Прегестационные риски недостаточного роста плода

• Зиядинов Арсен Аблямитович
• Новикова Владислава Александровна

Резюме

Цель исследования - дифференцированная оценка прегестационных рисков задержки роста (ЗРП) и малого для гестационного возраста плода (МГВ).

Материал и методы. Выполнено проспективное когортное исследование. Клиническая база - перинатальный центр ГБУЗ Республики Крым "РКБ им. Н.А. Семашко". Период исследования - 2018-2020 гг. В исследовании приняли участие 611 женщин с одноплодной беременностью с недостаточным ростом плода (НРП): с ЗРП (n=435) и МГВ (n=176).

Результаты. Женщин с ЗРП отличают от женщин с МГВ (р<0,05) большая сопряженность с проживанием в городе и родоразрешением путем кесарева сечения (КС), исключительная сопряженность с отсутствием сведений об образовании или средним профессиональным образованием, родом занятий "рабочая", курением, вспомогательными репродуктивными технологиями, КС в анамнезе, более высокими значениями показателей роста матери, числа самопроизвольных выкидышей и артифициальных абортов, меньшие значения таких показателей, как возраст отца ребенка, масса тела матери, ее прегестационный индекс массы тела, возраст наступления менархе, число беременностей в анамнезе, временной интервал от предшествующей беременности, число родов, интервал времени от предшествующих родов, срок беременности при предыдущем родоразрешении, масса плода в предыдущих родах.

Женщин с МГВ от женщин с ЗРП статистически значимо отличают высокий уровень сопряженности с постоянством места жительства, опытом родоразрешения, родами через естественные родовые пути, исключительная сопряженность со средним образованием, трудовой занятостью в принципе, родом занятий "служащая". Предложенные модели дифференцированного прогнозирования ЗРП или МГВ на основе уравнений дискриминантной функции обладают точностью до 100%.

Заключение. Высокоинформативные предикторы ЗРП или МГВ разноплановы, социально-демографические детерминанты НРП по значимости конкурируют с репродуктивными. Риски ЗРП и МГВ не тождественны. Математическое прогнозирование ЗРП или МГВ на основании совокупности разновременных

и разноплановых факторов открывают перспективы для персонализированной прегравидарной подготовки и проведения диагностических мероприятий при диспансерном наблюдении по беременности, дают предпосылки для заблаговременного диалога с матерью/отцом ребенка о родительских рисках НРП, возможных исходах, возможностях их модификации или минимизации.

Ключевые слова:беременность; задержка роста плода; малый для гестационного срока плод

Недостаточный рост плода (НРП) - острозлободневная, пока непреодолимая, общемедицинская, социальная, демографическая проблема [1, 2]. Ее причины - сложный генез, спорность классификации, неблагоприятные перинатальные риски.

Различают 2 принципиально разных варианта НРП: задержку роста плода (ЗРП) и малый для гестационного возраста плод (МГВ) [1]. ЗРП признана состоянием, при котором плод не достигает своего биологического потенциала роста из-за дисфункции плаценты [3].

"Золотого стандарта" диагностики ЗРП не существует, но клинические рекомендации и руководства предлагают относить к ЗРП статистически значимое отклонение размера плода от популяционного эталона с типичным порогом на уровне 10-го, 5-го или 3-го центиля. Важно, что применение данного порога указывает на малый для гестационного возраста плод в принципе.

Понятие МГВ не тождественно ЗРП - оно отражает принципиально разные конституциональные особенности плода и дальнейший прогноз. МГВ соответствует небольшим размерам здорового плода с меньшим риском аномального перинатального исхода. "Консенсусное определение задержки роста плода: процедура Дельфи" акцентирует внимание на то, что при ЗРП биометрия плода при недостижении своего потенциала роста может соответствовать 10-му центилю и ЗРП может не диагностироваться (!) [3].

Ряд авторов в сравнении с ЗРП рассматривает МГВ как ауксологическое, но не этиологическое определение, а ЗРП считает причиной МГВ [4]. Спорные вопросы диагностики и ведения беременности при НРП вытекают в общемировую гетерогенность клинических рекомендаций [5].

