Раннее прогнозирование гестационного сахарного диабета у пациенток с низким риском его развития

• Радзинский Виктор Евсеевич
• Епишкина-Минина Александра Александровна
• Хамошина Марина Борисовна
• Лебедева Марина Георгиевна

Резюме

Цель - выявить предикторы риска гестационного сахарного диабета (ГСД), разработать модель математического прогнозирования вероятности развития заболевания в I триместре беременности и оценить ее экономическую эффективность у пациенток с исходно низким риском развития ГСД.

Материал и методы. В рамках проспективного когортного исследования в период 2018-2019 гг. на базе женской консультации Никулино (ГБУЗ ГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ) в течение всей беременности, в период родов и в послеродовом периоде наблюдали 1230 беременных, взятых на учет на сроках до 12 нед. Согласно критериям включения (согласие на участие, оптимальный репродуктивный возраст, одноплодная беременность, отсутствие отягощенного гинекологического анамнеза, вредных привычек и болезней эндокринной системы), были отобраны 438 женщин, у которых при постановке на учет дополнительно к стандартному обследованию (согласно приказу Минздрава России № 572н) определяли уровень гликированного гемоглобина (HbA1с). По окончании гестации в основную группу вошли 40 женщин с развившимся ГСД [средний возраст - 29,1±2,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) - 26,8±2,4 кг/м²], в контрольную - 85 женщин с физиологическим течением беременности (соответственно 26,4±2,3 года и 23,1±2,0 кг/м²).

Результаты. Частота регистрации ГСД в изучаемой когорте составила 9,1% (40 из 438). Была построена прогностическая модель P = 1/(1 + e^-z) × 100%, в которой z = -54,8 + 0,19 × X₁ + 0,89 × X₂ + 4,3 × X₃ + 5,92 × X₄ - 0,2 × X₅ - 0,17 × X₆, где P - вероятность развития ГСД (%), X₁ - возраст женщины (полных лет), X₂ - ИМТ (кг/м²), X₃ - уровень глюкозы в сыворотке крови (ммоль/л), X₄ - уровень HbA1с (%), X₅ - уровень сывороточного железа (нг/мл), X₆ - уровень гемоглобина крови (г/л). Риск развития ГСД имел место у беременных при Р≥50%. Установлено, что у женщин с ГСД в период гестации в 4 раза чаще (р<0,05) развивались анемия, в 3,3 раза чаще - преэклампсия, в 2,6 раза - гестационная артериальная гипертензия. Прогностическая модель продемонстрировала возможность снижения на 47,0% расходования бюджетных средств на ведение беременности при раннем прогнозировании и профилактике ГСД (дородовая и послеродовая госпитализация, особенности ведения родов).

Заключение. Предикторами риска развития ГСД при исходно низком его развитии являются возраст беременной >28,5 года, ИМТ ≥24,4 кг/м², уровни HbA1с ≥4,85%, гемоглобина ≤109,5 г/л, сывороточного железа ≤10,7 нг/мл. Развитие у беременных ГСД, а также ассоциированных с ним осложнений увеличивает затраты бюджетных средств на 32,0%. Повышение эффективности раннего выделения контингентов вероятного развития заболевания при его исходно низком риске позволяет результативно профилактировать не только ГСД, но и ассоциированные с ним акушерские осложнения.

Ключевые слова:гестационный сахарный диабет (ГСД); глюкоза венозной плазмы; раннее прогнозирование ГСД; экономическая эффективность

В настоящее время гестационный сахарный диабет (ГСД) является распространенным заболеванием, осложняющим течение беременности и перинатальные исходы у миллионов женщин по всему миру [1]. Впервые выделенный как отдельная нозология О’Салливаном в 1964 г. ГСД по сей день остается острой медико-социальной проблемой, повышающей экономическую нагрузку на систему здравоохранения, в том числе за счет роста частоты неблагоприятных исходов беременности для матерей и новорожденных, а также высокого риска нарушений здоровья в течение последующей жизни [2].

