Аномальные маточные кровотечения у пациенток с ожирением и полиморфизм генов eNOS, VEGF-A и HIF-1A

• Хамошина Марина Борисовна
• Артеменко Юлия Сергеевна
• Азова Мадина Мухамедовна
• Цховребова Лейла Вахтанговна
• Агаджанян Анна Владимировна
• Петровская Софья Артуровна

Резюме

Цель исследования - изучить частоту встречаемости полиморфных вариантов генов VEGF-A, eNOS и HIF-1А и оценить их возможную роль в развитии эндометриальной дисфункции у женщин репродуктивного возраста с аномальным маточным кровотечением (АМК) и ожирением.

Материал и методы. Обследованы 67 пациенток 23-48 лет с АМК, удовлетворяющие критериям включения в исследование. Женщины были стратифицированы в зависимости от наличия ожирения: I группа (n=37) - пациентки с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м², II группа (n=38) - нормовесные (ИМТ 18,5-24,9 кг/м²). Все пациентки прошли молекулярно-генетическое исследование по полиморфным локусам генов VEGF-A (rs2010963), HIF-1А (rs11549465) и eNOS (rs2070744). Для статистического анализа данных использовали программы STATISTICA 8.0 и IBM SPSS Statistics v.26 (IBM Corporation, США). Количественные показатели, имеющие ненормальное распределение, описывали с помощью медианы (Ме), учитывался интерквартильный размах (IQR%). Сравнение групп по категориальному признаку при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью точного критерия Фишера либо критерия χ² Пирсона. Различия признаны значимыми при р<0,05. Рассчитывали показатель отношения шансов (ОШ) с границами 95% доверительного интервала (ДИ), показатели больше единицы свидетельствовали о наличии достоверных различий.

Результаты. Установлено, что у женщин репродуктивного возраста с ожирением и АМК по сравнению с нормовесными с АМК гетерозиготный генотип ТС по eNOS (rs2070744) встречается значимо чаще (70,3 против 40,0% соответственно, p=0,013). Напротив, гомозиготы по Т-аллелю eNOS (rs2070744) встречались в рассматриваемой группе в 2,5 раза реже (18,9 против 46,7% соответственно, p=0,019). Статистически значимой разницы в частоте встречаемости полиморфизмов VEGF-A (rs2010963), HIF-1А (rs11549465) при межгрупповом сравнении выявлено не было. Шансы развития АМК у пациенток с ожирением при гетерозиготном генотипе ТС по eNOS rs2070744 оказались в 3,5 раза выше, чем у нормовесных (ОШ=3,54; 95% ДИ 1,29-9,79, p<0,05).

Заключение. Полученные результаты позволяют предположить влияние ожирения на ангиогенез и эндометриальную дисфункцию и, как следствие, на развитие АМК у пациенток рассматриваемой когорты. Для более точного подтверждения необходим поиск иммуногистохимических маркеров ангиогенеза и гипоксии в ткани эндометрия, которые позволят разработать прогностическую модель АМК у пациенток с ожирением и своевременно предотвращать возможные риски развития данной патологии.

Ключевые слова:аномальное маточное кровотечение; ожирение; генетические полиморфизмы; VEGF-A; HIF-1А; eNOS

Указом Президента Российской Федерации от 20.07.2023 № 538 доктору медицинских наук, профессору Марине Борисовне Хамошиной присвоено звание "Заслуженный деятель науки Российской Федерации".

Поздравляем!

___________________________________________________________________

Согласно современной парадигме Международной федерации акушеров-гинекологов (International Federation of Gynaecology and Obstetrics, FIGO, 2019), аномальное маточное кровотечение (АМК) определяют как чрезмерное по длительности (более 8 дней), объему кровопотери (более 80 мл) и/или частоте (интервал менее 24 дней) [1]. АМК значительно снижает качество жизни женщин, при этом распространенность АМК во всем мире сильно варьирует (от 3 до 52%) в зависимости от используемой терминологии, а также от того, были оценки субъективными или объективными [2].

Согласно данным Национального института здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), у каждой 3-й женщины в мире когда-либо имели место симптомы АМК [3]. Часть пациенток не обращаются в лечебные учреждения, считая обильные или длительные менструальные и даже межменструальные кровянистые выделения нормальным состоянием [4]. В РФ встречаемость АМК в репродуктивном возрасте составляет около 30% [5].

