Прогнозирование врожденных пороков развития плода при сахарном диабете

• Логинова Екатерина Владимировна
• Гагаев Челеби Гасанович
• Зулумян Татевик Ншановна
• Костин Игорь Николаевич
• Хамошина Марина Борисовна
• Лебедева Марина Георгиевна

Резюме

Цель исследования - разработать модель прогнозирования риска врожденных пороков развития (ВПР) плода при сахарном диабете (СД).

Материал и методы. Ретроспективный анализ истории беременности и параметров 1-го ультразвукового исследования (УЗИ) (6,0-9,0 нед) у беременных с ВПР плода и без него при СД.

Результаты. Статистически значимые различия между группами были выявлены в отношении таких показателей, как глюкоза венозной плазмы натощак, гликированный гемоглобин, прегравидарная подготовка, изменения средне-внутреннего диаметра плодного яйца и диаметра желточного мешка на первом УЗИ в сроке 6,0-9,0 нед гестации (р<0,001).

Методом дискриминантного анализа была разработана математическая модель раннего (до 1-го скрининга) прогнозирования вероятности развития риска ВПР плода у беременных с СД с чувствительностью

и специфичностью 90%.

Заключение. На основании выполненного исследования полученные данные могут быть использованы для раннего прогнозирования риска ВПР у беременных с СД.

Ключевые слова:беременность; сахарный диабет; врожденные пороки развития

В структуре хронических заболеваний в мире сахарный диабет (СД) занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [1]. Около 3-4% женщин репродуктивного возраста имеют СД 1-го (CД1), 2-го типа (СД2) [2, 3].

В 2021 г. 21,1 млн (16,7%) живорождений были связаны с материнским диабетом. Из них 10,6% - СД1 и СД2, выявленные до беременности; 9,1% - СД1 и СД2, впервые выявленные во время беременности, и 80,3% - гестационный СД [4]. СД связан с повышенной частотой распространения перинатальных осложнений в сравнении с гестационным СД [1, 4-6].

При СД у матери, в зависимости от сроков формирования изменений у эмбриона и плода, выделяют: диабетическую эмбриопатию, которая проявляется врожденными пороками развития (ВПР) и формируется в период органогенеза; диабетическую фетопатию - симптомокомплекс изменений плода, возникающих после 12-й недели гестации [7]. В свою очередь, диабетическая фетопатия может сочетаться как с макросомией, так и с замедлением роста плода, что прежде всего зависит от типа СД и уровня гликемии у беременной [7, 8].

Эмбриопатия. Врожденные пороки развития у беременных с сахарным диабетом

Частота серьезных ВПР в общей популяции в среднем составляет 3%. Среди детей, рожденных от матерей с СД, этот показатель варьирует от 6 до 10% [9]. Вероятность развития аномалий связана с длительностью СД до беременности и может быть уменьшена при строгом гликемическом контроле в период прегравидарной подготовки (ПГП) и в первые 8 нед беременности [4, 6, 10].

Наиболее распространенные ВПР при СД у матери - это дефекты нервной трубки (анэнцефалия, микроцефалия, энцефалоцеле, менингомиелоцеле, голопрозенцефалия) и аномалии сердечно-сосудистой системы (транспозиция магистральных артерий, дефект межжелудочковой перегородки, коарктация аорты, атрезия митрального и трикуспидального клапанов, тетрада Фалло, открытый артериальный проток и др.) [3-6, 9, 10]. Один из наиболее тяжелых ВПP плода, встречающихся при СД у матери, - это синдром каудальной регрессии, который состоит из спектра структурных дефектов каудальной области, включая неполное развитие крестца и копчика и, в меньшей степени, поясничных позвонков и бедренных костей [3, 10].

Самопроизвольное прерывание беременности при ВРП происходит у 15-31% женщин в 20-27 нед гестации или раньше. С увеличением гипергликемии повышается риск аномалий развития: если гликированный гемоглобин в первые недели гестации находится в интервале 7,4-9,4%, риск ВПР увеличивается в 2,35 раза; при уровне HbA1с 9,5-11,4% - в 2,86 раза; значения HbA1c >11,5% увеличивают риск развития ВПР в 7,66 раза [11].

