Практические рекомендации Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) по применению гестагенов в терапии привычного невынашивания в I триместре беременности

• Шехата Хассан
• Элфитури А.
• Домучцис С.К.
• Зини М.Э.
• Али А.
• Ян Х.
• Ганапати Р.
• Дивакар Х.
• Ход М.

Резюме

*Данная статья находится в открытом доступе на условиях лицензии Creative Commons "С указанием авторства", которая разрешает использование, распространение и воспроизведение в любой среде при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.

© 2023 г., коллектив авторов. Международный журнал гинекологии и акушерства (International Journal of Gynecology & Obstetrics), выпускаемый "Джон Уили энд Санз Лтд" (John Wiley & Sons Ltd) от имени Международной федерации акушеров и гинекологов.

** Редактирование перевода на русский язык - В.Н. Серов, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, президент Российского общества акушеров-гинекологов; Н.К. Тетруашвили, доктор медицинских наук, заведующий 2-м отделением акушерским патологии беременности, заместитель директора Института акушерства (отдел медицины плода) ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (Москва).

*** Посмотреть электронный вариант статьи на русском языке можно здесь: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/728.html

**** В данной статье гестагены и препараты прогестерона используются как синонимы. В оригинальной статье все эти препараты, включая дидрогестерон и 17-ОПК, названы "прогестероном", что отличается от российской практики названия данной группы препаратов "гестагенами". - Прим. переводчика.

1. Краткий обзор

Привычное невынашивание, которым страдает 1% пар, пытающихся забеременеть, - это потеря трех беременностей подряд с момента зачатия или более до 24 полных недель беременности [1]. Однако для данного обзора определение ограничивается I триместром до 12 полных недель беременности. Профессиональные организации расходятся в своих рекомендациях относительно определения привычного невынашивания. Согласно некоторым, требуется две клинические беременности с ультразвуковым или гистологическим подтверждением потери или более; другим требуется три потери после положительного теста на беременность или более без указания необходимости клинического подтверждения [1, 2].

В качестве возможных причин привычного невынашивания были исследованы многие факторы, такие как анатомические, эндокринные, иммунологические, генетические нарушения и тромбофилия (наследственная и приобретенная). Эндокринные нарушения включают заболевания щитовидной железы, синдром поликистозных яичников и, возможно, дефицит прогестерона. Были проведены многочисленные исследования по оценке использования гестагенов в лечении невынашивания беременности; однако они отличались по типу и дозе гестагена, а также по методологии, что привело к неубедительным результатам.

Гестагены необходимы для секреторной трансформации эндометрия, которая обеспечивает имплантацию и поддержание беременности на ранних сроках. Недостаточность лютеиновой фазы является одной из причин неудачной имплантации и считается причиной выкидыша [3]. Помимо изученной роли в подготовке эндометрия к имплантации, децидуализации эндометрия и ингибировании сократительной способности матки, гестагены также оказывают иммуномодулирующее действие путем подавления активации Т-клеток [4, 5] и контроля выработки цитокинов во время беременности [6]. Благодаря этим характеристикам в настоящее время они широко используются для лечения привычного невынашивания. Таким образом, поддержка с использованием гестагенов может помочь установить достаточный иммунный ответ на ранних сроках беременности и предотвратить выкидыш [7].

Гестагены, представленные на рынке, подразделяются на биондентичные и синтетические [8, 9]. Синтетические гестагены (прогестины) отличаются от биоиндентичного прогестерона и искусственно производятся в лаборатории. Биоиндентичный прогестерон подавляет сократительную способность миометрия, в отличие от прогестина 17- альфа -гидроксипрогестерона капроата (17-ОПК), который не обладает таким эффектом и в высокой концентрации может стимулировать сократительную способность миометрия [10]. Ни в одном исследовании не сообщалось о долгосрочном наблюдении за применением гестагенов при привычном невынашивании, поэтому безопасность его применения до сих пор недостаточно изучена [11]. Однако нет никаких доказательств того, что гестагены вызывают анатомические или физиологические отклонения у плода.

В этой статье освещаются основанные на текущих исследованиях договоренности по использованию гестагенов при привычном невынашивании в I триместре беременности и области, которые нуждаются в дополнительных исследованиях для получения дополнительных доказательств в поддержку рекомендаций. Цель этой статьи - предоставить исчерпывающий обзор имеющихся фактических данных и практических рекомендаций, касающихся применения гестагенов у женщин с привычным невынашиванием в I триместре беременности.

С этой целью специалисты Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) собрали международных экспертов для обзора и обобщения текущих знаний по данному вопросу. Эти практические рекомендации адресованы множеству заинтересованных сторон, включая органы здравоохранения и поставщиков медицинских услуг, организации, оказывающие медицинские услуги, сообщества - участники FIGO и профессиональные организации. Принимая во внимание тот факт, что ресурсы и опыт, доступные для лечения привычного невынашивания в I триместре беременности, различаются в разных странах или регионах, в этой статье предпринята попытка учесть уникальные аспекты оказания помощи при беременности в I триместре в условиях ограниченных ресурсов (обозначенных в рекомендациях как "УОР"). Этого удалось достичь благодаря сотрудничеству с авторами и сообществами - участниками FIGO из стран с ограниченными ресурсами, таких как Индия, страны Тропической Африки, Ближнего Востока и Латинской Америки.

2. Целевая аудитория

Эта статья адресована нескольким заинтересованным сторонам с целью привлечь внимание к приему гестагенов женщинами с привычным невынашиванием в I триместре беременности. Предлагается стандартизировать и предоставить рекомендации по применению гестагенов у женщин с 3 последовательными выкидышами в I триместре беременности или более.

Предполагаемая целевая аудитория включает:

· медицинских работников - всех, кто имеет квалификацию для оказания медицинской помощи беременным (акушеры, перинатологи, врачи общей практики, акушерки, медсестры, высококвалифицированные врачи, рентгенологи и врачи ультразвуковой диагностики);

· органы здравоохранения и поставщиков медицинских услуг - правительства, федеральные законодатели и представители штатов, организации по управлению здравоохранением, организации медицинского страхования, агентства международного развития и неправительственные организации;

· профессиональные организации - международные, региональные и национальные профессиональные организации акушеров и гинекологов, акушеров ультразвуковой диагностики, семейных врачей и национальные организации во всем мире, занимающиеся уходом за женщинами с привычным невынашиванием в I триместре беременности в анамнезе.