Проблема НРП не ограничивается внутриутробными рисками для здоровья, жизни плода, сохраняется долгосрочно - до подросткового периода и далее. Эпидемиологические исследования отражают связь ЗРП с хроническими заболеваниями взрослых, включая сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, диабет, респираторные заболевания и нарушение функции легких, хроническое заболевание почек [6]. Установлено, например, что толщина интимы-медиа аорты - маркер кардиоваскулярных заболеваний - ассоциирована с МГВ [р<0,001; I² (статистика) = 97%] и ЗРП (р<0,001; I²=97%) наравне с преэклампсией (р<0,001; I² = 38%) и большей для гестационного возраста массой тела (р<0,001; I²=93%); при недоношенности - с МГВ (р<0,001) наравне с курением матери (р=0,04) [7].

Лечение НРП практически невозможно, поиск эффективной терапии НРП продолжается, но результаты не всегда оправдывают ожидания. Применение низких доз аспирина женщинами с МГВ в анамнезе не обеспечивает снижения его риска при последующей беременности [8]. Пренатальная терапия ЗРП и иных проявлений плацентарной недостаточности в настоящее время не разработана, несмотря на десятилетия исследований [9, 10], а предлагаемые в мире превентивные меры признаны неэффективными [11]. Вот почему​ выявление факторов риска НРП имеет решающее значение для его​ профилактики, так как​ большинство из них потенциально регулируемы.

Современная наука позволила проследить глубинные истоки ЗРП, основанные на метаболомике [4, 12, 13], секвенировании экзома [14], анализе плацентарных факторов роста [15], характеристик малых РНК, производных транспортных РНК и микроРНК [16], материнской микробиоты кишечника [17]; маркерах эндотелиальной дисфункции, апоптоза, децидуализации стромальных клеток, клеточной пролиферации и энергообеспечения клетки [18]. Но эти исследования не воспроизводимы в обыденной клинической практике, и приоритет отдается поиску доступных предикторов НРП.

Прогнозирование ЗРП или МГВ, неблагоприятных перинатальных исходов основывается на комбинации конкурирующих материнских клинических факторов и ультразвуковых показателей матери и плода [19-25].

Прогнозированию проявлений плацентарной недостаточности особенно на сроках беременности до 37 нед [ЗРП или гестационной гипертензии, преэклампсии (ПЭ), HELLP-синдрому] придается фундаментальная значимость [26]. В реальной клинической практике прогнозирование НРП в первую очередь опирается на оценку материнских факторов риска - легко идентифицируемых и потенциально модифицируемых [27].

Современный метаанализ обозначил 7 основных факторов: курение [отношение шансов (ОШ) = 1,62, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,38-1,90], первые роды (ОШ=1,64, 95% ДИ 1,20-2,24), прегестационный индекс массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м² (ОШ=1,98, 95% ДИ 1,29-3,03), анемия (ОШ=2,01, 95% ДИ 1,44-2,82), гипопротеинемия (ОШ=2,91, 95% ДИ 1,94-4,36), гестационная артериальная гипертензия (ОШ=3,45, 95% ДИ 1,80-6,58) и прибавка массы тела матери во время беременности (ОШ=2,51, 95% ДИ 1,88-3,35).

Возраст женщины ≥40 несет риски не только ЗРП, но и перинатальной, неонатальной смертности, госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных, преэклампсии, преждевременных родов (ПР), КС [28].

Повышенный риск преждевременных родов и МГВ отмечается в группе детей, рожденных представительницами негроидной расы (ОШ=1,65, 95% ДИ 1,46-1,88) (ОШ=1,39, 95% ДИ 1,13-1,72). Риск ПР (ОШ=1,26, 95% ДИ 1,07-1,48) или МГВ (ОШ=1,61, 95% ДИ 1,32-1,95) также выше у женщин из Южной Азии в сравнении с женщинами с белой кожей [29]. Неутешительным фактом признается недостаточно высокое качество большинства исследований или их прогностическая ценность [26]. Адаптация оценки массы тела плода к конкретным региональным особенностям [1-3] требует аналогичных подходов к поиску информативных предикторов НРП.

Цель настоящего исследования - дифференцированная оценка прегестационных рисков ЗРП и МГВ.

Материал и методы

С 2018 по 2020 г. выполнено ретропроспективное когортное исследование. Основной клинической базой был Перинатальный центр ГБУЗ Республики Крым "РКБ им. Н.А. Семашко". В исследовании приняли участие 611 женщин с одноплодной беременностью и НРП: с ЗРП (n=435) и с МГВ (n=176). Критерии ЗРП и МГВ полностью соотнесены с отечественными клиническими рекомендациям [1].

