Контрацепция в перименопаузе: риск-редуцирующие преференции эстетрола

• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Радзинский Виктор Евсеевич
• Ермаков Василий Владимирович

Резюме

Перименопауза - особый период в жизни женщины, когда сохраняется высокая потребность в контрацепции, но в то же время во многих системах и органах происходят закономерные изменения, связанные с нарастающим дефицитом эстрогенов. Известно, что комбинированные оральные контрацептивы остаются одним из наиболее эффективных методов предохранения от нежелательной беременности. Но когда речь идет о контрацепции в старшем репродуктивном возрасте, ассоциированном с увеличением ряда рисков, особую важность приобретают безопасность и неконтрацептивные эффекты, направленные на уменьшение дефицита эстрогенов. С учетом этих факторов на роль оптимального контрацептива претендует новый препарат, содержащий уникальный эстроген - эстетрол.

Ключевые слова:эстетрол; дроспиренон; гормональная контрацепция; перименопауза

Клинико-гормональная характеристика этапов женского старения основана на использовании шкалы оценки состояния репродуктивной системы STRAW+10 (Stages of reproductive aging workshop). Согласно этой шкале, поздний репродуктивный период подразделяется на 2 стадии (-3b и -3a), для которых характерны низкий уровень антимюллерова гормона (АМГ), ингибина-В и числа антральных фолликулов (ЧАФ). При этом следует отметить, что если в течение стадии -3b менструальные циклы остаются регулярными и отсутствуют существенные колебания уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в ранней фолликулиновой фазе, то для стадии -3a характерны незначительные изменения менструальных циклов (чаще их укорочение) на фоне повышения и большей вариабельности уровня ФСГ¹.

Следует констатировать, что независимо от возраста вступление женщины в переходный период происходит с момента возникновения вариабельных по длительности циклов (разница в длительности самого длинного и самого короткого цикла составляет примерно 7 дней). Появление периодов аменореи длительностью ≥60 дней свидетельствует о наступлении поздней стадии переходного периода (стадия -1), а вслед за менопаузой (наступает в среднем в 51 год) выделяют раннюю и позднюю постменопаузу. Это деление принципиально важно для прогнозирования протективного эффекта лечебно-профилактических мер. При этом перименопауза - особый период в жизни женщины, когда сохраняется высокая потребность в контрацепции, но в то же время во многих системах и органах происходят закономерные изменения, связанные с нарастающим дефицитом эстрогенов. С одной стороны, в период менопаузального перехода сексуальная активность остается на высоком уровне: до 75% женщин в возрасте 40-44 года сексуально активны [1]. Вместе с тем следует отметить, что хотя фертильность в позднем репродуктивном возрасте снижается (количество овуляторных циклов примерно за 5 лет до последней менструации составляет 87,9%, в последующем их частота значительно снижается, и за год до последней менструации только 22,8% циклов остаются овуляторными), риск наступления незапланированной беременности остается довольно высоким. Установлено, что после 45 лет частота наступления беременности составляет 10%, после 50 лет - 2,3%, таким образом, надежная контрацепция должна использоваться не менее 2 лет после последней менструации в возрасте до 50 лет или в течение 1 года после менопаузы в возрасте старше 50 лет [1, 2]. Это подтверждается данными по количеству абортов: так, за 2020 г. их число среди женщин 45-49 лет составляет 1,3 на 1000 женщин соответствующего возраста, а в возрастной когорте старше 50 лет - 0,1 на 1000 женщин [2]. При этом вероятность развития осложнений беременности возрастает: преэклампсия регистрировалась в 2,3 раза чаще у беременных в возрасте 35-49 лет, чем в 20-34 года, а гестационный сахарный диабет - в 1,4 раза чаще [3]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, полную потерю фертильности у женщин до возраста 59 лет надежно констатировать нельзя. Следовательно, у пациенток в перименопаузе сохраняется высокая потребность в эффективной и безопасной контрацепции [3].

С другой стороны, постепенное истощение овариального резерва приводит к снижению уровня эстрогенов, а это, в свою очередь, не может не сказываться на эстроген-чувствительных тканях и органах - в период менопаузального перехода могут отмечаться не только вазомоторные и генитоуринарные расстройства, значительно снижающие качество жизни женщин, но и нарушения в работе сердечно-сосудистой и нервной систем, снижение минеральной плотности костной ткани, нарушения менструального цикла. По этой причине подбор контрацепции для пациенток старшего репродуктивного возраста зачастую становится непростой задачей.

