Прегестационные риски недостаточного роста плода
РезюмеЦель исследования - дифференцированная оценка прегестационных рисков задержки роста (ЗРП) и малого для гестационного возраста плода (МГВ).
Материал и методы. Выполнено проспективное когортное исследование. Клиническая база - перинатальный центр ГБУЗ Республики Крым "РКБ им. Н.А. Семашко". Период исследования - 2018-2020 гг. В исследовании приняли участие 611 женщин с одноплодной беременностью с недостаточным ростом плода (НРП): с ЗРП (n=435) и МГВ (n=176).
Результаты. Женщин с ЗРП отличают от женщин с МГВ (р<0,05) большая сопряженность с проживанием в городе и родоразрешением путем кесарева сечения (КС), исключительная сопряженность с отсутствием сведений об образовании или средним профессиональным образованием, родом занятий "рабочая", курением, вспомогательными репродуктивными технологиями, КС в анамнезе, более высокими значениями показателей роста матери, числа самопроизвольных выкидышей и артифициальных абортов, меньшие значения таких показателей, как возраст отца ребенка, масса тела матери, ее прегестационный индекс массы тела, возраст наступления менархе, число беременностей в анамнезе, временной интервал от предшествующей беременности, число родов, интервал времени от предшествующих родов, срок беременности при предыдущем родоразрешении, масса плода в предыдущих родах.
Женщин с МГВ от женщин с ЗРП статистически значимо отличают высокий уровень сопряженности с постоянством места жительства, опытом родоразрешения, родами через естественные родовые пути, исключительная сопряженность со средним образованием, трудовой занятостью в принципе, родом занятий "служащая". Предложенные модели дифференцированного прогнозирования ЗРП или МГВ на основе уравнений дискриминантной функции обладают точностью до 100%.
Заключение. Высокоинформативные предикторы ЗРП или МГВ разноплановы, социально-демографические детерминанты НРП по значимости конкурируют с репродуктивными. Риски ЗРП и МГВ не тождественны. Математическое прогнозирование ЗРП или МГВ на основании совокупности разновременных
и разноплановых факторов открывают перспективы для персонализированной прегравидарной подготовки и проведения диагностических мероприятий при диспансерном наблюдении по беременности, дают предпосылки для заблаговременного диалога с матерью/отцом ребенка о родительских рисках НРП, возможных исходах, возможностях их модификации или минимизации.
Ключевые слова:беременность; задержка роста плода; малый для гестационного срока плод
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Зиядинов А.А., Новикова В.А. Прегестационные риски недостаточного роста плода // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 3. С. 44-51. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-3-44-51
Недостаточный рост плода (НРП) - острозлободневная, пока непреодолимая, общемедицинская, социальная, демографическая проблема [1, 2]. Ее причины - сложный генез, спорность классификации, неблагоприятные перинатальные риски.
Различают 2 принципиально разных варианта НРП: задержку роста плода (ЗРП) и малый для гестационного возраста плод (МГВ) [1]. ЗРП признана состоянием, при котором плод не достигает своего биологического потенциала роста из-за дисфункции плаценты [3].
"Золотого стандарта" диагностики ЗРП не существует, но клинические рекомендации и руководства предлагают относить к ЗРП статистически значимое отклонение размера плода от популяционного эталона с типичным порогом на уровне 10-го, 5-го или 3-го центиля. Важно, что применение данного порога указывает на малый для гестационного возраста плод в принципе.
Понятие МГВ не тождественно ЗРП - оно отражает принципиально разные конституциональные особенности плода и дальнейший прогноз. МГВ соответствует небольшим размерам здорового плода с меньшим риском аномального перинатального исхода. "Консенсусное определение задержки роста плода: процедура Дельфи" акцентирует внимание на то, что при ЗРП биометрия плода при недостижении своего потенциала роста может соответствовать 10-му центилю и ЗРП может не диагностироваться (!) [3].
Ряд авторов в сравнении с ЗРП рассматривает МГВ как ауксологическое, но не этиологическое определение, а ЗРП считает причиной МГВ [4]. Спорные вопросы диагностики и ведения беременности при НРП вытекают в общемировую гетерогенность клинических рекомендаций [5].
