors // J. Pathol. 2021. Vol. 254. P. 20-30. DOI: https://doi.org/10.1002/path.5628

21. Strickland A.L., Rivera G., Lucas E. et al. PI3K Pathway effectors pAKT and FOXO1 as novel markers of endometrioid intraepithelial neoplasia // Int. J. Gynecol. Pathol. 2019. Vol. 38. P. 503-513. DOI: https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000549

22. Raffone A., Travaglino A., Saccone G. et al. PAX2 in endometrial carcinogenesis and in differential diagnosis of endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2019. Vol. 98. P. 287-299. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.13512

23. Costigan D.C., Dong F., Nucci M.R., Howitt B.E. Clinicopathologic and immunohistochemical correlates of CTNNB1 mutated endometrial endometrioid carcinoma // Int. J. Gynecol. Pathol. 2020. Vol. 39. P. 119-127. DOI: https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000583

24. Kim G., Kurnit K.C., Djordjevic B. et al. Nuclear beta-catenin localization and mutation of the CTNNB1 gene: a context-dependent association // Mod. Pathol. 2018. Vol. 31. P. 1553-1559. DOI: https://doi.org/10.1038/s41379-018-0080-0

25. Wright M.F., Fitzlaff S., Wyeth A. et al. Nuclear beta-catenin expression in endometrioid intraepithelial neoplasia (atypical hyperplasia) does not predict carcinoma on subsequent hysterectomy // Int. J. Gynecol. Pathol. 2021. Vol. 40. P. 240-247. DOI: https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000695

26. Aguilar M., Chen H., Rivera-Colon G. et al. Reliable identification of endometrial precancers through combined Pax2, beta-catenin, and Pten immunohistochemistry // Am. J. Surg. Pathol. 2022. Vol. 46, N 3. P. 404-414. DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001810

27. Raffone A., Travaglino A., Saccone G. et al. Diagnostic and prognostic value of ARID1A in endometrial hyperplasia: a novel marker of occult cancer // APMIS. 2019. Vol. 127. P. 597-606. DOI: https://doi.org/10.1111/apm.12977

28. Ayhan A., Mao T.L., Suryo Rahmanto Y. et al. Increased proliferation in atypical hyperplasia/endometrioid intraepithelial neoplasia of the endometrium with concurrent inactivation of ARID1A and PTEN tumour suppressors // J. Pathol. Clin. Res. 2015. Vol. 1, N 3. P. 186-193. DOI: https://doi.org/10.1002/cjp2.22

29. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма RS4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия // Акушерство и гинекология. 2019. № 4. C. 66-72. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72

30. Zaino R.J., Brady W.E., Todd W. et al. Histologic effects of medroxyprogesterone acetate on endometrioid endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study // Int. J. Gynecol. Pathol. 2014. Vol. 33. P. 543-553. DOI: https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000177

31. Chen H., Lucas E., Strickland A.L. et al. Specific biomarker expression patterns in the diagnosis of residual and recurrent endometrial precancers after progestin treatment: a longitudinal study // Am. J. Surg. Pathol. 2020. Vol. 44. P. 1429-1439. DOI: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001537

32. Chatzipantelis P., Koukourakis M., Balaska K., Giatromanolaki A. Endometrial stromal expression of ER, PR, and B-catenin toward differentiating hyperplasia diagnoses // Int. J. Surg. Pathol. 2022. Vol. 30, N 5. P. 492-498. DOI: https://doi.org/10.1177/10668969211065110

33. Hiruma S., Kamasaki T., Otomo K. et al. Dynamics and function of ERM proteins during cytokinesis in human cells // FEBS Lett. 2017. Vol. 591, N 20. P. 3296-3309. DOI: https://doi.org/10.1002/1873-3468.12844

34. Agacayak E., Keles A., Deger U. et al. Could moesin be a new marker for indicating progression in endometrial cancer? // Cancer Manag. Res. 2022. Vol. 24, N 14. P. 1247-1257. DOI: https://doi.org/10.2147/CMAR.S353225