Известно, что метаболические нарушения увеличивают риск смерти от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий для матери и ребенка в дальнейшем [3]. Кроме того, в настоящее время увеличился возраст первородящих, а следовательно, стали чаще встречаться соматические заболевания во время беременности, в том числе связанные с болезнями эндокринной системы, нарушениями питания и обмена веществ [4]. ГСД является надежным маркером развития в будущем сахарного диабета 2-го типа (СД2) [5], кардиометаболических расстройств [6], болезней почек [7] у матери. Внутриутробное влияние материнской гипергликемии на плод, независимо от массы тела беременной, значительно повышает риск раннего развития ожирения, СД2 и кардиометаболических расстройств у ребенка [8-10].

В связи с этим проблема профилактики и ранней диагностики ГСД сохраняет огромную медико-демографическую значимость для страны. Существует необходимость поиска эффективных научно обоснованных методов прогнозирования, ранней диагностики и профилактики ГСД и связанных с ним осложнений.

Материал и методы

Проведено проспективное когортное неинтервенционное исследование, критериями включения в которое послужили согласие на участие в исследовании, постановка на учет по беременности на сроках до 12 нед, оптимальный репродуктивный возраст беременных, одноплодная самопроизвольно наступившая беременность, отсутствие отягощенного гинекологического анамнеза, вредных привычек и болезней эндокринной системы.

Основная и контрольная группы были сформированы из 1230 женщин, взятых в 2018 г. на учет по беременности на сроках до 12 нед гестации в женскую консультацию Никулино ГБУЗ ГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ. Женщины находились под наблюдением в течение всей беременности - от момента постановки на учет до родов и послеродового осмотра в женской консультации. Критериям включения соответствовали 438 женщин, которым, помимо обследования в соответствии с приказом Минздрава России № 572н, при постановке на учет определяли сывороточный уровень гликированного гемоглобина (HbA1с). У 40 (9,1%) из них развился ГСД, эти беременные составили основную группу. В контрольную группу вошли 85 женщин с физиологическим течением беременности. Все включенные в исследование беременные имели исходно низкий риск развития ГСД. После завершения сбора данных была рассчитана экономическая эффективность прогнозирования вероятности развития ГСД в I триместре гестации в изучаемой когорте.

Статистическую обработку материалов исследования осуществляли с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировку, систематизацию исходной информации и визуализацию полученных результатов осуществляли в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics v.23 (разработчик - IBM Corporation). Для определения прогностических возможностей отдельных признаков использовали ROC-анализ. Построение прогностической модели риска развития ГСД выполняли при помощи метода бинарной логистической регрессии.

Результаты

В рамках проведенного исследования были сопоставлены клинические и лабораторные данные беременных в зависимости от наличия ГСД. Возраст всех участниц исследования колебался от 20 до 24 лет, средний возраст составил 27,1±4,3 года (95% ДИ 26,3-27,8 года). Медиана возраста беременных основной группы составила 29 лет (Q1-Q3: 26-31 год), контрольной - 26 лет (Q1-Q3: 22-29 лет). Различия сравниваемых групп по возрасту оказались статистически значимы (p=0,029).

Выполнено сравнение исследуемых групп по антропометрическим данным (табл. 1). Учитывая значимость различий по массе тела, была предпринята успешная попытка построения прогностической модели с помощью ROC-анализа для индекса массы тела (ИМТ). Полученная прогностическая модель оказалась статистически значимой (p<0,001), площадь под ROC-кривой составила 0,88±0,04 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,8-0,95], значение ИМТ в точке cut-off - 24,4 кг/м². Развитие ГСД предсказывалось при величине ИМТ ≥24,4 кг/м², при величине <24,4 кг/м² риск развития ГСД был низким. Чувствительность и специфичность полученной модели составили соответственно 84,4 и 82,0%.

При сравнении исследуемых групп по лабораторным показателям были получены статистически значимые различия оцениваемых параметров, результаты представлены в табл. 2.

Случаи превышения референсных значений уровня глюкозы, верхний порог которых был принят за 4,8 ммоль/л, отмечали при наличии ГСД в 78,1% наблюдений, при отсутствии ГСД - в 8,2% (p<0,001).