3. Оценка качества фактических данных и оценка обоснованности рекомендаций

Нами была проведена оценка качества имеющихся и приемлемых доказательств с использованием критериев GRADE. Метод Рабочей группы по разработке, оценке и экспертизе степени обоснованности клинических рекомендаций (GRADE) - систематический и прозрачный подход к оценке достоверности фактических данных в систематических обзорах и руководствах по клинической практике [12]. Достоверность доказательств может оцениваться по 5 критериям: риск возникновения систематической ошибки, несогласованность результатов между исследованиями, косвенность доказательств, неточность определения размера эффекта или систематическая ошибка, связанная с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования. Процесс включает в себя общую оценку достоверности доказательств для каждого результата.

Доказательства оценивались 4 соавторами (Ш.Х., Д.С., З.М. и Э.А.), и любые разногласия разрешались консенсусом всех авторов.

4. Литературный поиск

4.1. Критерии включения и исключения

Исторически сложилось так, что в исследованиях по применению гестагенов на ранних сроках беременности участвовало небольшое количество пациентов и имелись значимые методологические недостатки. Более поздние исследования высокого качества из-за некоторых различий по срокам беременности, продолжительности лечения и типу используемого гестагена не позволили органам здравоохранения сделать выводы и дать клинические рекомендации.

Авторы запланировали систематический поиск литературы со следующими критериями включения.

1. 3 выкидыша (последовательных и непоследовательных) или более.

2. Исследования, в которых сообщается о выкидыше в I триместре беременности.

3. Рандомизированные контролируемые исследования, в которых сравнивают прием гестагенов с плацебо или отсутствием лечения.

4. Любой тип гестагена, дозировка и способ введения.

5. Публикации с 1990 г.

6. Минимум 50 случаев на группу.

Критерии исключения: 1) угрожающий выкидыш; 2) исследования, которые включали выкидыши во II триместре беременности или преждевременные роды; 3) отозванные публикации.

4.2. Результаты поиска литературы

Поисковые запросы выявили 1045 статей в базе данных Ovid MEDLINE, 40 обзорных статей в Кохрановской библиотеке, 32 публикации в базе данных ClinicalTrials.gov и 181 публикацию на Международной платформе регистрации клинических исследований (ICTRP), что в общей сложности составляет 1298 статей, которые затем были рассмотрены.

Было выявлено 56 повторов документов (см. рисунок).

После процесса рассмотрения следующие документы были отобраны для дальнейшего изучения.

1. Рандомизированное исследование по оценке применения прогестерона у женщин с привычным невынашиванием [13].

2. Дидрогестерон для снижения частоты повторных самопроизвольных абортов [14].

5. Терапия гестагенами при привычном невынашивании в i триместре беременности: общие сведения, определение, этиология и риски

5.1. Общие сведения

Привычное невынашивание беременности в I триместре встречается у 1% пар, пытающихся забеременеть. Профессиональные организации расходятся в своих рекомендациях относительно определения привычного невынашивания. Были проведены многочисленные исследования для оценки использования гестагенов в лечении невынашивания беременности; однако они отличались по типу и дозе гестагена, а также по методологии, что привело к неубедительным результатам.

Прогестерон был обнаружен в моче жеребых кобыл в 1930-х годах [15], и в последующие десятилетия на рынок были выведены биоиндентичные и синтетические гестагены в виде пессариев, гелей, препаратов для приема внутрь и инъекций [16]. Гестагены необходимы для секреторной трансформации эндометрия, которая обеспечивает имплантацию и поддержание беременности на ранних сроках. Недостаточность лютеиновой фазы является одной из причин неудачной имплантации и приводит к выкидышу [3]. Помимо изученной роли в подготовке эндометрия к имплантации, децидуализации эндометрия и ингибировании сократительной способности матки, гестагены также оказывают иммуномодулирующее действие путем подавления активации Т-клеток [4, 5] и контроля выработки цитокинов во время беременности [6]. Благодаря этим характеристикам в настоящее время они широко используются для лечения привычного невынашивания. Таким образом, поддержка с использованием гестагенов может помочь установить достаточный иммунный ответ на ранних сроках беременности и предотвратить выкидыш [7].

5.2. Терминология и определения

Привычное невынашивание определяется как потеря трех или более беременностей подряд с момента зачатия до 24 полных недель беременности. Однако в данном обзоре определение ограничено I триместром до 12 полных недель беременности.

Прогестерон - это эндогенный стероид и половой гормон. Он относится к группе стероидных гормонов, называемых гестагенами, и является основным гестагеном в организме.

Прогестерон вырабатывается желтым телом яичников во время лютеиновой фазы менструального цикла. Во время беременности прогестерон вырабатывается желтым телом и/или плацентой. Прогестерон также обладает антиминералокортикоидной и ингибирующей нейростероидной активностью и в то же время, по-видимому, практически не обладает глюкокортикоидной или антиандрогенной и андрогенной активностью [17]. Благодаря своей прогестагенной активности прогестерон оказывает функциональное антиэстрогенное действие на определенные ткани, такие как матка, шейка матки и влагалище [17]. Кроме того, прогестерон обладает антигонадотропными эффектами благодаря своей прогестагенной активности и может подавлять фертильность и выработку половых гормонов [17]. Прогестерон отличается от прогестинов (синтетических гестагенов), таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон, что влияет на фармакодинамику и фармакокинетику, а также эффективность, переносимость и безопасность [17]. Способ введения гестагенов может быть пероральным, вагинальным и путем инъекции в мышцы или жировую ткань [17].

Фармакокинетика гестагенов зависит от способов их введения. Одобрен препарат в форме маслонаполненных капсул, содержащих микронизированный прогестерон, для приема внутрь, называемый пероральным микронизированным прогестероном (ОМП) или просто пероральным прогестероном [18]. Он также доступен в виде вагинальных или ректальных свечей, вагинальных гелей, масляных растворов для внутримышечных инъекций и водных растворов для подкожных инъекций [18, 19].