Математический и статистический анализ данных проводили с использованием программ Statistica 12.0 и Microsoft Excel 2007. Оценивали число вариаций (n), среднее значение (М), стандартное отклонение (SD). Значимость различий (p) оценивали по t-критерию Стьюдента. Оценку значимости различий исходов при воздействии изучаемого фактора основывали на критерии χ², при n<10 - χ² с поправкой Йейтса.

Взаимосвязь изучаемого фактора с исходом/группой оценивали на основании ОШ с 95% ДИ. При наличии нескольких факторных признаков связь с результативным признаком оценивали помощи анализа произвольных таблиц сопряженности с использованием критерия χ². При помощи модуля "Отбор признаков" (feature selection) выбирали высокоинформативные (p<0,05) риск-факторы исхода.

Для выявления различий групп применяли пошаговый дискриминантный анализ, оценивали параметр лямбда Уилкса для проверки значимости дискриминации (приближение значений к нулю свидетельствует о лучшей дискриминации). Автоматически рассчитывали параметры уравнения дискриминантной функции (коэффициенты k и константу) для подсчета баллов функции классификации:

Балл = a + k1×x1 + k2×x2 + ... + kn×xn,

где kn - коэффициенты регрессии предикторов; k - константа; xn - предикторы.

Оценивали значимость классификации. Значимой принимали точность >80%.

Результаты и обсуждение

Структура значимых предикторов варианта НРП - ЗРП или МГВ - представлена на рис. 1.

Отмечено, что из 8 групп категориальных риск-факторов 5 имели социально-демографические корни (место жительства, постоянство места жительства, образование, род занятий, семейное положение) и только 3 - репродуктивные (ВРТ в анамнезе, ПЭ в предыдущую беременность и метод предыдущего родоразрешения) (табл. 1).

Женщин с ЗРП отличали большая сопряженность с проживанием в городе и родоразрешением путем кесарева сечения (КС), исключительная сопряженность с отсутствием сведений об образовании либо со средним профессиональным образованием, родом занятий "рабочая", курением, ВРТ, КС в анамнезе.

Женщин с МГВ отличали большая сопряженность с постоянством места жительства, не только опытом родоразрешения, но и родами через естественные родовые пути, исключительная сопряженность со средним образованием, трудовой занятостью, родом занятий "служащая". Оценка числовых предикторов показала следующие различия (табл. 2).

ЗРП от МГВ статистически значимо отличали более высокие значения роста матери, числа СВ и АА, меньшие значения таких показателей, как возраст отца ребенка, масса тела матери, ее прегестационный ИМТ, возраст наступления менархе, число беременностей в анамнезе, временной интервал от предшествующей беременности, число родов, интервал времени от предшествующих родов, срок беременности при предыдущем родоразрешении, масса плода в предыдущих родах. Установленные риск-факторы были применены как потенциальные предикторы при выполнении пошагового дискриминантного анализа. В совокупность предикторов варианта НРП (ЗРП или МГВ) автоматически были включены не все, а только часть из них (табл. 3).

Из табл. 3 следует, что все предикторы имели высокую индивидуальную дискриминационную значимость, но наибольшую показал возраст отца (лямбда Уилкса = 0,38). Прегестационный ИМТ, образование, род занятий, трудовая занятость в принципе, семейное положение имеют одинаковую значимость с ПЭ в анамнезе, демонстрируя сопоставимость рисков (лямбда Уилкса = 0,39). Были получены параметры уравнения дискриминантной функции. Дифференцированный прогноз ЗРП либо МГВ показал общую точностью 89,64% - больше, чем для ЗРП (93,56%) (табл. 4).

Отклонение ряда предикторов позволило добиться максимальной точности прогноза (табл. 5).

Представленные данные подтвердили известные сведения о формировании предпосылок НРП задолго до зачатия, их многоликости, потенциальной управляемости. Настоящее исследование, в отличие от уже проведенных, показало неуниверсальность прогнозирования НРП в целом и его вариантов в частности, возможности дифференцированного прогноза МГВ или ЗРП. Основу прогнозирования составляет совокупность разноплановых материнских и отцовских социально-демографических и клинико-анамнестических факторов. Не вырванный из контекста единственный риск-фактор, а их взаимодействующее множество представляется намного более информативным в прогностическом плане. Представленные модели позволяют на этапе прегравидарного консультирования оценить риски МГВ и ЗРП, ознакомить с ними супружескую пару/мать, определить тактику возможных превентивных мер.