Доля беременных, у которых регистрировали повышение содержания HbA1c, составила в основной группе 78,1%, в контрольной - только 6,6% (p<0,01).

Модель прогностической значимости уровня HbA1c во взаимосвязи с риском развития ГСД (ROC-анализ) оказалась статистически значимой (p<0,001), площадь под ROC-кривой составила 0,87±0,04 (95% ДИ 0,78-0,95), значение содержания HbA1c в точке cut-off - 4,85%. При величине показателя <4,85% прогнозировался низкий риск развития ГСД, при значениях ≥4,85% имел место высокий риск развития ГСД (чувствительность и специфичность модели - соответственно 81,3 и 80,3%).

Была проведена оценка прогностической значимости содержания сывороточного железа в ассоциации с риском развития ГСД (ROC-анализ). Полученная модель оказалась статистически значимой (p<0,001), площадь под ROC-кривой составила 0,85±0,05 (95% ДИ 0,76-0,94). В точке cutoff уровень сывороточного железа был равен 10,7 нг/мл. Значения показателя ≤10,7 нг/мл соответствовали высокому риску развития ГСД, >10,7 нг/мл - указывали на низкий риск развития ГСД. Чувствительность полученной модели составила 84,4%, специфичность - 82,0%.

С помощью метода ROC-кривых была оценена прогностическая значимость содержания гемоглобина в крови. Полученная модель характеризовалась площадью под ROC-кривой, равной 0,87±0,03 (95% ДИ 0,81-0,94), и была статистически значимой (p<0,001). Уровень гемоглобина в точке cut-off составил 109,5 г/л, что соответствовало принятым референсным значениям этого лабораторного показателя. При значениях ≤109,5 г/л прогнозировался высокий риск развития ГСД. Чувствительность модели составила 90,6%, специфичность - 83,6%.

С учетом полученных результатов, подтверждающих взаимосвязь вышеперечисленных факторов с риском развития ГСД, с помощью метода бинарной логистической регрессии была разработана математическая модель его прогноза. Уравнение имело вид:

P = 1/(1 + e-z) × 100%,

z = -54,8 + 0,19 × X₁ + 0,89 × X₂ + 4,3 × X₃ + 5,92 × X₄ - 0,2 × X₅ - 0,17 × X₆,

где P - вероятность развития ГСД (%), X₁ - возраст женщины (полных лет), X₂ - ИМТ (кг/м²), X₃ - уровень глюкозы в сыворотке крови (ммоль/л), X₄ - уровень HbA1с (%), X₅ - уровень сывороточного железа (нг/мл), X₆ - уровень гемоглобина крови (г/л).

В соответствии с полученными регрессионными коэффициентами была констатирована прямая связь возраста, ИМТ, содержания глюкозы и гликированного гемоглобина с риском развития ГСД. Вместе с тем имела место обратная связь содержания сывороточного железа и гемоглобина в крови и риска развития ГСД.

Полученная прогностическая модель была статистически значимой (p<0,001) и характеризовалась коэффициентом детерминации R² Найджелкерка, равным 0,883, что свидетельствовало об учете в модели до 88,3% факторов, оказывающих влияние на риск развития ГСД.

В качестве разделяющего значения использовали 50% - при величине P≥50% признавали высокий риск ГСД, при значениях <50% - низкий риск вероятности ГСД в период текущей гестации.

Чувствительность полученной модели при выбранном разделяющем значении логистической функции P составила 96,9%, специфичность - 98,4%.

Анализ особенностей течения беременности показал, что для пациенток с ГСД характерны (р<0,01) гестационная артериальная гипертензия, преэклампсия, патологическая прибавка массы тела, анемический синдром и глюкозурия. Так, гестационная артериальная гипертензия встречалась у беременных с развившимся ГСД в 2,6 раза чаще, чем в контрольной группе (42,5 против 16,5%, р<0,002). Преэклампсия осложнила течение беременности пациенток исследуемой группы в 3,3 раза чаще (35,0 против 10,6%, р<0,001). Анемический синдром сопровождал беременность пациенток с ГСД в 4 раза чаще, чем тех пациенток, у которых ГСД не развился (85,0 против 21,2%, p<0,001).