5.2.1. Консенсусное определение привычного невынашивания в I триместре беременности

Привычное невынашивание, которым страдает 1% пар, пытающихся забеременеть, - это потеря трех беременностей подряд или более с момента зачатия до 24 полных недель беременности [1]. Однако для данного обзора определение ограничивается I триместром до 12 полных недель беременности.

5.2.2. Консенсусное определение терапии гестагенами

Консенсусное определение терапии гестагенами на данный момент отсутствует.

5.3. Этиология привычного невынашивания в I триместре беременности

В качестве возможных причин привычного невынашивания были исследованы многие факторы, такие как анатомические, эндокринные, иммунологические, генетические нарушения и тромбофилия (наследственная и приобретенная). Анатомические причины в первую очередь включают серьезные аномалии развития матки, такие как внутриматочные перегородки; однако, по мнению авторов, такие причины в основном способствовали бы потерям во II триместре, а не в I. Эндокринные нарушения включают заболевания щитовидной железы, синдром поликистозных яичников и, возможно, дефицит прогестерона.

Считается, что выкидышам также способствуют проявления иммунитета, а именно естественные киллеры, цитокины, щитовидная железа и антинуклеарные антитела, волчанка и другие нарушения иммунной системы. Наследственная тромбофилия включает такие причины, как наличие лейденовской мутации гена фактора V (FVL), мутации протромбина G20210A (PGM) и дефицита антитромбина и белков C и S, тогда как приобретенная тромбофилия включает наличие волчаночного антикоагулянта (LA), антикардиолипина (ACL) и антител к бета-2-гликопротеину [20].

5.4. Возможная роль применения гестагенов

Представленные на рынке гестагены подразделяются на биоиндентичные и синтетические [8, 9]. Биоиндентичный прогестерон имеет химическую структуру, подобную вырабатываемому организмом, и выпускается в виде микронизированного вагинального геля или пессария. Синтетические гестагены (прогестины) не связаны с эндогенным прогестероном и производятся искусственно в лаборатории. Примеры прогестинов включают 17-альфа-гидроксипрогестерона капроат (17-ОПК) для инъекций и дидрогестерон для перорального применения. Биоиндентичный прогестерон подавляет сократительную способность миометрия, в отличие от 17-ОПК, который не обладает таким эффектом и в высокой концентрации может стимулировать сократительную способность миометрия. Несмотря на то что внутримышечные гестагены обходят пресистемный метаболизм в кишечнике и печени и достигают очень высоких концентраций прогестерона в кровотоке, где этот уровень поддерживается в течение более длительного времени по сравнению с прогестероном для вагинального применения [21], четкие доказательства улучшения показателей успешной беременности отсутствуют. Ни в одном исследовании не сообщалось о длительном последующем наблюдении за терапией прогестероном при привычном невынашивании; следовательно, долгосрочная безопасность приема прогестерона все еще недостаточно изучена [11]. Однако нет никаких доказательств того, что гестагены вызывают анатомические или физиологические отклонения у плода.

5.5. Рекомендации

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с участием 836 женщин, проведенное A. Coomarasamy и соавт. [13], показало отсутствие различий по количеству живорождений у женщин с привычным невынашиванием неизвестной этиологии, получавших прогестерон для вагинального применения при положительном тесте на беременность (65,8%) по сравнению с плацебо (63,3%) [относительный риск (ОР) 1,04; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94-1,15].

Недавний систематический обзор и метаанализ, которые провели G. Saccone и соавт. [11], включали 10 исследований с участием в общей сложности 1580 женщин и показали, что эффект гестагенов для снижения потери беременности зависит от типа гестагена и синтетические гестагены могут иметь преимущества по сравнению с биоиндентичным прогестероном. Этот метаанализ ограничен, поскольку в него были включены старые исследования низкого качества в небольшом количестве; следовательно, необходимо провести дальнейшие прямые аналогичные исследования по определению эффективности гестагенов в увеличении числа живорождений у женщин с привычным невынашиванием.

В большинстве публикаций, рассмотренных в связи с этими практическими рекомендациями, лечение начиналось после подтверждения беременности; поэтому мы не можем рассматривать вопрос о большей эффективности гестагенов при их введении во время лютеиновой фазы цикла до подтверждения беременности.

Синтетические гестагены также могут играть определенную роль в снижении повторных потерь беременности; однако в отсутствие данных о типе, сроках и продолжительности приема гестагена текущие рекомендации основаны на результатах самого крупного рандомизированного контролируемого исследования, доступного на сегодняшний день [13].

Заключение. Доказательств, для того чтобы рекомендовать использование гестагенов для улучшения частоты живорождения у женщин с привычным невынашиванием, недостаточно.

Рекомендация. Введение биоидентичного прогестерона вагинально при положительном тесте на беременность не рекомендуется женщинам без клинических проявлений с привычным невынашиванием неизвестной этиологии в анамнезе. Тем не менее синтетический гестаген для приема внутрь может сыграть определенную роль, но необходимы крупные плацебо-контролируемые исследования, посвященные срокам, дозировке и продолжительности применения.

6. Общие сведения о терапии гестагенами

Прогестерон играет важную роль в поддержании здоровой беременности. Он вырабатывается зернисто-лютеиновыми клетками желтого тела во второй половине менструального цикла, и, если беременность наступила, в течение первых недель он продолжает вырабатываться желтым телом и плацентой. Прогестерон также играет важную роль в подготовке эндометрия к имплантации эмбриона. Если это происходит, желтое тело продолжает поддерживать беременность примерно до 8-12 нед беременности, причем по истечении этого времени плацента берет на себя значительную долю выработки прогестерона и продолжает выполнять эту роль на протяжении всей беременности [22].

Точная роль прогестерона для поддержания беременности до конца не изучена. Однако было показано, что дефицит прогестерона может привести к увеличению количества медиаторов воспаления [23]. К ним относятся циклооксигеназа-2, провоспалительный интерлейкин-8 (IL-8) и моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, которые, как было показано, играют роль в дестабилизации эндометрия [24]. Таким образом, считается, что регуляция этих медиаторов воспаления необходима для достижения успешной беременности, и предполагается, что прогестерон играет в этом определенную роль [25].