Существует несколько сложных механизмов, причастных к формированию аномалий развития эмбриона у женщин с СД. В результате гипергликемии матери происходит нарушение экспрессии переносчиков глюкозы GLUT-1 и -2, повышенная активность синтеза гексозамина, сниженная экспрессия гена PAX3 с последующим увеличением экспрессии белка р53. Основной механизм развития ВПР - запуск механизмов апоптоза у формирующегося эмбриона, а также повреждение ткани желточного мешка (ЖМ) вследствие гипоксии, обусловленной гипергликемией [9, 11]. Но гипергликемия является не единственной причиной эмбриопатии. Высокая частота ВПР также связана с функциональными и трофическими изменениями в фетоплацентарной системе. У беременных с СД гипергликемия и имеющиеся сосудистые осложнения приводят к морфологическим изменениям формирующейся плаценты: утолщению стенок сосудов, атеросклеротическим изменениям спиральных артерий, локальным некрозам синтициотрофобласта, увеличению количества склерозированных и фибринозно-измененных ворсин [12]. Это способствует снижению кровотока в фетоплацентарном комплексе (ангиопатия плацентарных сосудов). Нарушение микроциркуляции и клеточного метаболизма приводит к хронической гипоксии эмбриона и плода и, как следствие, наблюдается дисморфогенез [3-6, 10-12].

В последние годы стало появляться все больше сведений о том, что изменения в размерах, форме и структуре ЖМ могут быть предиктором неблагоприятных исходов беременности [13-16]. ЖМ визуализируется на ультразвуковом исследовании (УЗИ) в 5-6 нед гестации еще до осмотра структур эмбриона. При физиологической беременности размеры ЖМ увеличиваются к 10-11-й неделям гестации, затем происходит его регресс. Описаны референсные нормы ЖМ на УЗИ: структура округлой формы с анэхогенным содержимым и гиперэхогенным контуром, средний внутренний диаметр желточного мешка (СВДЖМ) равен 3-5 мм [17-19]. ЖМ меньшего или большего размера, аномальной формы можно расценивать как маркер неблагоприятных исходов беременности [13-16].

Материал и методы

Исследование было выполнено на базе Перинатального центра ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ, кабинет пренатальной диагностики.

Участницы исследования: беременные, проходившие 1-е и 2-е скрининговые исследования.

Критерии включения: одноплодная беременность, осложненная СД1, СД2, ВПР плода.

Критерии исключения: многоплодная беременность; острая респираторная вирусная инфекция, в том числе COVID-19 в анамнезе в I триместре беременности; прием лекарственных препаратов, противопоказанных во время беременности; возраст старше 40 лет.

Исследуемую (основную) группу составили 20 беременных с СД1 и СД2 с ВПР плода, диагностированными на 1-м и 2-м УЗ-скрининговом исследовании: 10 (50%) пациенток с СД1 и 10 (50%) с СД2, выявленным до беременности. Контрольную группу составили 30 беременных без ВПР (50% - СД1; 50% - СД2).

Выполнен ретроспективный анализ анамнестических, лабораторных данных и параметров 1-го УЗИ у беременных с СД с ВПР плода и без ВПР.

Из анамнестических факторов оценены возраст, масса тела, рост, индекс массы тела, срок постановки на учет в женскую консультацию (ЖК), глюкоза венозной плазмы натощак, взятая при постановке на учет в ЖК (ммоль/л), уровень гликированного гемоглобина (%).

Из параметров 1-го УЗИ (при постановке на учет в ЖК) были оценены средне-внутренний диаметр плодного яйца (СВДПЯ), копчико-теменной размер (КТР) эмбриона, частота сердечных сокращений, СВДЖМ. Полученные данные сравнивали с референсными значениями [17-19].

Статистический анализ

Статистический анализ данных был выполнен с помощью программы IBM SPSS Statistics, version 26,0 for Windows (IBM Corporation, Somers, NY, USA).

Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Все количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для количественных переменных с распределением, отличающимся от нормального, были рассчитаны медианы Mе (50%) и интерквартильные отклонения Q1-Q3 (25-75%).

Сравнение 2 групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. При нормальном распределении использовался t-критерий Стьюдента. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера. Апостериорный анализ был выполнен с помощью критерия χ² Пирсона с поправкой Холма. Значимым считалось значение р<0,5.

Отношения шансов определяли с помощью метода χ² Пирсона, с указанием силы связи - V-Крамера. Прогностическая модель вероятности развития ВПР плода у беременных с СД1 и СД2 была выполнена с помощью дискриминантного анализа.

Результаты

У всех плодов основной группы встречались сочетанные пороки, выявленные при 1-м и/или 2-м скрининговом УЗИ. Среди пороков сердечно-сосудистой системы, которые были у 100% плодов: гипоплазия левого желудочка - 4, транспозиция магистральных сосудов - 1, гипоплазия легочной артерии - 1, дефект межжелудочковой перегородки - 13, дефект атриовентрикулярной перегородки - 1. Пороки ЦНС диагностированы у 30% плодов: гидроцефалия - 1, spina bifida - 1, киста сосудистого сплетения - 4. Также встречались: атрезия мочеточников - 1, дисплазия почки - 1, аномалии костей голени - 1, аномалии костей кисти - 1, расщелина нёба - 2, омфалоцеле - 1, аномалии кишечника - 1, правая аберрантная подключичная артерия - 2.