Было выявлено, что 22,5% женщин основной группы имели прибавку массы тела от 16 до 20 кг, в то время как здоровые беременные имели прибавку массы тела в указанном диапазоне в 3 раза реже. Прибавка массы тела от 10 до 12 кг в контрольной группе встречалась в 4,4 раза чаще, чем в группе беременных с ГСД. В целом патологическую прибавку массы тела во время беременности имели 67,5% женщин с ГСД (в контрольной группе - 9,4%, р<0,001). Глюкозурия в I триместре у беременных с развившимся впоследствии ГСД выявлялась в 3 раза чаще (25,0 против 8,2%, p<0,01).

Прогностическая модель показала возможность снижения на 32,0% расходования бюджетных средств на ведение беременности при раннем выделении группы риска и целенаправленной профилактике ГСД (стоимость дородовой и послеродовой госпитализации, ведения родов - 46 247 против 31 461 руб. в основной и контрольной группах соответственно).

Обсуждение

В настоящем исследовании была установлена возможность эффективного прогноза вероятности развития ГСД у беременных с его изначально низким риском, исходя из значений возраста, ИМТ и лабораторных данных.

ГСД традиционно ассоциируют с высокой частотой осложнений гестации и неблагоприятных исходов беременности для матери и новорожденного [11]. Согласно последним оценкам Международной федерации диабета (IDF), ГСД сопровождает 14% беременностей во всем мире, что составляет примерно 20 млн родов ежегодно [12]. У женщин с ГСД повышен риск развития гестационной гипертензии и преэклампсии, а также сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и нарушений углеводного обмена, что приводит к развитию СД2 как у матери, так и у новорожденного [13]. Увеличение заболеваемости ГСД ассоциировано с увеличением экономической нагрузки на систему здравоохранения, что требует внедрения эффективных превентивных мер.

Несмотря на многочисленные исследования, патогенез ГСД до конца не ясен, и полученные к настоящему времени результаты указывают на сложный механизм взаимодействия многих генетических, метаболических факторов и факторов окружающей среды [11, 15]. Профилактика и надлежащее лечение ГСД необходимы для снижения заболеваемости, осложнений и экономических последствий ГСД, которые имеют медико-социальное значение как для здоровья пациенток этой когорты, так и для государства и общества в целом [14]. Современные методы математического анализа, используемые в клинических исследованиях, позволяют прогнозировать риск развития заболеваний и ассоциированных с ними осложнений, что дает возможность персонализировать и внедрять превентивную тактику ведения пациенток.

Проведенное исследование позволило оценить эффективность рутинных методов исследования, таких как сбор анамнеза, оценка антропометрических и лабораторных показателей, в качестве предикторов ГСД. Предложенная математическая модель позволяет результативно прогнозировать вероятность развития ГСД уже в I триместре гестации, у пациенток с изначально низким риском его развития. На практике она применима при постановке беременной на учет в женскую консультацию и при динамическом ее наблюдении с использованием стандартных методов обследования, что в перспективе позволит получить экономическую выгоду для системы здравоохранения за счет снижения частоты акушерских осложнений.

Заключение

1. В современной популяции жительниц г. Москвы оптимального репродуктивного возраста, имеющих низкий риск развития ГСД, вероятность его верификации до конца беременности составляет 9,0%.

2. Группу риска формируют женщины, имеющие к моменту постановки на учет ИМТ ≥24,4 кг/м² и факт определения в I триместре уровней HbA1c ≥4,85%, гемоглобина ≤109,5 г/л и сывороточного железа ≤10,7 нг/мл, а также имеющие патологическую прибавку массы тела и факт выявления глюкозурии.