Физиологическая важность прогестерона на ранних сроках беременности побудила исследователей оценить роль и эффект лечения гестагенами в I триместре беременности у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе.

Исследование, проведенное в 1972 г., впервые продемонстрировало важную роль прогестерона в поддержании беременности [26]. В этой работе показано, что полное удаление лютеиновой ткани до 7 нед беременности приводит к падению концентрации прогестерона и последующему невынашиванию беременности. В следующих друг за другом исследованиях установлена связь между низкими концентрациями прогестерона в сыворотке крови и привычным невынашиванием беременности [27, 28]. Однако, несмотря на убедительные доказательства прочной связи между низким уровнем прогестерона и невынашиванием беременности в целом, и в частности привычным невынашиванием беременности, несколько надежных исследований, в которых оценивалось лечение гестагенами для снижения повторного невынашивания беременности, дали весьма разрозненные и изменчивые результаты.

Это затрудняет формулировку окончательной оценки его влияния на привычное невынашивание. Кроме того, изменчивость результатов также может быть связана с разнообразием параметров исследования, включая использование различных гестагенов, доз, способов применения и протоколов.

6.1. Оказывает ли терапия гестагенами во время беременности в целом благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре?

В прошлом в многочисленных исследованиях изучали эффект лечения гестагенами пациенток с привычным невынашиванием беременности, начиная с 1953 г. [29]. Однако эти исследования были небольшими, имели слабые методологические протоколы, не соответствовали рекомендуемым критериям включения или в них использовались разные типы гестагенов. Это привело к ненадежным результатам, из-за чего руководящим органам и принимающим решения было трудно дать четкие, основанные на фактических данных рекомендации по использованию гестагенов в лечении данной группы пациентов.

В этом обзоре только 2 исследования соответствовали критериям включения [13, 14]. Из них самым качественным было крупное многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с участием 838 женщин с привычным невынашиванием беременности неизвестной этиологии, которые получали микронизированный прогестерон вагинально или плацебо [13]. Лечение начинали с момента положительного результата беременности до конца 12 нед беременности. В результате этого не наблюдалось значимого увеличения частоты живорождений среди женщин с невынашиванием беременности неизвестной этиологии в анамнезе.

В другом рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем пациенток с привычным невынашиванием беременности неизвестной этиологии, 82 пациентки получали дидрогестерон (пероральный гестаген, подобный эндогенному прогестерону), а 48 пациенток не получали дополнительного лечения [14]. Терапия начиналась с подтверждения беременности и продолжалась до 12-й недели беременности. Результаты показали снижение числа последующих выкидышей, но о живорождениях не сообщалось [14].

Недавний систематический обзор и метаанализ, которые провели G. Saccone и соавт. [11], включавшие публикацию А. Coomarasamy и соавт. [13] и 9 других исследований с участием 1580 женщин, позволили сделать вывод о том, что влияние гестагенов на снижение потери беременности зависит от типа гестагена и синтетические гестагены могут иметь преимущества по сравнению с биоидентичным прогестероном. Этот метаанализ ограничен, поскольку в него были включены старые исследования низкого качества в небольшом количестве; следовательно, необходимо провести дальнейшие прямые аналогичные исследования для определения эффективности гестагенов в увеличении частоты живорождений у женщин с привычным невынашиванием.

В недавнем Кохрановском обзоре, опубликованном в 2018 г., критериям включения соответствовали 13 исследований (2556 женщин) [29]. В 9 исследованиях лечение сравнивали с плацебо, а в остальных 4 исследованиях сравнивали прием гестагена с отсутствием лечения. Это был комплекс многоцентровых и одноцентровых исследований. В 6 исследованиях у женщин было 3 выкидыша подряд или более, а в 7 исследованиях женщины перенесли 2 выкидыша подряд или более.

Способы применения, дозировка и продолжительность лечения гестагенами различались в исследованиях, при этом в большинстве исследований риск систематической ошибки был низким по большинству критериев. Метаанализ данных всех женщин предполагает, что, вероятно, наблюдается снижение числа выкидышей у получавших терапию гестагенами, по сравнению с плацебо/контрольной группой (среднее ОР 0,69; 95% ДИ 0,51-0,92, 11 исследований, 2359 женщин, доказательства среднего качества). Анализ подгрупп, в котором сравнивали плацебо-контролируемые исследования, исследования без контроля плацебо и различные способы применения, не показал различий между подгруппами по невынашиванию беременности. Вместе с тем, по-видимому, существует разница между подгруппами по частоте выкидышей у женщин с 3 выкидышами в прошлом или более по сравнению с женщинами с 2 выкидышами или более, причем более выраженный эффект наблюдается у женщин с 3 предыдущими выкидышами или более. Однако следует отметить, что в подгруппе женщин с 3 предыдущими выкидышами или более наблюдалась высокая гетерогенность, что затрудняет вывод о какой-либо статистической значимости для рекомендации рутинного приема гестагенов.

В другом когортном исследовании М. Hussain и соавт. [30] участвовали 206 женщин с привычным невынашиванием, у которых была обнаружена сниженная по сравнению с нормой секреция прогестерона на ранних сроках беременности, определенная путем измерения уровня прогестерона в сыворотке крови в день положительного теста на беременность и 48 ч спустя. Пациентки получали вагинальные пессарии биоидентичного прогестерона. Контрольная группа отсутствовала, и данные сопоставляли с аналогичными историческими данными. Статистически значимого снижения частоты последующих выкидышей у женщин с 3 предыдущими выкидышами обнаружено не было, в то время как у женщин с 4 предыдущими выкидышами результаты свидетельствуют о возможном статистически значимом снижении частоты последующих выкидышей. Существовали многочисленные опасения относительно результатов этого исследования, в том числе отсутствие четкой контрольной группы и невозможность по результатам сравнить частоту живорождения между 2 группами, что затрудняет экстраполяцию каких-либо полезных выводов. Кроме того, в исследование была включена только избранная группа пациенток на основании их уровня прогестерона, и поэтому ее нельзя включить в общую группу пациенток с привычным невынашиванием [30].