Не секрет, что комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) - один из наиболее эффективных методов контрацепции, который к тому же обладает рядом положительных неконтрацептивных эффектов:

· контроль регуляции менструального цикла;

· антианемический эффект за счет снижения объема менструальной кровопотери;

· снижение риска развития воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), внематочной беременности, а также ряда доброкачественных и злокачественных опухолей органов репродукции, в том числе рака яичников и эндометрия, частота которых значительно возрастает после 40 лет [2].

Но когда речь заходит о пациентках в пременопаузе, назначение КГК не всегда возможно: часть женщин в этом возрасте имеет один или несколько факторов риска: курение, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, дислипидемию - что, согласно Национальным критериям приемлемости методов контрацепции (2023), может быть прямым ограничением к использованию КГК. При этом следует подчеркнуть, что возраст женщины в качестве единственного фактора не может быть противопоказанием для использования доступных контрацептивных методов, а комбинированные оральные контрацептивы (КОК) можно использовать некурящим женщинам в возрасте 35 лет и старше без сердечно-сосудистых и тромботических факторов риска [2].

Безусловно, прием оральных контрацептивов, содержащих синтетический этинилэстрадиол (ЭЭ), не противопоказан даже в перименопаузе при отсутствии вышеупомянутых факторов риска, но с учетом нарастающего эстрогендефицита целесообразным будет назначение препаратов с натуральным эстрогеном, в роли которого до недавнего времени выступал только эстрадиол (Е₂). Однако все изменилось в 2021 г., когда на фармакологический рынок был выпущен в качестве эстрогенного компонента в составе КОК поистине уникальный, революционный эстроген - эстетрол.

Эстетрол (Е₄) - натуральный фетальный эстроген, впервые описанный в 1965 г. профессором Эгоном Дицфалуси. Уникальность данной молекулы кроется в его структуре, которая, как можно понять из названия и аббревиатуры, имеет 4 гидроксильные группы, тем самым исключая его дальнейшую метаболическую трансформацию и обеспечивая свойственные ему положительные неконтрацептивные эффекты.

На основании данных многоцентровых исследований установлено, что КОК, содержащий 15 мг Е₄ и 3 мг дроспиренона (ДРСП), имеет высокую контрацептивную эффективность, безопасность и хорошую переносимость у пациенток фертильного возраста [4, 5]. В чем же его преимущества для женщин старшего репродуктивного и переходного возраста?

Доказано выраженное антиатерогенное и ангиопротективное действие эстетрола, заключающееся в предотвращении гиперплазии неоинтимы, что в совокупности приводит к снижению риска реализации различных кардиоваскулярных осложнений [6, 7].

Установлено, что Е₄ - конечный продукт стероидного метаболизма, не подвергающийся дальнейшей трансформации, в отличие от Е₂, который может трансформироваться в эстрон (Е₁), циркуляция свободной фракции которого ассоциирована с высоким риском образования тромбина, а следовательно, с высоким тромботическим риском пероральной и трансдермальной гормональной терапии [8].

Тромбогенную безопасность эстетрол-содержащего КОК подтверждают и результаты III фазы клинических испытаний в двух популяциях: североамериканской и европейской. Так, в испытаниях в Европе и России участвовали 1553 женщины, использовавшие КОК на основе Е₄/ДРСП в течение 13 циклов. Установлено, что данная комбинация не оказывает негативного влияния на коагуляционный потенциал крови, а также на уровень резистентности активированного протеина С. Описанный единственный случай венозного тромбоза, возникший во время использования эстетрол/дроспиренон-содержащей комбинации был ассоциирован с длительным приемом эсциталопрама (молекула, повышающая коагуляционный потенциал), что соответствует среднепопуляционной частоте венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) среди женщин, которые никогда не принимали КОК (5-6 случаев на 10 тыс. женщин в год) [4]. Схожие данные получены и в клинических испытаниях в Северной Америке, где среди 1864 женщин, использовавших комбинацию эстетрол + дроспиренон не зафиксировано ни одного случая тромбоэмболических осложнений [5].

На остеопротективные эффекты данной комбинации указывают результаты исследования H.J. Coelingh Bennink и соавт. (2009), в котором изучались эффекты Е₄ на минерализацию костной ткани путем определения уровня сывороточного остеокальцина, который является основным показателем костного ремоделирования [9]. Оказалось, что при использовании эстетрола в крови существенно снизилась концентрация сывороточного остеокальцина, что указывает на выраженное повышение минерализации костной ткани. При этом данный эффект был дозозависимым и при повышении концентрации эстетрола наблюдалось существенное снижение маркеров костной резорбции [9].