Заключение

Высокоинформативные предикторы ЗРП или МГВ разноплановы, социально-демографические детерминанты НРП конкурируют по значимости с репродуктивными. Риски ЗРП и МГВ не тождественны. Математическое прогнозирование ЗРП или МГВ на основании совокупности разновременных и разноплановых факторов открывают перспективы персонализированной прегравидарной подготовки, диагностических мероприятий при диспансерном наблюдении по беременности, проведения заблаговременного диалога с матерью/отцом ребенка о родительских рисках НРП, возможных исходах, возможностях их модификации или минимизации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клинические рекомендации "Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)" - 2020. М., 2020. 71 с.

2. Melamed N., Baschat A., Yinon Y., Athanasiadis A., Mecacci F., Figueras F. et al. FIGO (international Federation of Gynecology and obstetrics) initiative on fetal growth: best practice advice for screening, diagnosis, and management of fetal growth restriction // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2021. Vol. 152, suppl. 1. P. 3-57. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.13522

3. Gordijn S.J., Beune I.M., Thilaganathan B., Papageorghiou A., Baschat A.A., Baker P.N. et al. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 48, N 3. P. 333-339. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.15884

4. Yao M., Yang Z., Rong X., Hu X., Yao N., Zhu M. et al. The exploration of fetal growth restriction based on metabolomics: a systematic review // Metabolites. 2022. Vol. 12, N 9. P. 860. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo12090860

5. Alameddine S., Capannolo G., Rizzo G., Khalil A., Di Girolamo R., Iacovella C. et al. A systematic review and critical evaluation of quality of clinical practice guidelines on fetal growth restriction // J. Perinat. Med. 2023. Mar 29. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2022-0590

6. D’Agostin M., Di Sipio Morgia C., Vento G., Nobile S. Long-term implications of fetal growth restriction // World J. Clin. Cases. 2023. Vol. 11, N 13. P. 2855-2863. DOI: https://doi.org/10.12998/wjcc.v11.i13.2855

7. Varley B.J., Nasir R.F., Skilton M.R., Craig M.E., Gow M.L. Early life determinants of vascular structure in fetuses, infants, children, and adolescents: a systematic review and meta-analysis // J. Pediatr. 2023. Vol. 252. P. 101-110.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2022.08.033

8. Hastie R., Tong S., Wikström A.K., Walker S.P., Lindquist A., Cluver C.A. et al. Low-dose aspirin for preventing birth of a small-for-gestational age neonate in a subsequent pregnancy // Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 139, N 4. P. 529-535. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000004696

9. Valenzuela I., Kinoshita M., van der Merwe J., Maršál K., Deprest J. Prenatal interventions for fetal growth restriction in animal models: a systematic review // Placenta. 2022. Vol. 126. P. 90-113. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2022.06.007

10. Meijerink L., Wever K.E., Terstappen F., Ganzevoort W., Lely A.T., Dep-mann M. Statins in pre-eclampsia or fetal growth restriction: a systematic review and meta-analysis on maternal blood pressure and fetal growth across species // BJOG. 2023. Vol. 130, N 6. P. 577-585. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.17393

11. Di Girolamo R., Alameddine S., Khalil A., Santilli F., Rizzo G., Maruotti G.M. et al. Clinical practice guidelines on the use of aspirin in pregnancy: systematic review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2023. Vol. 282. P. 64-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2022.12.032

12. Bahado-Singh R.O., Turkoglu O., Yilmaz A., Kumar P., Zeb A., Konda S. et al. Metabolomic identification of placental alterations in fetal growth restriction // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 3. P. 447-456. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2020.1722632

13. Karaer A., Mumcu A., Arda Düz S., Tuncay G., Doğan B. Metabolomics analysis of placental tissue obtained from patients with fetal growth restriction // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2022. Vol. 48, N 4. P. 920-929. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.15173

14. Pauta M., Martinez-Portilla R.J., Meler E., Otaño J., Borrell A. Diagnostic yield of exome sequencing in isolated fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis // Prenat. Diagn. 2023. Vol. 43, N 5. P. 596-604. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.6339