После детального обзора литературы только 2 исследования соответствовали критериям включения, установленным группой экспертов [13, 14]. В совокупности эти исследования не показывают, могут ли гестагены снизить риск выкидыша и увеличить частоту живорождений. Возможно, определенную роль играет лечение гестагенами для перорального применения, однако в настоящее время его применение не рекомендуется до тех пор, пока не будут проведены более надежные плацебо-контролируемые исследования.

6.2. Имеются ли доказательства каких-либо пороков развития у плода при применении гестагенов во время беременности (при пероральном/инъекционном/вагинальном/ ректальном применении и др.)?

Долгосрочные эффекты лечения гестагенами во время беременности, особенно в течение I триместра, чрезвычайно сложно оценить, прежде всего из-за сопутствующих факторов и невозможности последующего наблюдения. На сегодняшний день ни в одном исследовании не сообщалось о каких-либо долгосрочных результатах применения прогестерона или гестагенов в I триместре [31]. Из исследований, включенных в настоящий обзор, А. Coomarasamy и соавт. [13] не выявили статистической разницы по врожденным порокам развития между группой прогестерона и группой плацебо. Кроме того, на сегодняшний день нет доказательств, подтверждающих или предполагающих, что дидрогестерон, применявшийся в исследовании, включенном в этот обзор (M.Y. El-Zibdeh) [14], связан с риском врожденных пороков развития плода [31].

6.3. Имеются ли доказательства безопасности терапии гестагенами во время беременности (при пероральном/инъекционном/вагинальном/ ректальном применении и др.)?

Насколько нам известно, ни в одной публикации специально не изучалось влияние гестагенов на безопасность у пациенток с привычным невынашиванием; однако доказательства его безопасности в других областях, включая репродуктологию, репродуктивную эндокринологию и бесплодие, надежно обоснованы фактическими данными, и гестагены считаются безопасными. Такие выводы основаны на богатом опыте их применения у большого числа пациентов на протяжении многих лет [31].

6.4. Оказывает ли конкретная доза гестагена благоприятное влияние на привычное невынашивание в I триместре беременности?

После рассмотрения всех выявленных работ, и в частности 2 публикаций, включенных в этот обзор, не было получено четких доказательств пользы конкретной дозы ни при одном из способов применения у пациенток с привычным невынашиванием.

Отдельные способы применения обсуждаются в следующих разделах.

6.5. Оказывает ли конкретный вид гестагена благоприятное влияние на привычное невынашивание в I триместре беременности?

В исследовании А. Coomarasamy и соавт. [13] использовался микронизированный прогестерон для вагинального применения, но результаты не показали, что это лечение оказало благоприятное влияние на женщин с привычным невынашиванием.

В другом исследовании, включенном в настоящий обзор, применялся пероральный дидрогестерон. Этот гестаген считается схожим по своей молекулярной структуре с эндогенным прогестероном, а также обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона [14]. Дидрогестерон может оказывать благоприятное воздействие на женщин с привычным невынашиванием, улучшая исход беременности; однако на сегодняшний день ни в одном должным образом разработанном рандомизированном исследовании этот вопрос не рассматривался. Необходимы надежные, хорошо спланированные исследования, которые помогут выработать четкую рекомендацию.

6.6. Оказывает ли конкретный способ применения гестагенов благоприятное влияние на привычное невынашивание в I триместре беременности?

После рассмотрения всех выявленных работ, и в частности 3 из них, включенных в этот обзор, не было получено четких доказательств никакого благоприятного влияния какого-либо конкретного способа применения у пациенток с привычным невынашиванием.

Только 2 исследования соответствовали критериям включения в этот обзор. В одном исследовании использовался прогестерон для вагинального применения, и это не оказало благоприятного влияния на пациенток с привычным невынашиванием [13]. В другом исследовании использовался пероральный гестаген [14]. В этом исследовании подтверждается роль применения перорального гестагена у женщин с привычным невынашиванием. Однако после тщательного рассмотрения данного исследования гестаген нельзя рекомендовать, пока не будут проведены более надежные плацебо-контролируемые исследования.

7. Терапия пероральными гестагенами

Прием гестагенов для вагинального, ректального и парентерального введения обеспечивает более высокую биодоступность; однако прием внутрь, вероятно, будет более приемлемым, поскольку он неинвазивен и удобен в применении [32]. Из 2 исследований, включенных в этот обзор, только одно включало пероральный прием гестагена у женщин с повторным невынашиванием беременности [14]. Это исследование будет рассмотрено более подробно в следующих разделах.

7.1. Оказывает ли прием пероральных гестагенов во время беременности благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре?

В 2005 г. M.Y. El-Zibdeh провела рандомизированное контролируемое исследование с 3 группами, в котором приняли участие 180 женщин. Две группы получали либо 10 мг дидрогестерона внутрь 2 раза в сутки, либо 5000 МЕ человеческого хорионического гонадотропина внутримышечно 1 раз в 4 дня с момента подтверждения беременности до 12-й недели беременности [14]. Контрольная группа дополнительного лечения не получала. Частота выкидышей была значимо ниже в группе, получавшей дидрогестерон, по сравнению с контрольной группой (13,4 против 29%; р≤0,05%). Эта разница не была замечена при сравнении обеих групп лечения.

Методология в этом исследовании имела определенные нарушения, включая некорректный процесс рандомизации и отсутствие маскировки распределения - факторы, повышающие вероятность систематической ошибки.

Из 2 исследований данного обзора только одно включало пероральный прием дидрогестерона для профилактики повторного невынашивания беременности. Это подчеркивает необходимость проведения более тщательных исследований с использованием надежных методологий, чтобы выяснить, оказывает ли прием перорального гестагена благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре беременности.

7.2. Оказывает ли терапия пероральными гестагенами перед беременностью благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре?

После комплексного обзора литературы мы не смогли выявить доказательств, касающихся приема прогестерона до беременности для предотвращения повторного невынашивания беременности в I триместре. По мнению авторов, пероральный прием гестагенов до беременности может принести пользу по сравнению с началом терапии только при положительном тесте на беременность.