С целью стандартизации подходов к ведению пациенток специалисты Международной федерации акушеров-гинекологов разработали классификацию возможных причин АМК (аббревиатура PALM-COEIN, 2011; 2018). PALM включает в себя структурные (органические) причины АМК: полип (АМК-P), аденомиоз (АМК-A), лейомиому (АМК-L) и злокачественные/предраковые состояния (АМК-M). Группа COIEN представляет собой причины, обусловленные неструктурными изменениями матки, такими как коагулопатия (АМК-C), овуляторная дисфункция (АМК-O), дисфункция эндометрия (АМК-E), ятрогенные причины (АМК-I) и неклассифицированные (АМК-N) [1, 6].

На практике примерно 50% пациенток с АМК не имеют структурных изменений тела матки, и заболевание относят в категорию АМК-Е [7]. Как правило, речь идет о первичном заболевании эндометрия, патогенез которого включает в себя нарушение процессов ангиогенеза, участвующего в репарации эндометрия (что приводит к его замедлению), а также чрезмерное воспаление и нарушение вазоконстрикции спиральных артериол эндометрия [8, 9]. Имеются сведения о том, что гипоксия необходима для эффективного восстановления эндометрия, одной из причин нарушения восстановления которого у пациенток с АМК рассматривается дефект гипоксического ответа [10]. АМК-Е по большей части связаны с аберрантным ангиогенезом в эндометрии и нарушением созревания сосудов. Недавние исследования продемонстрировали, что сужение сосудов в конце секреторной фазы способствует формированию физиологической временной гипоксии, которая присутствует и во время фазы десквамации [2, 11]. Именно временная гипоксия стимулирует фактор, индуцируемый гипоксией (HIF). Последний включает в себя 2 субъединицы: α-субъединицу, быстро разрушающуюся при избытке кислорода, и β-субъединицу. При гипоксии происходит димеризация αβ-субъединиц, HIF перемещается в ядро, чтобы индуцировать транскрипцию генов с элементами гипоксического ответа, включая те, которые участвуют в ангиогенезе, энергетическом метаболизме и ремоделировании тканей [9]. По тому же пути (HIF-1α) активируется ряд проангиогенных факторов, таких как VEGF (фактор роста сосудистого эндотелия), фактор роста-β тромбоцитарного происхождения и трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) [12]. VEGF является важнейшим активатором функции эндотелиальных клеток (EC), он участвует во всех стадиях каскада ангиогенеза, включая миграцию и пролиферацию EC. VEGF также увеличивает экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMPs) и активаторов плазминогена, которые разрушают ECM (экстрацеллюлярный матрикс).

Семейство VEGF включает 6 различных типов факторов роста. Взаимодействие VEGF-A и рецептора VEGF 2 (VEGFR2) играет важную роль в ангиогенезе в ткани эндометрия. Этот фактор роста стимулирует также выработку оксида азота (NO) эндометриальной синтазой оксида азота (eNOS), которая является преобладающей изоформой NOS в эндометрии человека. В свою очередь, NO стимулирует расширение сосудов, проницаемость EC и ускоряет ангиогенез [13].

На сегодняшний день активно изучается роль полиморфизмов генов eNOS, VEGF-A в развитии эндотелиальной дисфункции и ее результата (нарушения процессов ангиогенеза и восстановления эндометрия). О.А. Мелкозерова и соавт. (2016) доказали роль полиморфизма eNOS в развитии эндотелиальной дисфункции у девочек с АМК. По их данным, частота встречаемости аллеля С гена NOS3 786Т>С была значимо выше у девочек, страдающих АМК, которые родились с синдромом задержки развития плода [14]. В последних публикациях показано, что наличие аллеля С в промоторе гена 786Т>С NOS3 приводит к снижению активности еNOS и уменьшает ее экспрессию в тканях, в результате чего снижаются синтез и высвобождение NO, что и определяет синдром эндотелиальной дисфункции. I. Kaygusuz и соавт. (2022) в своем исследовании продемонстрировали, что полиморфизмы VEGF - 2578C>A и 1154G>A достоверно связаны с риском тяжелого менструального кровотечения [15].