Проблема НРП не ограничивается внутриутробными рисками для здоровья, жизни плода, сохраняется долгосрочно - до подросткового периода и далее. Эпидемиологические исследования отражают связь ЗРП с хроническими заболеваниями взрослых, включая сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, диабет, респираторные заболевания и нарушение функции легких, хроническое заболевание почек [6]. Установлено, например, что толщина интимы-медиа аорты - маркер кардиоваскулярных заболеваний - ассоциирована с МГВ [р<0,001; I2 (статистика) = 97%] и ЗРП (р<0,001; I2=97%) наравне с преэклампсией (р<0,001; I2 = 38%) и большей для гестационного возраста массой тела (р<0,001; I2=93%); при недоношенности - с МГВ (р<0,001) наравне с курением матери (р=0,04) [7].
Лечение НРП практически невозможно, поиск эффективной терапии НРП продолжается, но результаты не всегда оправдывают ожидания. Применение низких доз аспирина женщинами с МГВ в анамнезе не обеспечивает снижения его риска при последующей беременности [8]. Пренатальная терапия ЗРП и иных проявлений плацентарной недостаточности в настоящее время не разработана, несмотря на десятилетия исследований [9, 10], а предлагаемые в мире превентивные меры признаны неэффективными [11]. Вот почему выявление факторов риска НРП имеет решающее значение для его профилактики, так как большинство из них потенциально регулируемы.
Современная наука позволила проследить глубинные истоки ЗРП, основанные на метаболомике [4, 12, 13], секвенировании экзома [14], анализе плацентарных факторов роста [15], характеристик малых РНК, производных транспортных РНК и микроРНК [16], материнской микробиоты кишечника [17]; маркерах эндотелиальной дисфункции, апоптоза, децидуализации стромальных клеток, клеточной пролиферации и энергообеспечения клетки [18]. Но эти исследования не воспроизводимы в обыденной клинической практике, и приоритет отдается поиску доступных предикторов НРП.
Прогнозирование ЗРП или МГВ, неблагоприятных перинатальных исходов основывается на комбинации конкурирующих материнских клинических факторов и ультразвуковых показателей матери и плода [19-25].
Прогнозированию проявлений плацентарной недостаточности особенно на сроках беременности до 37 нед [ЗРП или гестационной гипертензии, преэклампсии (ПЭ), HELLP-синдрому] придается фундаментальная значимость [26]. В реальной клинической практике прогнозирование НРП в первую очередь опирается на оценку материнских факторов риска - легко идентифицируемых и потенциально модифицируемых [27].
Современный метаанализ обозначил 7 основных факторов: курение [отношение шансов (ОШ) = 1,62, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,38-1,90], первые роды (ОШ=1,64, 95% ДИ 1,20-2,24), прегестационный индекс массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м2 (ОШ=1,98, 95% ДИ 1,29-3,03), анемия (ОШ=2,01, 95% ДИ 1,44-2,82), гипопротеинемия (ОШ=2,91, 95% ДИ 1,94-4,36), гестационная артериальная гипертензия (ОШ=3,45, 95% ДИ 1,80-6,58) и прибавка массы тела матери во время беременности (ОШ=2,51, 95% ДИ 1,88-3,35).
Возраст женщины ≥40 несет риски не только ЗРП, но и перинатальной, неонатальной смертности, госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных, преэклампсии, преждевременных родов (ПР), КС [28].
Повышенный риск преждевременных родов и МГВ отмечается в группе детей, рожденных представительницами негроидной расы (ОШ=1,65, 95% ДИ 1,46-1,88) (ОШ=1,39, 95% ДИ 1,13-1,72). Риск ПР (ОШ=1,26, 95% ДИ 1,07-1,48) или МГВ (ОШ=1,61, 95% ДИ 1,32-1,95) также выше у женщин из Южной Азии в сравнении с женщинами с белой кожей [29]. Неутешительным фактом признается недостаточно высокое качество большинства исследований или их прогностическая ценность [26]. Адаптация оценки массы тела плода к конкретным региональным особенностям [1-3] требует аналогичных подходов к поиску информативных предикторов НРП.
Цель настоящего исследования - дифференцированная оценка прегестационных рисков ЗРП и МГВ.
Материал и методы
С 2018 по 2020 г. выполнено ретропроспективное когортное исследование. Основной клинической базой был Перинатальный центр ГБУЗ Республики Крым "РКБ им. Н.А. Семашко". В исследовании приняли участие 611 женщин с одноплодной беременностью и НРП: с ЗРП (n=435) и с МГВ (n=176). Критерии ЗРП и МГВ полностью соотнесены с отечественными клиническими рекомендациям [1].