7.3. Имеются ли доказательства каких-либо пороков развития у плода при приеме пероральных гестагенов во время беременности?

Дидрогестерон является ретропрогестероном, и его селективность по отношению к рецептору прогестерона очень высока. Известно, что он не вызывает андрогенных изменений у плода и не влияет на выработку прогестерона плацентой [32-34]. В исследовании M.Y. El-Zibdeh [14] у женщин с прогрессирующей беременностью, получавших дидрогестерон, у 2 (2,8%) плодов были врожденные пороки развития: 1 случай неиммунной водянки и 1 случай дефекта нервной трубки. Это было незначимо по сравнению с 2,9% в контрольной группе.

7.4. Существует ли оптимальная доза, которая оказывает благоприятное влияние на привычное невынашивание в I триместре беременности, и если да, то какова эта доза?

Как указывалось ранее, в доступной литературе было найдено только одно рандомизированное контролируемое исследование, в котором пероральный прием гестагена в I триместре был назначен в форме дидрогестерона [14]. В этом исследовании использовалась суточная доза 20 мг дидрогестерона для перорального приема 2 раза в сутки по 10 мг на дозу [14]. Таким образом, суточная доза 20 мг является оптимальной; однако следует принимать во внимание ограничения данного исследования и малочисленность исследований в этой области.

8. Применение вагинального прогестерона

NICE рекомендует назначать женщинам 400 мг микронизированного прогестерона для вагинального применения 2 раза в сутки при вагинальном кровотечении (угрожающий выкидыш) во время внутриутробной беременности, подтвержденной на УЗИ, и с предыдущим выкидышем в анамнезе [35]. Однако важно отметить, что цель этих практических рекомендаций - устранение привычного невынашивания. Вагинальный способ применения был выбран в ходе исследования с целью доставки большей доли препарата в биологически релевантный участок (т.е. в матку). Вагинальное введение, по-видимому, обеспечивает преимущественное распределение прогестерона в матке, что подтверждает существование так называемого "эффекта первого прохождения через матку" [36].

8.1. Оказывает ли терапия вагинальным прогестероном во время беременности благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре?

В крупном многоцентровом, двойном слепом рандомизированном исследовании А. Coomarasamy и соавт. [13] приняли участие 836 женщин с привычным невынашиванием неизвестной этиологии, которые получали микронизированный прогестерон вагинально или плацебо. Лечение было начато с момента положительного результата беременности до конца 12 нед беременности; разница по количеству живорождений у женщин с привычным невынашиванием неизвестной этиологии, получавших прогестерон вагинально, отсутствовала. В анализе всех рандомизированных пациенток частота живорождений составила 65,8% (262 из 398 женщин) в группе прогестерона и 63,3% (271 из 428 женщин) в группе плацебо (относительная частота 1,04; 95% ДИ 0,94-1,15; разница по частоте 2,5%; 95% ДИ от -4,0 до 9,0). Не было выявлено значимых различий между группами по частоте нежелательных явлений. Эти результаты не согласуются с предыдущими результатами Кохрановского анализа, который свидетельствовал о пользе терапии прогестероном в I триместре беременности [37]. Так или иначе, этот обзор был основан на результатах небольших исследований с методологическими ограничениями. Авторы исследования признали, что результаты были получены при применении дозы 400 мг 2 раза в сутки, и вполне возможно, что при таком режиме лечения они не поддаются обобщению и могут не подтверждаться различными дозами и препаратами.

В когортном исследовании М. Hussain и соавт. [30], не включенном в настоящий обзор, были получены сведения о 206 женщинах с привычным невынашиванием, у которых была обнаружена сниженная по сравнению с нормой секреция прогестерона на ранних сроках беременности, определенная путем измерения уровня прогестерона в сыворотке крови в день положительного теста на беременность и 48 ч спустя. Пациентки получали вагинальные пессарии биоиндентичного прогестерона. Контрольная группа не была включена в исследование, и данные сопоставляли с аналогичными историческими данными. Статистически значимого снижения частоты последующих выкидышей у женщин с 3 предыдущими выкидышами в исследовании обнаружено не было, в то время как у женщин с 4 предыдущими выкидышами результаты свидетельствуют о возможном статистически значимом снижении частоты последующих выкидышей. Опасения по поводу результатов этой публикации подробно изложены в разделе 6.1.

8.2. Оказывает ли терапия вагинальным прогестероном, предшествующая беременности, благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре?

Ни в одном исследовании не изучалось применение вагинального прогестерона до беременности. Однако в отозванной статье А.M. Ismail и соавт. [38] сообщалось о рандомизированном контролируемом исследовании, которое было проведено для оценки влияния прогестерона в прегравидарный период, начинающийся на ранних стадиях лютеиновой фазы до подтверждения беременности, на предотвращение выкидыша у женщин с привычным невынашиванием неизвестной этиологии в анамнезе. Невозможно сделать вывод, поскольку статья была отозвана.

8.3. Имеются ли доказательства каких-либо пороков развития у плода при применении вагинального прогестерона во время беременности?

Из исследований, включенных в настоящий обзор, Coomarasamy и соавт. [13] не выявили статистической разницы по врожденным порокам развития между группой прогестерона и группой плацебо.

8.4. Существует ли оптимальная доза, которая оказывает благоприятное влияние на привычное невынашивание в I триместре беременности, и если да, то какова эта доза?

На рынке представлены биоидентичные или синтетические гестагены. Биоидентичный прогестерон имеет химическую структуру, подобную вырабатываемому организмом, и выпускается в виде микронизированного вагинального геля или пессария. В современной литературе отсутствуют четкие доказательства пользы конкретной дозы при любом способе применения у пациенток с привычным невынашиванием. В исследовании А. Coomarasamy и соавт. [13] участницы были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения вагинальных суппозиториев, содержащих либо 400 мг микронизированного прогестерона [Утрожестан, "Безен Хелскер" (Besins Healthcare, Чатсвуд, Австралия)] 2 раза в сутки, либо соответствующее плацебо вскоре после получения положительных результатов анализа мочи на беременность. Это исследование не показало благоприятного влияния лечения на женщин с привычным невынашиванием. Используемая доза (400 мг 2 раза в сутки) находится в верхней части терапевтического окна. NICE также рекомендует 400 мг 2 раза в сутки пациенткам с угрожающим выкидышем [35], но, по мнению авторов, в настоящее время недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать вагинальное применение прогестерона при угрожающем выкидыше.