15. Chen W., Wei Q., Liang Q., Song S., Li J. Diagnostic capacity of sFlt-1/PlGF ratio in fetal growth restriction: a systematic review and meta-analysis // Placenta. 2022. Vol. 127. P. 37-42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2022.07.020

16. Ma J., Gan M., Chen J., Chen L., Zhao Y., Zhu Y. et al. Characteristics of tRNA-derived small RNAs and microRNAs associated with immunocompromise in an intrauterine growth-restricted pig model // Animals (Basel). 2022. Vol. 12, N 16. P. 2102. DOI: https://doi.org/10.3390/ani12162102

17. Tu X., Duan C., Lin B. et al. Characteristics of the gut microbiota in pregnant women with fetal growth restriction // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22. P. 297. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-022-04635-w

18. Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Гогель Л.Ю., Азаматов А.Р., Эрметов В.К. Перинатальный подход к клинической классификации хронической плацентарной недостаточности: стандартизация диагностики и акушерской тактики // Наука и инновации в медицине. 2019. Т. 4, № 1. C. 8-15. DOI: https://doi.org/10.35693/2500-1388-2019-4-1-8-15

19. Papastefanou I., Thanopoulou V., Dimopoulou S., Syngelaki A., Akolekar R., Nicolaides K.H. Competing-risks model for prediction of small-for-gestational-age neonate at 36 weeks’ gestation // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 60, N 5.P. 612-619. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26057

20. Punyapet P., Suwanrath C., Chainarong N., Sawaddisan R., Vichitkunakorn P. Predictors of adverse perinatal outcomes in fetal growth restriction using a combination of maternal clinical factors and simple ultrasound parameters // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2023. Feb 17. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14721

21. Martín-Palumbo G., Duque Alcorta M., Atanasova V.B., Rego Tejeda M.T., Antolín Alvarado E., Bartha J.L. Prenatal prediction of very late onset small-for-gestational age newborns in low-risk pregnancies // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 25. P. 9816-9820. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2022.2054322

22. Blue N.R., Allshouse A.A., Grobman W.A., Day R.C., Haas D.M., Simhan H.N. et al. Developing a predictive model for perinatal morbidity among small for gestational age infants // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 25. P. 8462-8471. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2021.1980533

23. Gordijn S.J., Ganzevoort W. Search for the best prediction model, definition and growth charts for fetal growth restriction using a composite of adverse perinatal outcomes: a catch-22? // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 60, N 3. P. 305-306. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26037 PMID: 35869942.

24. Deval R., Saxena P., Pradhan D., Mishra A.K., Jain A.K. A machine learning-based intrauterine growth restriction (IUGR) prediction model for newborns // Indian J. Pediatr. 2022. Vol. 89, N 11. P. 1140-1143. DOI: https://doi.org/10.1007/s12098-022-04273-2

25. Albaiges G., Papastefanou I., Rodriguez I., Prats P., Echevarria M., Rodriguez M.A. et al. External validation of Fetal Medicine Foundation competing-risks model for prediction of small-for-gestational-age neonates in Spanish population at mid-trimester // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2023. Mar 27. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26210

26. Kleuskens D.G., van Veen C.M.C., Groenendaal F., Ganzevoort W., Gordijn S.J., van Rijn B.B. et al. Prediction of fetal and neonatal outcomes after preterm manifestations of placental insufficiency: systematic review of prediction models // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2023. May 9. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26245

27. Yang L., Feng L., Huang L., Li X., Qiu W., Yang K. et al. Maternal factors for intrauterine growth retardation: systematic review and meta-analysis of observational studies // Reprod. Sci. 2023. Vol. 30, N 6. P. 1737-1745. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-021-00756-3

28. Saccone G., Gragnano E., Ilardi B., Marrone V., Strina I., Venturella R. et al. Maternal and perinatal complications according to maternal age: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2022. Vol. 159, N 1. P. 43-55. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14100

29. Sheikh J., Allotey J., Kew T., Fernández-Félix B.M., Zamora J., Khalil A. et al.; IPPIC Collaborative Network. Effects of race and ethnicity on perinatal outcomes in high-income and upper-middle-income countries: an individual participant data meta-analysis of 2 198 655 pregnancies // Lancet. 2022. Vol. 400, N 10 368. P. 2049-2062. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01191-6 Erratum in: Lancet. 2023. Vol. 401, N 10 371. P. 104.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)