Математический и статистический анализ данных проводили с использованием программ Statistica 12.0 и Microsoft Excel 2007. Оценивали число вариаций (n), среднее значение (М), стандартное отклонение (SD). Значимость различий (p) оценивали по t-критерию Стьюдента. Оценку значимости различий исходов при воздействии изучаемого фактора основывали на критерии χ2, при n<10 - χ2 с поправкой Йейтса.
Взаимосвязь изучаемого фактора с исходом/группой оценивали на основании ОШ с 95% ДИ. При наличии нескольких факторных признаков связь с результативным признаком оценивали помощи анализа произвольных таблиц сопряженности с использованием критерия χ2. При помощи модуля "Отбор признаков" (feature selection) выбирали высокоинформативные (p<0,05) риск-факторы исхода.
Для выявления различий групп применяли пошаговый дискриминантный анализ, оценивали параметр лямбда Уилкса для проверки значимости дискриминации (приближение значений к нулю свидетельствует о лучшей дискриминации). Автоматически рассчитывали параметры уравнения дискриминантной функции (коэффициенты k и константу) для подсчета баллов функции классификации:
Балл = a + k1×x1 + k2×x2 + ... + kn×xn,
где kn - коэффициенты регрессии предикторов; k - константа; xn - предикторы.
Оценивали значимость классификации. Значимой принимали точность >80%.
Результаты и обсуждение
Структура значимых предикторов варианта НРП - ЗРП или МГВ - представлена на рис. 1.
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_acu,736,,4,photo6,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Отмечено, что из 8 групп категориальных риск-факторов 5 имели социально-демографические корни (место жительства, постоянство места жительства, образование, род занятий, семейное положение) и только 3 - репродуктивные (ВРТ в анамнезе, ПЭ в предыдущую беременность и метод предыдущего родоразрешения) (табл. 1).
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_acu,736,,4,photo1,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Женщин с ЗРП отличали большая сопряженность с проживанием в городе и родоразрешением путем кесарева сечения (КС), исключительная сопряженность с отсутствием сведений об образовании либо со средним профессиональным образованием, родом занятий "рабочая", курением, ВРТ, КС в анамнезе.
Женщин с МГВ отличали большая сопряженность с постоянством места жительства, не только опытом родоразрешения, но и родами через естественные родовые пути, исключительная сопряженность со средним образованием, трудовой занятостью, родом занятий "служащая". Оценка числовых предикторов показала следующие различия (табл. 2).
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_acu,736,,4,photo2,00000000,)&hide_Cookie=yes)
ЗРП от МГВ статистически значимо отличали более высокие значения роста матери, числа СВ и АА, меньшие значения таких показателей, как возраст отца ребенка, масса тела матери, ее прегестационный ИМТ, возраст наступления менархе, число беременностей в анамнезе, временной интервал от предшествующей беременности, число родов, интервал времени от предшествующих родов, срок беременности при предыдущем родоразрешении, масса плода в предыдущих родах. Установленные риск-факторы были применены как потенциальные предикторы при выполнении пошагового дискриминантного анализа. В совокупность предикторов варианта НРП (ЗРП или МГВ) автоматически были включены не все, а только часть из них (табл. 3).
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_acu,736,,4,photo3,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Из табл. 3 следует, что все предикторы имели высокую индивидуальную дискриминационную значимость, но наибольшую показал возраст отца (лямбда Уилкса = 0,38). Прегестационный ИМТ, образование, род занятий, трудовая занятость в принципе, семейное положение имеют одинаковую значимость с ПЭ в анамнезе, демонстрируя сопоставимость рисков (лямбда Уилкса = 0,39). Были получены параметры уравнения дискриминантной функции. Дифференцированный прогноз ЗРП либо МГВ показал общую точностью 89,64% - больше, чем для ЗРП (93,56%) (табл. 4).
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_acu,736,,4,photo4,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Отклонение ряда предикторов позволило добиться максимальной точности прогноза (табл. 5).
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_acu,736,,4,photo5,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Представленные данные подтвердили известные сведения о формировании предпосылок НРП задолго до зачатия, их многоликости, потенциальной управляемости. Настоящее исследование, в отличие от уже проведенных, показало неуниверсальность прогнозирования НРП в целом и его вариантов в частности, возможности дифференцированного прогноза МГВ или ЗРП. Основу прогнозирования составляет совокупность разноплановых материнских и отцовских социально-демографических и клинико-анамнестических факторов. Не вырванный из контекста единственный риск-фактор, а их взаимодействующее множество представляется намного более информативным в прогностическом плане. Представленные модели позволяют на этапе прегравидарного консультирования оценить риски МГВ и ЗРП, ознакомить с ними супружескую пару/мать, определить тактику возможных превентивных мер.