9. Ректальное применение гестагенов

Хотя гестагены можно вводить перорально, вагинально, ректально и внутримышечно [39, 40], в доступной литературе не было найдено примеров применения прогестерона ректально для профилактики привычного невынашивания в I триместре беременности. Несмотря на это, в некоторых исследованиях изучалось ректальное введение прогестерона для лечения или профилактики осложнений, связанных с беременностью, включая 2 рандомизированных контролируемых исследования по предотвращению преждевременных родов с использованием прогестерона для ректального введения во время беременности [39, 41] и 2 рандомизированных контролируемых исследования, в которых прогестерон для ректального введения использовался в качестве поддержки лютеиновой фазы после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов и экстракорпорального оплодотворения [42, 43].

Запор и повышенный метеоризм в дополнение к тенезмам и ректальному зуду были связаны с ректальным введением [42, 43].

9.1. Оказывает ли применение прогестерона ректально во время беременности благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре?

В источниках литературы не было выявлено ни одного исследования, в котором прогестерон для ректального введения изучался для профилактики привычного невынашивания в I триместре беременности.

9.2. Оказывает ли применение прогестерона ректально перед беременностью благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре?

Согласно сведениям в имеющейся литературе, отсутствовали какие-либо доказательства применения прогестерона для ректального введения до беременности для предотвращения привычного невынашивания в I триместре беременности.

9.3. Имеются ли доказательства каких-либо пороков развития у плода при ректальном применении прогестерона во время беременности?

Несмотря на отсутствие данных о применении прогестерона для ректального введения при привычном невынашивании в I триместре беременности в качестве поддержки лютеиновой фазы и в исследованиях по предотвращению преждевременных родов, возникновение пороков развития плода задокументировано не было [39, 41-43].

9.4. Существует ли оптимальная доза, которая оказывает благоприятное влияние на привычное невынашивание в I триместре беременности, и если да, то какова эта доза?

В доступной литературе исследований по этому поводу обнаружено не было.

10. Применение гестагенов в виде инъекций

Биодоступность гестагенов после введения зависит от способа применения. Наибольшая вариабельность концентрации в сыворотке крови наблюдается при пероральном введении в основном из-за пресистемного метаболизма в печени. Вагинальный и ректальный способы введения связаны с меньшими колебаниями концентрации в сыворотке крови; однако это зависит от правильного введения и местных факторов. При парентеральном введении (внутримышечно 17-ОПК) происходит быстрое повышение концентрации в сыворотке крови и повышение биодоступности [40]. По мнению авторов, прогестерон для инъекций не может рассматриваться в УОР из-за затрат и требований к хранению.

Что касается профилактики привычного невынашивания в I триместре беременности, то в доступной литературе не было обнаружено исследований, в которых применялся бы прогестерон для внутримышечного введения. Исследования, в которых внутримышечное введение прогестерона применялось в случаях угрожающего выкидыша (по сравнению с плацебо, нифедипином или прогестероном для вагинального введения), не показали улучшения исходов беременности [44-46]. Систематический обзор и метаанализ G. Saccone и соавт. [47] выявили значимое снижение самопроизвольных преждевременных родов раньше 34 нед беременности у женщин, получавших прогестерон вагинально, по сравнению с прогестероном внутримышечно.

10.1. Оказывает ли применение прогестерона в виде инъекций во время беременности благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре?

Ни в одном исследовании из доступной литературы не описано использование этого способа введения для профилактики привычного невынашивания в I триместре беременности.

10.2. Оказывает ли применение прогестерона в виде инъекций перед беременностью благотворное влияние на привычное невынашивание в I триместре?

В доступной литературе не было выявлено ни одного исследования, в котором с этой целью прогестерон применялся внутримышечно.

10.3. Имеются ли доказательства каких-либо пороков развития у плода при применении прогестерона в виде инъекций во время беременности?

Хотя в доступных литературных источниках отсутствовали исследования с использованием внутримышечного введения прогестерона для профилактики привычного невынашивания в I триместре беременности, где он применялся при угрозе выкидыша и профилактике преждевременных родов, не было задокументировано увеличения частоты пороков развития плода [44-46, 48].

10.4. Существует ли оптимальная доза, которая оказывает благоприятное влияние на привычное невынашивание в I триместре беременности, и если да, то какова эта доза?

В литературе, доступной для обзора, отсутствовали какие-либо доказательства, подтверждающие это.

11. Заключение

Прогестерон, по-видимому, необходим для поддержания здоровой беременности либо путем подготовки эндометрия к имплантации эмбриона, либо благодаря роли в модуляции иммунной системы. Однако точная роль прогестерона для поддержания беременности до конца не изучена. Данные об использовании гестагенов свидетельствуют об отсутствии заметной разницы в показателях живорождения по сравнению с плацебо. По-видимому, появляются положительные показания к применению синтетического перорального гестагена. До настоящего времени в большинстве исследований по лечению привычного невынашивания гестагенами использовались аналогичные протоколы исследований с точки зрения способа применения и сроков введения. Другой тип гестагена (например, для перорального применения), а также сроки введения (например, начало применения в лютеиновой фазе) могут оказаться более эффективными.

12. Направления будущих исследований

· Крупные рандомизированные контролируемые исследования с достаточной мощностью и репрезентативными подгруппами, включающими более широкие демографические группы для лучшего охвата популяции со связанными причинно-следственными факторами и среди прочих параметров - количество предыдущих выкидышей, могут дать более конкретные результаты в отношении эффективности и безопасности.

· Сравнение различных типов гестагенов имеет важное значение в программе будущих исследований, учитывая нынешнюю малочисленность таких исследований. Необходимы данные для непосредственного сравнения различных гестагенов, таких как дидрогестерон или 17-гидроксипрогестерон, различных способов применения, таких как пероральный, а также начала, сроков и продолжительности применения.