Особую "проблему внутри проблемы" представляют собой АМК у женщин с ожирением. Избыточная масса тела и ожирение дефинируют как ненормальное или чрезмерное накопление жира, которое может ухудшить здоровье пациента [16]. Уже сегодня у 39% населения мира отмечаются избыточная масса и ожирение [17], и этот показатель неизменно растет. Согласно прогнозам, к 2025 г. он составит 21% среди женщин и 18% среди мужчин [18]. В Российской Федерации на 2016 г. доля лиц с избыточной массой тела составила 62,0%, с ожирением - 26,2% [19]. Известно, что ожирение является предиктором сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, гиперлипидемии, апноэ во сне, рака и остеоартрита [20, 21]. Кроме того, женское ожирение оказывает значительное влияние на репродуктивную функцию, ассоциируясь с ранним менархе, расстройствами менструации, синдромом поликистозных яичников, невынашиванием беременности и бесплодием [22-27].

Избыточная масса тела и ожирение, будучи факторами риска гиперплазии, рака эндометрия и овуляторной дисфункции как следствие, определяют более высокую вероятность возникновения АМК-М и АМК-О. Малоизученным, но патогенетически обоснованным является аспект влияния избыточного накопления жира на эндотелиальную дисфункцию, нарушение ангиогенеза и, как следствие, на репарацию эндометрия [7]. Учитывая тот факт, что ожирение неизбежно приводит к формированию хронического воспаления низкой степени выраженности, в том числе в собственной жировой ткани, печени (метаболически ассоциированная болезнь печени) и поджелудочной железе [28], - можно предположить, что эндометриальная ткань также вовлекается в процесс, а это приводит к нарушению регенерации и восстановления эндометрия, включая изменения гипоксического ответа и активацию процессов ангиогенеза. Исследование J.J. Reavey и соавт. (2021) показало незначительное повышение уровней факторов, регулируемых гипоксией, что объясняет увеличение длительности гипоксии эндометрия во время менструации у женщин с ожирением и мышей на диете с высоким содержанием жиров [7]. В настоящее время сведений о результатах молекулярно-генетического анализа полиморфизма генов, ассоциированных с дисфункцией эндотелия, крайне недостаточно. Практически не изучены механизмы эндотелиального повреждения в ткани эндометрия у женщин с ожирением и АМК. Поэтому актуальны исследования наличия и возможной патогенетической роли полиморфизма генов, участвующих в ангиогенезе, развитии АМК при ожирении.

Цель исследования - изучить частоту встречаемости полиморфных вариантов генов VEGF-A, eNOS и HIF-1А и оценить их возможную роль в развитии эндометриальной дисфункции у женщин репродуктивного возраста с АМК и ожирением.

Материал и методы

В исследование были включены 67 пациенток в возрасте 23-48 лет с АМК (код по МКБ-10: N92.0), проходивших стационарное лечение в ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ с марта по сентябрь 2022 г., данные которых удовлетворяли критериям включения. Пациентки были идентифицированы по группам: в I группу (n=37) вошли пациентки с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² [29], во II группу (n=30) - нормовесные (ИМТ 18,5-24,9 кг/м²).

Критерии включения в I группу: возраст от 18 до 49 лет; наличие АМК, соответствующего международным критериям (FIGO, 2018); верифицированное ожирение (код по МКБ-10: Е66.0); наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии включения во II группу: возраст от 18 до 49 лет; наличие АМК, соответствующего международным критериям (FIGO, 2018); ИМТ 18,5-24,9 кг/м²; наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании

Критерии невключения в исследование: возраст младше 18 и старше 49 лет; беременность; врожденные нарушения системы гемостаза; прием гормональных препаратов в течение 3 предшествующих месяцев; наличие заболеваний внутренних органов в состоянии суб- и декомпенсации; инфицирование вирусом иммунодефицита, гепатитами В, С; отсутствие информированного согласия пациентки на включение в исследование.