До сих пор остается контраверсионным влияние КОК на ткани молочной железы с точки зрения канцерогенеза. Но нельзя не отметить важное преимущество КОК с Е₄: за счет отсутствия дальнейшей метаболической трансформации он, в отличие от E₂, не превращается в гидроксилированные метаболиты - предшественники хиноновых соединений эстрогенов, которые могут приводить к альтерации ДНК, что, вероятно, связано с развитием рака молочной железы (РМЖ) [10, 11]. Таким образом, принимая во внимание риск развития РМЖ, возрастающий у женщин переходного возраста, перспективным будет использование комбинации Е₄/ДРСП.

Но главное преимущество эстетрола в другом: благодаря дифференцированной активации сигнального пути Е₄ обладает уникальной селективностью, агонистически действуя на ядерные эстрогеновые рецепторы и антагонистически на мембранные, вследствие чего в молочной железе он проявляет антипролиферативный эффект в присутствии Е₂. Доказано, что у женщин с недавно диагностированным РМЖ до выполнения билатеральной мастэктомии использование Е₄ в дозе 20 мг индуцировало апоптоз, а не пролиферацию клеток РМЖ [12]. Подтверждено, что эстетрол, используемый у пациенток с гормон-резистентным РМЖ терминальной стадии в дозе 20-60 мг, был безопасен и хорошо переносился [13]. Таким образом, перспективным представляется использование Е₄ в качестве терапии второй линии у пациенток с гормон-резистентными формами РМЖ при неэффективности лечения тамоксифеном.

Стоит отметить, что на данный момент, согласно инструкции по применению, комбинация Е₄/дроспиренон в качестве контрацептива противопоказана женщинам с РМЖ (в настоящее время или в анамнезе). Однако дальнейшие исследования могут изменить ситуацию.

Еще один довод в пользу приема КОК на основе эстетрола в перименопаузе - доказанное снижение риска рака яичников и эндометрия. Согласно иерархическим принципам регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, в позднем репродуктивном возрасте снижается концентрация прогестерона, поэтому в период "уязвимых эстрогеновых окон" оправдано использование комбинации Е₄/ДРСП с целью снижения пролиферативных рисков. Доказано, что защитный эффект увеличивается с продолжительностью использования КОК и сохраняется несколько десятилетий после его прекращения [14]. Систематический обзор продемонстрировал, что риск реализации рака яичников снижается как минимум на 50% при использовании КОК [14]. Метаанализ, основанный на результатах 45 эпидемиологических исследований, доказал снижение риска развития рака яичников на 20% за каждые 5 лет использования КОК [15]. Эффект был более очевиден, если КОК использовали в переходном возрасте, когда популяционная частота данной нозологии увеличивается. В рамках проведенных обсервационных исследований в группах пользователей КОК было показано снижение частоты диагностирования функциональных кист и доброкачественных опухолей яичников, вероятность развития которых также повышается в переходном возрасте [16].

Доказано снижение риска развития рака эндометрия на 50-70% у женщин, принимающих КОК. При этом их использование длительностью не менее 12 мес может обеспечить онкопротективный эффект в течение не менее 15 лет после прекращения приема [17]. Принимая во внимание, что Е₄ является конечным продуктом стероидного метаболизма, а также подтвержденные данные о его селективности в отношении эстрогеновых рецепторов и отсутствии ингибирования системы цитохрома р450, что существенно снижает риск развития негативных межлекарственных взаимодействий, доказаны антиканцерогенные преимущества комбинации эстетрол/дроспиренон.

Немаловажным для женщин в период менопаузального перехода является еще одно свойство эстетрола. Известно, что нервная ткань - одна из мишеней для эстрогенов, а значит, снижение уровня последних неизбежно будет отражаться на функциях нервной системы, значительно снижая качество жизни женщин. Ухудшение памяти и снижение концентрации внимания, раздражительность, эмоционально-депрессивные расстройства - вот лишь небольшой перечень того, с чем могут столкнуться женщины в перименопаузе. Но и в этом вопросе использование КОК с Е₄ может оказаться как нельзя кстати благодаря доказанным нейропротективным свойствам.

За счет наличия в своей структуре 4 гидроксильных групп Е₄ демонстрирует выраженный антиоксидантный эффект, что крайне важно для защиты нейронов от окислительного стресса [18].

Доказано благоприятное влияние Е₄ на гипоксически-ишемические изменения в головном мозге: выявлено значимое снижение активности лактатдегидрогеназы - маркера клеточной деструкции зарегистрирована высокая выживаемость нейронов в присутствии Е₄ в условиях гипоксического стресса, а также положительное влияние Е₄ на миелинизацию нервных волокон [19].