Данные анамнеза беременных представлены в табл. 1.

Статистически значимые различия были выявлены в таких показателях, как глюкоза венозной плазмы натощак, гликированный гемоглобин, ПГП, изменения диаметра/формы ЖМ на УЗИ (р<0,001).

Сравнение по СВДПЯ и КТР (6,0-9,0 нед гестации) представлено в табл. 2.

ВПР достоверно и значительно чаще встречались при снижении СВДПЯ и КТР (при сравнении с должным его размером по процентильной шкале в данном гестационном сроке на момент проведения УЗИ) <10П (р=0,0001). В контрольной группе достоверно чаще отмечено увеличение СВДПЯ и КТР >90П (р=0,0001).

Размеры ЖМ представлены в табл. 3 и на рисунке.

СВДЖМ был значимо ниже у беременных с СД с ВПР плода.

Вероятность развития ВПР плода при соблюдении ПГП была оценена с помощью метода отношения шансов (ОШ). Шансы развития ВПР у беременных с СД при соблюдении ПГП в 8,3 раза ниже, чем у беременных СД без ПГП [ОШ=0,12; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,03-0,44; V-Крамера=0,523, р<0,001].

Шансы формирования ВПР при обнаружении на 1-м УЗИ сниженного диаметра ЖМ в 6,0 раза выше, чем при его нормальных размерах (ОШ=6,0; 95% ДИ 1,69-21,26; V-Крамера=0,521, р<0,001).

Кроме метода расчета ОШ для прогнозирования риска ВПР был использован метод дискриминантного анализа.

В результате дискриминантного анализа зависимости вероятности развития ВПР плода у беременных с СД1 и СД2 от количественных лабораторных данных и результатов 1-го УЗИ была получена следующая модель раннего (6,0-9,0 нед гестации) прогнозирования ВПР плода (1):

Y_ВПР = -4,5+0,4×Х_ГЛ+0,7×Х_ГЛИК-0,9×Х_СВДПЯ-0,2×Х_СВДЖМ, (1)

где: Y_ВПР - дискриминантная функция, характеризующая вероятность развития ВПР плода у беременных с СД; -4,5 - константа дискриминантной функции; Х_ГЛ - глюкоза венозной плазмы натощак (ммоль/л) в I триместре беременности при постановке на учет в ЖК; Х_ГЛИК - уровень гликированного гемоглобина в I триместре беременности при постановке на учет в ЖК; Х_СВДПЯ - средний внутренний диаметр плодного яйца на УЗИ в 6,0-9,0 нед гестации (1 - <10П, 2 - 10-90П, 3 - >90П для данного гестационного срока); Х_СВДЖМ - средний внутренний диаметр ЖМ (мм).

Константа дискриминации составила -0,31, p=0,00001. Исходя из коэффициентов в уравнении (1), вероятность формирования ВПР у беременных с СД1, СД2 возрастала при увеличении глюкозы венозной плазмы натощак и повышении уровня гликированного гемоглобина в I триместре беременности, а также при снижении на УЗИ СВДПЯ и СВДЖМ.

Вероятность принадлежности беременных с СД к группе высокого или низкого риска по развитию ВПР плода определялась исходя из рассчитанных значений прогностической дискриминантной функции (1): при значении функции более -0,31 пациентку относили к группе высокого риска развития ВПР, при значении функции менее -0,31 - к группе низкого риска. Чувствительность модели составила 90,0%, специфичность - 90,0%.

Обсуждение

Целью нашего исследования была оценка анамнестических, лабораторных и УЗ-параметров для разработки модели раннего прогнозирования ВПР плода у беременных с СД. Мы обнаружили, что предположить неблагоприятные исходы (ВПР) можно не только по анамнестическим факторам, увеличению целевых значений глюкозы и гликированного гемоглобина, но также и по изменению СВДПЯ и СВДЖМ во время 1-го УЗИ (в 6,0-9,0 нед гестации). Отклонения в лабораторных и УЗ-параметрах достоверно чаще встречались

у беременных основной группы. Медианы глюкозы и гликированного гемоглобина, взятые при постановке беременной на учет в ЖК, были значимо выше у пациенток основной группы - это, несомненно, подтверждает данные международных и отечественных исследований, что основной причиной эмбриофетопатии является антенатальное воздействие гипергликемии [1, 2, 5, 7, 8].

Отмечено, что в контрольной группе женщины достоверно чаще соблюдали ПГП. Исходя из полученных данных, ПГП снижает риск развития ВПР в 8,3 раза, что подтверждает мнение многих авторов о том, что вероятность развития ВПР связана с длительностью СД до беременности и уровнем гликемии во время гисто- и органогенеза, а риск возникновения аномалий развития может быть уменьшен при строгом гликемическом контроле в период ПГП [4, 6, 10].