Заключение
Высокоинформативные предикторы ЗРП или МГВ разноплановы, социально-демографические детерминанты НРП конкурируют по значимости с репродуктивными. Риски ЗРП и МГВ не тождественны. Математическое прогнозирование ЗРП или МГВ на основании совокупности разновременных и разноплановых факторов открывают перспективы персонализированной прегравидарной подготовки, диагностических мероприятий при диспансерном наблюдении по беременности, проведения заблаговременного диалога с матерью/отцом ребенка о родительских рисках НРП, возможных исходах, возможностях их модификации или минимизации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации "Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)" - 2020. М., 2020. 71 с.
2. Melamed N., Baschat A., Yinon Y., Athanasiadis A., Mecacci F., Figueras F. et al. FIGO (international Federation of Gynecology and obstetrics) initiative on fetal growth: best practice advice for screening, diagnosis, and management of fetal growth restriction // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2021. Vol. 152, suppl. 1. P. 3-57. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.13522
3. Gordijn S.J., Beune I.M., Thilaganathan B., Papageorghiou A., Baschat A.A., Baker P.N. et al. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 48, N 3. P. 333-339. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.15884
4. Yao M., Yang Z., Rong X., Hu X., Yao N., Zhu M. et al. The exploration of fetal growth restriction based on metabolomics: a systematic review // Metabolites. 2022. Vol. 12, N 9. P. 860. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo12090860
5. Alameddine S., Capannolo G., Rizzo G., Khalil A., Di Girolamo R., Iacovella C. et al. A systematic review and critical evaluation of quality of clinical practice guidelines on fetal growth restriction // J. Perinat. Med. 2023. Mar 29. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2022-0590
6. D’Agostin M., Di Sipio Morgia C., Vento G., Nobile S. Long-term implications of fetal growth restriction // World J. Clin. Cases. 2023. Vol. 11, N 13. P. 2855-2863. DOI: https://doi.org/10.12998/wjcc.v11.i13.2855
7. Varley B.J., Nasir R.F., Skilton M.R., Craig M.E., Gow M.L. Early life determinants of vascular structure in fetuses, infants, children, and adolescents: a systematic review and meta-analysis // J. Pediatr. 2023. Vol. 252. P. 101-110.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2022.08.033
8. Hastie R., Tong S., Wikström A.K., Walker S.P., Lindquist A., Cluver C.A. et al. Low-dose aspirin for preventing birth of a small-for-gestational age neonate in a subsequent pregnancy // Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 139, N 4. P. 529-535. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000004696
9. Valenzuela I., Kinoshita M., van der Merwe J., Maršál K., Deprest J. Prenatal interventions for fetal growth restriction in animal models: a systematic review // Placenta. 2022. Vol. 126. P. 90-113. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2022.06.007
10. Meijerink L., Wever K.E., Terstappen F., Ganzevoort W., Lely A.T., Dep-mann M. Statins in pre-eclampsia or fetal growth restriction: a systematic review and meta-analysis on maternal blood pressure and fetal growth across species // BJOG. 2023. Vol. 130, N 6. P. 577-585. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.17393
11. Di Girolamo R., Alameddine S., Khalil A., Santilli F., Rizzo G., Maruotti G.M. et al. Clinical practice guidelines on the use of aspirin in pregnancy: systematic review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2023. Vol. 282. P. 64-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2022.12.032
12. Bahado-Singh R.O., Turkoglu O., Yilmaz A., Kumar P., Zeb A., Konda S. et al. Metabolomic identification of placental alterations in fetal growth restriction // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 3. P. 447-456. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2020.1722632
13. Karaer A., Mumcu A., Arda Düz S., Tuncay G., Doğan B. Metabolomics analysis of placental tissue obtained from patients with fetal growth restriction // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2022. Vol. 48, N 4. P. 920-929. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.15173
14. Pauta M., Martinez-Portilla R.J., Meler E., Otaño J., Borrell A. Diagnostic yield of exome sequencing in isolated fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis // Prenat. Diagn. 2023. Vol. 43, N 5. P. 596-604. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.6339
15. Chen W., Wei Q., Liang Q., Song S., Li J. Diagnostic capacity of sFlt-1/PlGF ratio in fetal growth restriction: a systematic review and meta-analysis // Placenta. 2022. Vol. 127. P. 37-42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2022.07.020