Всем женщинам было проведено генетическое исследование на определение SNP генов VEGF-A (rs2010963), HIF-1А (rs11549465) и eNOS (rs2070744). Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с использованием реагентов компании "Генлаб" (РФ). Генотипирование по SNP VEGF-A (rs2010963), HIF-1 (rs11549465) и eNOS (rs2070744) выполняли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Для статистического анализа данных применяли программы STATISTICA 8.0 и IBM SPSS Statistics v.26 (IBM Corporation, США). Количественные показатели, имеющие ненормальное распределение, описывали с помощью медианы (Ме) с учетом интерквартильного размаха (IQR%). Сравнение групп по категориальному признаку при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью точного критерия Фишера либо критерия χ² Пирсона. Различия считали значимыми при р<0,05. Показатель отношения шансов (ОШ) рассчитывали с границами 95% доверительного интервала (ДИ), показатели границ больше единицы свидетельствовали о наличии значимых различий.

Результаты

Возраст пациенток колебался от 23 до 48 лет. Медиана возраста пациенток в I группе составила 39,5 года (IQR%, 33,5-44,5), во II группе - 38,5 года (IQR%, 28-44) (p=0,606). У женщин из I группы медиана показателя ИМТ составила 33,9 кг/м² (IQR%, 30,3-43,1), у женщин II группы - 22,3 кг/м² (IQR%, 20,8-23,7).

Проведенное генотипирование по SNP VEGF-A (rs2010963), HIF-1А (rs11549465) и eNOS (rs2070744) показало, что частота встречаемости генотипа ТС по eNOS rs2070744 статистически значимо выше у пациенток с АМК и ожирением по сравнению с нормовесными (р=0,013). Шансы развития АМК у пациенток с ожирением при гетерозиготном генотипе ТС по eNOS rs2070744 оказался в 3,5 раза выше, чем у нормовесных (ОШ=3,54; 95% ДИ 1,29-9,79, p<0,05). Однако частота встречаемости генотипа ТТ по eNOS rs2070744 оказалась достоверно выше у нормовесных пациенток в сравнении с данными женщин с ожирением (р=0,019). Статистически значимых различий по частоте встречаемости генотипа СС по eNOS rs2070744, генотипов СС, СТ, ТТ по HIF-1А rs11549465 и генотипов GG, GC, СС по VEGF-A rs2010963 между группами с АМК с ожирением и группой нормовесных женщин с АМК не выявлено (см. таблицу).

Обсуждение

Ожирение по своей сути - это хроническое гипоксическое состояние, которое связано со сниженной биодоступностью NO ввиду системного провоспалительного статуса. Сосудистые изменения, связанные с ожирением, могут провоцировать функциональные изменения, при этом дисфункция эндотелия и повышение жесткости сосудов наиболее распространены именно у страдающих ожирением [30]. Эти изменения также могут привести к нарушению тканевой перфузии, что вовлекает в зону риска многие органы и ткани. Клинические исследования демонстрируют, что пациентки с ожирением имеют более низкие уровни биодоступности NO, что связано с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации. Установлено, что снижение экспрессии eNOS - фермента, ответственного за выработку NO в эндотелии, является основной причиной эндотелиальной дисфункции при ожирении [31]. С учетом провоспалительного статуса у пациенток с ожирением становится понятнее корреляция между уровнями циркулирующего в крови фактора некроза опухоли типа α (TNFα) и эндотелиальной дисфункцией у пациентов с ожирением, убедительно демонстрирующая, что воспаление способствует формированию дисфункции сосудов, совпадающей по времени с ранним проявлением повреждения эндотелия при ожирении [30]. Немаловажно, что изменения функции эндотелия наблюдаются не только в крупных сосудах, таких как аорта, но и в мелких артериях, включая брыжеечные, коронарные, почечные и др. [32].

В ходе проведения настоящего исследования у пациенток с ожирением было выявлено преобладание по частоте встречаемости генотипа ТС по eNOS rs2070744, что может играть значимую роль в прогнозировании АМК у пациенток данной когорты. Однако интересной представляется оценка экспрессии eNOS в ткани эндометрия пациенток изучаемой когорты и поиск ее взаимосвязи с показателями генетического исследования.

Индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α) является фундаментальным фактором транскрипции, участвующим в кислородном гомеостазе (вызывает воспаление и резистентность к инсулину при ожирении) [33]. HIF-1α был обнаружен в ткани эндометрия, а его определение ограничено перименструальной фазой. Выявлено, что экспрессия HIF-1α значительно снижена в эндометрии женщин с АМК, что отчасти уже объясняет дефект гипоксического ответа при этом патологическом состоянии [10]. Доказано, что ожирение способствует отсрочке гипоксического ответа в менструальный период, это приводит к замедлению и неполноценной регенерации эндометрия, а также увеличивает выброс местных медиаторов воспаления [7, 10, 34].

В ходе проведенного исследования не было получено значимых данных, свидетельствующих о взаимосвязи частоты встречаемости полиморфизмов генов, отвечающих за экспрессию HIF-1А и связанного с ним VEGF-A. Возможно, это обусловлено недостаточным количеством пациенток, включенных в исследование, или эпигенетическими факторами, что требует дальнейшего изучения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S.; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2018. Vol. 143, N 3. P. 393-408. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.12666

2. Jain V., Chodankar R.R., Maybin J.A., Critchley H.O.D. Uterine bleeding: how understanding endometrial physiology underpins menstrual health // Nat. Rev. Endocrinol. 2022. Vol. 18, N 5. P. 290-308. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-021-00629-4

3. Heavy Menstrual Bleeding: Assessment and Management. London : National Institute for Health and Care Excellence (NICE), May 24, 2021.

4. Schoep M.E., Nieboer T.E., van der Zanden M., Braat D.D.M., Nap A.W. The impact of menstrual symptoms on everyday life: a survey among 42,879 women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 220, N 569. P. 569.e1-e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.02.048

5. Рубрикатор клинических рекомендаций [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/645_1 (дата обращения: 25.11.2022).

6. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S., Fraser I.S. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2011. Vol. 113. P. 3-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2010.11.011

7. Reavey J.J., Walker C., Murray A.A. et al. Obesity is associated with heavy menstruation that may be due to delayed endometrial repair // J. Endocrinol. 2021. Vol. 249, N 2. P. 71-82. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-20-0446

8. Malik S., Day K., Perrault I., Charnock-Jones D.S., Smith S.K. Reduced levels of VEGF-A and MMP-2 and MMP-9 activity and increased TNF-alpha in menstrual endometrium and effluent in women with menorrhagia // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21, N 8. P. 2158-2166. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/del089

9. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M. et al. Physiology of the endometrium and regulation of menstruation // Physiol. Rev. 2020. Vol. 100, N 3. P. 1149-1179. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00031.2019

10. Maybin J.A., Murray A.A., Saunders P.T.K., Hirani N., Carmeliet P., Critchley H.O.D. Hypoxia and hypoxia inducible factor-1α are required for normal endometrial repair during menstruation // Nat. Commun. 2018. Vol. 9, N 1. P. 295. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-017-02375-6

11. Martínez-Aguilar R., Kershaw L.E., Reavey J.J., Critchley H.O.D., Maybin J.A. Hypoxia and reproductive health: the presence and role of hypoxia in the endometrium // Reproduction. 2021. Vol. 161, N 1. P. F1-F17. DOI: https://doi.org/10.1530/REP-20-0268

12. Middelkoop M.A., Don E.E., Hehenkamp W.J.K., Polman N.J., Griffioen A.W., Huirne J.A.F. Angiogenesis in abnormal uterine bleeding: a narrative review // Hum. Reprod. Update. 2023. Feb 28. Article ID dmad004. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmad004

13. Don E.E., Middelkoop M-A., Hehenkamp W.J.K., Mijatovic V., Griffioen A.W., Huirne J.A.F. Endometrial angiogenesis of abnormal uterine bleeding and infertility in patients with uterine fibroids - a systematic review // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 8. P. 7011. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24087011

14. Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Волкова Е.В., Третьякова Т.Б., Чистякова Г.Н. Молекулярно-генетические аспекты фетального программирования аномальных маточных кровотечений пубертатного периода: роль синдрома эндотелиальной дисфункции // Проблемы репродукции. 2016. Т. 22, № 3. С. 28-36. DOI: https://doi.org/10.17116/repro201622328-36

15. Kaygusuz I., Semerci Gündüz N. Investigation of vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphism in patients with idiopathic heavy menstrual bleeding // Arch. Gynecol. Obstet. 2022. Vol. 305, N 1. P. 109-116. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-021-06225-1

16. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-over-weight

17. Ng M., Fleming T., Robinson M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9945. P. 766-781. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60460-8

18. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19-2 million participants // Lancet. 2016. Vol. 387, N 10 026. P. 1377-1396. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30054-X

19. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2020 г. "Ожирение". URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/28_2

20. Zatterale F., Longo M., Naderi J. et al. Chronic adipose tissue inflammation linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes // Front. Physiol. 2020. Vol. 10. P. 1607. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01607

21. Lauby-Secretan B., Scoccianti C., Loomis D. et al. Body fatness and cancer - viewpoint of the IARC Working Group // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 794-798. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMsr1606602

22. Yong W., Wang J., Leng Y., Li L., Wang H. Role of obesity in female reproduction // Int. J. Med. Sci. 2023. Vol. 20, N 3. P. 366-375. DOI: https://doi.org/10.7150/ijms.80189

23. He Y., Lu Y., Zhu Q., Wang Y., Lindheim S.R., Qi J. et al. Influence of metabolic syndrome on female fertility and in vitro fertilization outcomes in PCOS women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 221, N 2. P. 138.e1-e12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.03.011

24. Batarfi A.A., Filimban N., Bajouh O.S. et al. MC4R variants rs12970134 and rs17782313 are associated with obese polycystic ovary syndrome patients in the Western region of Saudi Arabia // BMC Med. Genet. 2019. Vol. 20, N 1. P. 144. DOI: https://doi.org/10.1186/s12881-019-0876-x

25. Biro F.M., Kiess W. Contemporary trends in onset and completion of puberty, gain in height and adiposity // Endocr. Dev. 2016. Vol. 29. P. 122-133. DOI: https://doi.org/10.1159/000438881

26. Левкович М.А., Андреева В.О., Хошаби К.Э. Роль толл-подобных рецепторов и полиморфизма их генов в патогенезе овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 3. С. 64-72. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2020-16-3-64-72

27. Артеменко Ю.С., Хамошина М.Б., Рябова В.А., Зюкина З.В. Ожирение у женщин: актуальные аспекты нарушений репродуктивного здоровья // Медицинский cовет. 2022. № 5. С. 32-39. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-5-32-39

28. Ying W., Fu W., Lee Y.S., Olefsky J.M. The role of macrophages in obesity-associated islet inflammation and β-cell abnormalities // Nat. Rev. Endocrinol. 2020. Vol. 16, N 2. P. 81-90. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-019-0286-3

29. Калькулятор индекса массы тела [Электронный ресурс]. URL: https://calcus.ru/calculator-imt

30. Martínez-Martínez E., Souza-Neto F.V., Jiménez-González S., Cachofeiro V. Oxidative stress and vascular damage in the context of obesity: the hidden guest // Antioxidants (Basel). 2021. Vol. 10, N 3. P. 406. DOI: https://doi.org/0.3390/antiox10030406

31. Ait-Aissa K., Nguyen Q., Gabani M., Kassan A. et al. MicroRNAs and obesity-induced endothelial dysfunction: key paradigms in molecular therapy // Cardiovasc. Diabetol. 2020. Vol. 19. P. 136. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-020-01107-3

32. Rosenstand K., Andersen K., Terp R., Gennemark P., Ellman D.G., Reznichenko A. et al. Deficiency of T-type voltage-gated calcium channels results in attenuated weight gain and improved endothelium-dependent dilatation of resistance vessels induced by a high-fat diet in mice // J. Physiol. Biochem. 2020. Vol. 76. P. 135-145. DOI: https://doi.org/10.1007/s13105-020-00728-2

33. Gaspar J.M., Velloso L.A. Hypoxia inducible factor as a central regulator of metabolism - implications for the development of obesity // Front. Neurosci. 2018. Vol. 12. P. 813. DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00813

34. Cousins F.L., Murray A.A., Scanlon J.P., Saunders P.T. Hypoxyprobe™ reveals dynamic spatial and temporal changes in hypoxia in a mouse model of endometrial breakdown and repair // BMC Res. Notes. 2016. Vol. 9. P. 30. DOI: https://doi.org/10.1186/s13104-016-1842-8

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)