3. Характерными для беременных с ГСД при исходно низком его риске акушерскими осложнениями являются гестационная артериальная гипертензия, преэклампсия и анемия. Развитие у беременных ГСД, а также ассоциированных с ним осложнений увеличивает затраты бюджетных средств на ведение беременности и родов на 32,0%.

4. Прогнозирование вероятности ГСД в I триместре с использованием предложенной модели независимо от рутинной стратификации по риску его развития позволяет целенаправленно проводить профилактику ГСД и ассоциированных с ним акушерских осложнений.

Литература/References

1. Saravanan P.; Diabetes in Pregnancy Working Group; Maternal Medicine Clinical Study Group; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, UK. Gestational diabetes: opportunities for improving maternal and child health. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8: 793-800. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30161-3

2. O’Sullivan J.B., Mahan C.M. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes. 1964; 13: 278-85.

3. Xie W., Wang Y., Xiao S., Qiu L., Yu Y., Zhang Z. Association of gestational diabetes mellitus with overall and type specific cardiovascular and cerebrovascular diseases: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022; 378: e070244. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-070244 Epub 2022 Sep 21.

4. Kaiser K., Nielsen M.F., Kallfa E., Dubietyte G., Lauszus F.F. Metabolic syndrome in women with previous gestational diabetes. Sci Rep. 2021; 11: 11558. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-90832-0

5. Retnakaran R., Shah B.R. Role of type 2 diabetes in determining retinal, renal, and cardiovascular outcomes in women with previous gestational diabetes mellitus. Diabetes Care. 2017; 40: 101-8. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-1400

6. Tocantins C., Diniz M.S., Grilo L.F., Pereira S.P. The birth of cardiac disease: mechanisms linking gestational diabetes mellitus and early onset of cardiovascular disease in offspring. WIREs Mech Dis. 2022; 14 (4): e1555. DOI: https://doi.org/10.1002/wsbm.1555

7. Chong H., Li J., Chen C., Wang W., Liao D., Zhang K. The diagnostic model for early detection of gestational diabetes mellitus and gestational diabetic nephropathy. J Clin Lab Anal. 2022; 36 (9): e24627. DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.24627

8. Furse S., Koulman A., Ozanne S.E., Poston L., White S.L., Meek C.L. Altered lipid metabolism in obese women with gestational diabetes and associations with offspring adiposity. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107 (7): e2825-32. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgac206

9. Ye W., Luo C., Huang J., Li C., Liu Z., Liu F. Gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022; 377: e067946. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067946 Epub 2022 May 25.

10. Zhang S., Li N., Li W., et al. Increased gestational weight gain is associated with a higher risk of offspring adiposity before five years of age: a population-based cohort study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2022; 15: 2353-63. DOI: https://doi.org/10.2147/DMSO.S374427 Epub 2022 Aug 8.

11. Modzelewski R., Stefanowicz-Rutkowska M.M., Matuszewski W., Bandurska-Stankiewicz E.M. Gestational diabetes mellitus - recent literature review. J Clin Med. 2022; 11 (19): 5736. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11195736 Epub 2022 Sep 28.

12. Wang H., Li N., Chivese T., Werfalli M., Sun H., Yuen L., et al. IDF Diabetes Atlas: Estimation of Global and Regional Gestational Diabetes Mellitus Prevalence for 2021 by International Association of Diabetes in Pregnancy Study Group’s Criteria. Diabetes Res Clin Pract. 2022; 183: 109050. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.109050

13. McIntyre H.D., Catalano P., Zhang C., Desoye G., Mathiesen E.R., Damm P. Gestational diabetes mellitus. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5: 47. DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-019-0098-8

14. Kondracki A.J., Valente M.J., Ibrahimou B., Bursac Z. Risk of large for gestational age births at early, full and late term in relation to pre-pregnancy body mass index: mediation by gestational diabetes status. Paediatr Perinat Epidemiol. 2022; 36: 566-76. DOI: https://doi.org/10.1111/ppe.12809

15. Epishkina-Minina A., Khamoshina M. Gestational diabetes mellitus in young women: the contraversions of pathogenesis (abstract). Int J Gynecol Obstet. 2021; 155 (S2): 191.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)