Одно из наиболее интересных направлений в изучении свойств Е₄ - его потенциальная способность снижать риски развития деменции, в том числе болезни Альцгеймера (БА). Поскольку БА развивается у женщин в 2-3 раза чаще, чем у мужчин, большинство исследователей сходятся во мнении, что снижение уровня эстрогенов в перименопаузе вносит значительный вклад в патогенез этого заболевания у женщин.

Лидирующую роль в развитии БА играют нарушения со стороны нейротрансмиттеров, особенно холинергическая дисфункция, тогда как эстрогены способны повышать уровень ацетилхолина. Еще один фактор развития деменции - сосудистый компонент, так как локальная сосудистая недостаточность отмечается у 50% больных БА. Безусловно, атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга ухудшает течение этого заболевания, в то время как доказанное антиатеросклеротическое действие эстрогенов в сочетании с их способностью снижать риск артериальной гипертензии способно положительно повлиять на сохранение когнитивных функций [20].

Нельзя обойти стороной и эффекты комбинации Е₄/ДРСП (Эстеретта^®), которые обеспечивает гестагенный компонент - дроспиренон. Благодаря его выраженным антиандрогенным и антиминералокортикоидным свойствам комбинация Е₄/ДРСП оказывает благоприятное действие на состояние кожи и волос, не повышает артериальное давление, а также уменьшает выраженность предменструального синдрома [21, 22].

Что не менее важно, после окончательного завершения репродуктивной функции с целью профилактики менопаузальных расстройств можно с легкостью перейти на менопаузальную гормональную терапию (МГТ). Для перехода с КОК на МГТ достаточно ОДНОГО из предлагаемых критериев:

· прекращение менструальноподобной реакции (при отсутствии беременности);

· необходимость использования барьерных методов контрацепции (следует уведомить об этом пациентку);

· климактерический синдром и генитоуринарный менопаузальный синдром на фоне применения КОК, в том числе в безгормональном периоде;

· пациенткам в возрасте 55 лет или старше, которые по какой-либо причине продолжают принимать КОК, показан перевод на непрерывную монофазную МГТ в низкой или ультранизкой дозе;

· климактерический синдром на фоне вынужденной отмены КОК;

ФСГ >30 мМЕ/л при 2-кратном измерении в безгормональный период приема КОК.

Прием МГТ можно начинать на следующий день после принятой последней в упаковке таблетки КОК [2].

Заключение

Таким образом, прием КОК в период менопаузального перехода при отсутствии факторов риска имеет значительные преимущества:

· высокая контрацептивная эффективность;

· регуляция/контроль менструального цикла;

· сохранение минеральной плотности костей и снижение риска переломов в последующем;

· профилактика гиперплазии и рака эндометрия;

· купирование вазомоторных симптомов;

· коррекция предменструального синдрома;

· профилактика рака яичников и колоректального рака.

На сегодняшний день в арсенале акушеров-гинекологов имеется инновационный контрацептив, который не только обеспечивает вышеуказанные преимущества, но и обладает оптимальным профилем безопасности с минимальным влиянием на тромбогенный и атерогенный потенциал, что особенно важно в перименопаузе. Также препарат обладает протективными свойствами в отношении молочной железы. Совокупность этих характеристик делает препарат Эстеретта^® поистине уникальным, открывая для женщин старшего репродуктивного возраста новую эру в гормональной контрацепции.

¹ Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause; 2012; 19: 387-95.

ЛИТЕРАТУРА

1. Finer L.B., Philbin J.M. Trends in ages at key reproductive transitions in the United States, 1951-2010 // Womens Health Issues. 2014. Vol. 24, N 3. P. e271-e279. DOI: https://doi.org/10.1016/j.whi.2014.02.002 Epub 2014 Apr 12. PMID: 24721149; PMCID: PMC4011992.

2. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции. РОАГ, 2023.

3. Серова О.Ф., Седая Л.В., Шутикова Н.В. Исходы беременности у женщин в старшем репродуктивном возрасте // Доктор.Ру. 2020. Т. 19, № 1. С. 12-15. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378-2020-19-1-12-15

4. Gemzell-Danielsson K., Apter D., Zatik J., Weyers S., Piltonen T., Suturina L. et al. Estetrol-Drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia // BJOG. 2022. Vol. 129, N 1. P. 63-71. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16840 Epub 2021 Aug 9. PMID: 34245666; PMCID: PMC9290720.