16. Ma J., Gan M., Chen J., Chen L., Zhao Y., Zhu Y. et al. Characteristics of tRNA-derived small RNAs and microRNAs associated with immunocompromise in an intrauterine growth-restricted pig model // Animals (Basel). 2022. Vol. 12, N 16. P. 2102. DOI: https://doi.org/10.3390/ani12162102
17. Tu X., Duan C., Lin B. et al. Characteristics of the gut microbiota in pregnant women with fetal growth restriction // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22. P. 297. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-022-04635-w
18. Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Гогель Л.Ю., Азаматов А.Р., Эрметов В.К. Перинатальный подход к клинической классификации хронической плацентарной недостаточности: стандартизация диагностики и акушерской тактики // Наука и инновации в медицине. 2019. Т. 4, № 1. C. 8-15. DOI: https://doi.org/10.35693/2500-1388-2019-4-1-8-15
19. Papastefanou I., Thanopoulou V., Dimopoulou S., Syngelaki A., Akolekar R., Nicolaides K.H. Competing-risks model for prediction of small-for-gestational-age neonate at 36 weeks’ gestation // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 60, N 5.P. 612-619. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26057
20. Punyapet P., Suwanrath C., Chainarong N., Sawaddisan R., Vichitkunakorn P. Predictors of adverse perinatal outcomes in fetal growth restriction using a combination of maternal clinical factors and simple ultrasound parameters // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2023. Feb 17. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14721
21. Martín-Palumbo G., Duque Alcorta M., Atanasova V.B., Rego Tejeda M.T., Antolín Alvarado E., Bartha J.L. Prenatal prediction of very late onset small-for-gestational age newborns in low-risk pregnancies // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 25. P. 9816-9820. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2022.2054322
22. Blue N.R., Allshouse A.A., Grobman W.A., Day R.C., Haas D.M., Simhan H.N. et al. Developing a predictive model for perinatal morbidity among small for gestational age infants // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 25. P. 8462-8471. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2021.1980533
23. Gordijn S.J., Ganzevoort W. Search for the best prediction model, definition and growth charts for fetal growth restriction using a composite of adverse perinatal outcomes: a catch-22? // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 60, N 3. P. 305-306. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26037 PMID: 35869942.
24. Deval R., Saxena P., Pradhan D., Mishra A.K., Jain A.K. A machine learning-based intrauterine growth restriction (IUGR) prediction model for newborns // Indian J. Pediatr. 2022. Vol. 89, N 11. P. 1140-1143. DOI: https://doi.org/10.1007/s12098-022-04273-2
25. Albaiges G., Papastefanou I., Rodriguez I., Prats P., Echevarria M., Rodriguez M.A. et al. External validation of Fetal Medicine Foundation competing-risks model for prediction of small-for-gestational-age neonates in Spanish population at mid-trimester // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2023. Mar 27. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26210
26. Kleuskens D.G., van Veen C.M.C., Groenendaal F., Ganzevoort W., Gordijn S.J., van Rijn B.B. et al. Prediction of fetal and neonatal outcomes after preterm manifestations of placental insufficiency: systematic review of prediction models // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2023. May 9. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26245
27. Yang L., Feng L., Huang L., Li X., Qiu W., Yang K. et al. Maternal factors for intrauterine growth retardation: systematic review and meta-analysis of observational studies // Reprod. Sci. 2023. Vol. 30, N 6. P. 1737-1745. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-021-00756-3
28. Saccone G., Gragnano E., Ilardi B., Marrone V., Strina I., Venturella R. et al. Maternal and perinatal complications according to maternal age: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2022. Vol. 159, N 1. P. 43-55. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14100
29. Sheikh J., Allotey J., Kew T., Fernández-Félix B.M., Zamora J., Khalil A. et al.; IPPIC Collaborative Network. Effects of race and ethnicity on perinatal outcomes in high-income and upper-middle-income countries: an individual participant data meta-analysis of 2 198 655 pregnancies // Lancet. 2022. Vol. 400, N 10 368. P. 2049-2062. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01191-6 Erratum in: Lancet. 2023. Vol. 401, N 10 371. P. 104.