Медиана размера СВДЖМ была значительно ниже (2,5 против 4,0 мм) в основной группе, что подтверждает одну из основных теорий механизма развития ВПР - повреждение ткани ЖМ вследствие гипоксии, обусловленной гипергликемией [9, 11].

Заключение

Результаты проведенного исследования позволили разработать метод раннего (до 1-го скрининга) прогнозирования вероятности развития ВПР плода у беременных с СД1, СД2 с чувствительностью и специфичностью 90%.

ЛИТЕРАТУРА

1. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes-2021 // Diabetes Care. 2021. Vol. 44, suppl. 1. P. S15-S33.

2. Tinker S.C. et al. Specific birth defects in pregnancies of women with diabetes: National Birth Defects Prevention Study, 1997-2011 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 222, N 2. Р. S1-S176.e11.

3. Schraw J.M., Langlois P.H., Lupo P.J. Comprehensive assessment of the associations between maternal diabetes and structural birth defects in offspring: a phenome-wide association study // Ann. Epidemiol. 2021. Vol. 53. P. 14-20.e8.

4. Seely E.W., Powe C.E., Werner E.F. Pregestational (preexisting) diabetes: Preconception counseling, evaluation, and management // UptoDate. May 2023. URL: https://www.uptodate.com/contents/pregestational-preexisting-diabetes-preconception-counseling-evaluation-and-management

5. Malaza N. et al. A systematic review to compare adverse pregnancy outcomes in women with pregestational diabetes and gestational diabetes // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022. Vol. 19, N 17. Article ID 10846.

6. Chen L. et al. Risk of congenital heart defects in offspring exposed to maternal diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. Vol. 300. P. 1491-1506.

7. Солодкова И.В., Мельникова Л.Н., Паршина Н.В., Иванов Д.О., Петренко Ю.В., Федосеева Т.А. и др. Дети от матерей с сахарным диабетом. Сахарный диабет у новорожденных. Клинические рекомендации. Санкт-Петербург, 2016. 17 с.

8. Мищенко О.И., Крюков П.М., Мозес К.Б., Мозес В.Г., Елгина С.И., Рудаева Е.В. и др. Диабетическая фетопатия - патогенез, прогнозирование, перинатальные и неонатальные исходы // Мать и дитя в Кузбассе. 2020. № 1 (80). С. 4-9.

9. Negrato C.A. et al. Glycemic and nonglycemic mechanisms of congenital malformations in hyperglycemic pregnancies: a narrative review // Arch. Endocrinol. Metab. 2022. Vol. 66. P. 908-918.

10. Мишарина Е.В., Ярмолинская М.И., Тиселько А.В. Роль прегравидарной подготовки в снижении частоты перинатальных осложнений у пациенток с прегестационным сахарным диабетом // Журнал акушерства и женских болезней. 2022. Т. 71, № 3. С. 87-100.

11. Dude A.M. et al. Periconception glycemic control and congenital anomalies in women with pregestational diabetes // BMJ Open Diabetes Res. Care. 2021. Vol. 9, N 1. Article ID e001966.

12. Капустин Р.В., Коптеева Е.В., Траль Т.Г., Толибова Г.Х. Морфологическое строение плаценты при различных типах сахарного диабета // Журнал акушерства и женских болезней. 2021. Т. 70, № 2. С. 13-26.

13. Marin M. et al. Can ultrasound analysis of the yolk sac be a predictor of pregnancy outcome? // Curr. Health Sci. J. 2021. Vol. 47, N 4. P. 547-552.

14. Mahjoub D.H.A. et al. Study of Yolk Sac Abnormalities in the First Trimester Using Ultrasonography : Diss. Sudan University of Science and Technology, 2019.

15. Ahmed M.A. et al. Sonographic evaluation of the yolk sac and its relationship to the pregnancy outcome // Med. J. Cairo Univ. 2019. Vol. 87. P. 3261-3266.

16. Поморцев А.В., Дьяченко Ю.Ю., Грушевская Ю.В., Лашевич В.В. Прогнозирование неблагоприятного исхода беременности для плода на основании ультразвуковой оценки эмбриона и экстраэмбриональных структур // Кубанский научный медицинский вестник. 2017. № 6. С. 110-115.

17. Almeida G.R. et al. Ultrasound in the first trimester of pregnancy // Rev. Assoc. Med. Bras. 2020. Vol. 66. P. 1323-1326.

18. Salomon L.J. et al. ISUOG practice guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 41, N 1. P. 102-113.

19. Блинов А.Ю., Медведев М.В., Козлова О.В. Основы ультразвуковой фетометрии. 3-е изд., доп. Москва : Реал Тайм, 2016. C. 13-34.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)