5. Creinin M.D., Westhoff C.L., Bouchard C., Chen M.J., Jensen J.T., Kaunitz A.M. et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results // Contraception. 2021. Vol. 104, N 3. P. 222-228. DOI: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2021.05.002 Epub 2021 May 15. PMID: 34000251.

6. Abot A., Fontaine C., Buscato M., Solinhac R., Flouriot G., Fabre A. et al. The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation // EMBO Mol. Med. 2014. Vol. 6, N 10. P. 1328-1346. DOI: https://doi.org/10.15252/emmm.201404112

7. Smirnova N.F., Fontaine C., Buscato M., Lupieri A., Vinel A., Valera M.C. et al. The activation function-1 of estrogen receptor alpha prevents arterial neointima development through a direct effect on smooth muscle cells // Circ. Res. 2015. Vol. 117. P. 770-778.

8. Bagot C.N., Marsh M.S., Whitehead M., Sherwood R., Roberts L., Patel R.K. et al. The effect of estrone on thrombin generation may explain the different thrombotic risk between oral and transdermal hormone replacement therapy // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8, N 8. P. 1736-1744. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.03953.x Epub 2010 Jun 14. PMID: 20553380.

9. Coelingh Bennink H.J., Heegaard A.M., Visser M., Holinka C.F., Christiansen C. Oral bioavailability and bone-sparing effects of estetrol in an osteoporosis model // Climacteric. 2008. Vol. 11, suppl. 1. P. 2-14. DOI: https://doi.org/10.1080/13697130701798692

10. Santen R.J., Yue W., Wang J.P. Estrogen metabolites and breast cancer // Steroids. 2015. Vol. 99. pt A. P. 61-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.003 Epub 2014 Aug 26. PMID: 25168343.

11. Yager J.D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: the role of E2/E1-quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention - a review // Steroids. 2015. Vo. 99, pt A. P. 56-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.006 Epub 2014 Aug 24. PMID: 25159108; PMCID: PMC4339663.

12. Gallez A., Blacher S., Maquoi E. et al. Estetrol combined to progesterone for menopause or contraception indication is neutral on breast cancer // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13. P. 2486.

13. Singer C.F., Bennink H.J., Natter C. et al. Antiestrogenic effects of the fetal estrogen estetrol in women with estrogen-receptor positive early breast cancer // Carcinogenesis. 2014. Vol. 35, N 11. P. 2447-2451.

14. Havrilesky L.J., Moorman P.G., Lowery W.J. et al. Oral contraceptive pills as primary prevention for ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122, N 1. P. 139-147. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e318291c235

15. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls // Lancet. 2008. Vol. 371, N 9609. P. 303-314. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60167-1

16. Westhoff C., Britton J.A., Gammon M.D., Wright T., Kelsey J.L. Oral contraceptive and benign ovarian tumors // Am. J. Epidemiol. 2000. Vol. 152, N 3. P. 242-246. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/152.3.242

17. Weiderpass E., Adami H.O., Baron J.A., Magnusson C., Lindgren A., Persson I. Use of oral contraceptives and endometrial cancer risk (Sweden) // Cancer Causes Control. 1999. Vol. 10, N 4. P. 277-284. DOI: https://doi.org/10.1023/A:1008945721786

18. Prokai L., Prokai-Tatrai K., Perje’si P., Simpkins J.W. Mechanistic insights into the direct antioxidant effects of estrogens // Drug Dev. Res. 2006. Vol. 66. P. 118-125. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2007.10.011

19. Tskitishvili E., Pequeux C., Munaut C., Viellevoye R., Nisolle M., Noël A. et al. Estrogen receptors and estetrol-dependent neuroprotective actions: a pilot study // J. Endocrinol. 2017. Vol. 232, N 1. P. 85-95. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0434 Epub 2016 Oct 31. PMID: 27799463; PMCID: PMC5118942.

20. Сметник П.В., Ильина Э.М. Эстрогены и центральная нервная система. // Фарматека. 2013. № 3. С. 8-9.

21. Apter D., Zimmerman Y., Beekman L. et al. Estetrol combined with drospirenone: an oral contraceptive with high acceptability, user satisfaction, well-being and favourable body weight control // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2017. Vol. 22, N 4. P. 260-267. PMID: 28641030.

22. Apter D., Zimmerman Y., Beekman L. et al. Bleeding pattern and cycle control with estetrol-containing combined oral contraceptives: results from a phase II, randomised, dose-finding study (FIESTA) // Contraception. 2016. Vol. 94, N 4. P. 366-373. PMID: 27153745.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)