35. Cuylen S., Blaukopf C., Politi A.Z. et al. Ki-67 acts as a biological surfactant to disperse mitotic chromosomes // Nature. 2016. Vol. 535, N 7611. P. 308-312. DOI: https://doi.org/10.1038/nature18610

36. Li L.T., Jiang G., Chen Q., Zheng J.N. Ki67 is a promising molecular target in the diagnosis of cancer // Mol. Med. Rep. 2015. Vol. 11, N 3. P. 1566-1572. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2014.2914

37. Ghalib Farhood R., Abd Ali Al-Humairi I. Immunohistochemical study of Ki-67 in hyperplastic and endometrium carcinoma: a comparative study // Arch. Razi Inst. 2022. Vol. 77, N 1. P. 229-234. DOI: https://doi.org/10.22092/ARI.2021.356540.1865

38. Hassan W.A., Ibrahim R. Expression of CD117, CD34, and VEGF proteins in progression from endometrial hyperplasia to endometrioid carcinoma // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2020. Vol. 13, N 8. P. 2115-2122.

39. Hayes J., Peruzzi P.P., Lawler S. MicroRNAs in cancer: biomarkers, functions and therapy // Trends Mol. Med. 2014. Vol. 20. P. 460-469. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2014.06.005

40. Jayaraman M., Radhakrishnan R., Mathews C.A. et al. Identification of novel diagnostic and prognostic miRNA signatures in endometrial cancer // Genes Cancer. 2017. Vol. 8. P. 566-576. DOI: https://doi.org/10.18632/genesandcancer.144

41. Giglio S., Annibali V., Cirombella R. et al. miRNAs as candidate biomarker for the accurate detection of atypical endometrial hyperplasia/endometrial intraepithelial neoplasia // Front. Oncol. 2019. Vol. 21, N 9. P. 526. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00526

42. Principe D.R., Doll J.A., Bauer J. et al. TGF-β: duality of function between tumor prevention and carcinogenesis // J. Natl Cancer Inst. 2014. Vol. 106, N 2. P. 369. DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/djt369

43. Shruthi B.S., Vinodhkumar P. Proteomics: a new perspective for cancer // Adv. Biomed. Res. 2016. Vol. 19, N 5. P. 67. DOI: https://doi.org/10.4103/2277-9175.180636

44. Muinelo-Romay L., Casas-Arozamena C., Abal M. Liquid biopsy in endometrial cancer: new opportunities for personalized oncology // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 8. P. 2311. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms19082311

45. Akkour K., Alanazi I.O., Alfadda A.A. Tissue-based proteomic profiling in patients with hyperplasia and endometrial cancer // Cells. 2022. Vol. 11, N 13. P. 2119. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11132119

46. Yamane T., Asanoma K., Kobayashi H. et al. Identification of the critical site of calponin 1 for suppression of ovarian cancer properties // Anticancer Res. 2015. Vol. 35. P. 5993-5999.

47. Liu H., Li D., Zhou L. et al. LMNA functions as an oncogene in hepatocellular carcinoma by regulating the proliferation and migration ability // J. Cell. Mol. Med. 2020. Vol. 24. P. 12 008-12 019. DOI: https://doi.org/10.1111/jcmm.15829

48. Cicchillitti L., Corrado G., Carosi M. et al. Prognostic role of NF-YA splicing isoforms and lamin A status in low grade endometrial cancer // Oncotarget. 2016. Vol. 8, N 5. P. 7935-7945. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.13854

49. Matsumoto A., Hieda M., Yokoyama Y. et al. Global loss of a nuclear lamina component, lamin A/C, and LINC complex components SUN1, SUN2, and nesprin-2 in breast cancer // Cancer Med. 2015. Vol. 4. P. 1547-1557. DOI: https://doi.org/10.1002/cam4.495

50. Liu J., Zhang Y., Li Q., Wang Y. Transgelins: cytoskeletal associated proteins implicated in the metastasis of colorectal cancer // Front. Cell Dev. Biol. 2020. Vol. 8. Article ID 573859. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2020.573859

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)