· Набор основных критериев эффективности поможет в будущем повысить клиническую эффективность и отчетность, что приведет к высококачественному метаанализу и обобщению фактических данных.

· Необходимы дальнейшие исследования роли прогестерона в возникновении дефектов эндометрия, которые являются причиной выкидышей более высокого порядка. Кроме того, исследования по моделированию заболеваний могут помочь в разработке диагностических подходов, включая скрининг на недостаточность лютеиновой фазы. Разработка тестов по изучению состояния эндометрия может помочь выявить женщин, которым лечение гестагенами способно принести пользу. Необходимы разработка и валидация тестов, а также терапевтические исследования для определения эффективности гестагенов в лютеиновой фазе и других потенциальных вмешательств.

· Надежные хорошо спланированные плацебо-контролируемые исследования терапии гестагенами в лютеиновой фазе (до беременности) в целом и в УОР.

Литература/References

1. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent Miscarriage (Green-top Guideline No. 17). RCOG Press, 2011.

2. Practice Committee of the American Society for reproductive medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012; 98: 1103-11.

3. Swyer G.I., Daley D. Progesterone implantation in habitual abortion. Br Med J. 1953; 1: 1073-7.

4. Society for Maternal- Fetal Medicine Publications Committee, with assistance of Vincenzo Berghella. Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am J Obstet Gynecol. 2012; 206: 376-86.

5. Meis P.J., Klebanoff M., Thom E., et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxy-progesterone caproate. N Engl J Med. 2003; 348: 2379-85.

6. Szekeres-Bartho J., Par G., Dombay G., Smart Y.C., Volgyi Z. The antiabortive effect of progesterone-induced blocking factor in mice is manifested by modulating NK activity. Cell Immunol. 1997; 177: 194-9.

7. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A., et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2012; 206 (2): 124.e1-19.

8. O’Brien J.M., Lewis D.F. Prevention of preterm birth with vaginal progesterone or 17-alpha-hydroxy-progesterone caproate: a critical examination of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214: 45-56.

9. Romero R., Stanczyk F.Z. Progesterone is not the same as 17a-hydroxy-progesterone caproate: implications for obstetrical practice. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208: 421-6.

10. Ruddock N.K., Shi S.Q., Jain S., et al. Progesterone, but not 17-alpha-hydroxy-progesterone caproate, inhibits human myometrial contractions. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199 (4): 391.e1-7.

11. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M., Scott R.T. Jr, Berghella V. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril. 2017; 107: 430-8.e3.

12. Guyatt G.H., Oxman A.D., Vist G.E., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008; 336 (7650): 924-6.

13. Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E., et al. A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med. 2015; 373: 2141-8.

14. El-Zibdeh M.Y. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 431-4.

15. Corner G.W. Sr. The early history of progesterone. Gynecol Invest. 1974; 5: 106-12.

16. Regidor P.A. The clinical relevance of progestogens in hormonal contraception: present status and future developments. Oncotarget. 2018; 9: 34 628-38.

17. Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. 2005; 8 (suppl 1): 3-63.

18. Zutshi V., Rathore A., Sharma K. (eds). Hormones in Obstetrics and Gynaecology. 2nd ed. New Delhi: Jaypee, 2005.

19. Cometti B. Pharmaceutical and clinical development of a novel progesterone formulation. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015; 94 (suppl 161): 28-37.

20. Shehata H., Ali A., Silva-Edge M., et al. Thrombophilia screening in women with recurrent first trimester miscarriage: is it time to stop testing? A cohort study and systematic review of the literature. BMJ Open. 2022; 12: e059519.

21. Casper R.F. Luteal phase support for frozen embryo transfer cycles: intramuscular or vaginal progesterone? Fertil Steril. 2014; 101: 627-8.

22. Malassiné A., Frendo J.L., Evain-Brion D. A comparison of placental development and endocrine functions between the human and mouse model. Hum Reprod Update. 2003; 9: 531-9.

23. Daya S., Ward S., Burrows E. Progesterone profiles in luteal phase defect cycles and outcome of progesterone treatment in patients with recurrent spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158: 225-32.

24. Critchley H.O., Jones R.L., Lea R.G., et al. Role of inflammatory mediators in human endometrium during progesterone withdrawal and early pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 240-8.

25. Mor G., Aldo P., Alvero A.B. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol. 2017; 17: 469-82.

26. Csapo A.I., Pulkkinen M.O., Ruttner B., Sauvage J.P., Wiest W.G. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol. 1972; 112: 1061-7.

27. Babalioğlu R., Varol F.G., Ilhan R., Yalçin O., Cizmecioğlu F. Progesterone profiles in luteal-phase defects associated with recurrent spontaneous abortions. J Assist Reprod Genet. 1996; 13: 306-9.

28. Li T.C., Spuijbroek M.D., Tuckerman E., Anstie B., Loxley M., Laird S. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage. BJOG. 2000; 107: 1471-9.

29. Haas D.M., Hathaway T.J., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 10 (10): CD003511.

30. Hussain M., El-Hakim S., Cahill D.J. Progesterone supplementation in women with otherwise unexplained recurrent miscarriages. J Hum Reprod Sci. 2012; 5: 248-51.

31. Katalinic A., Shulman L.P., Strauss J.F., Garcia-Velasco J.A., van den Anker J.N. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2022; 45: 365-73.

32. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage. Gynecol Endocrinol. 2012; 28: 983-90.

33. Omar M.H., Mashita M.K., Lim P.S., Jamil M.A. Dydrogesterone in threatened abortion: pregnancy outcome. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 421-5.

34. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2003; 46 (suppl 1): S7-16.

35. National Institute for Health and Care Excellence. Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management. NICE guideline [NG126]. Published 17 April 2019. Last updated 24 November 2021.

36. Cicinelli E., Cignarelli M., Sabatelli S., et al. Plasma concentrations of progesterone are higher in the uterine artery than in the radial artery after vaginal administration of micronized progesterone in an oil-based solution to postmenopausal women. Fertil Steril. 1998; 69: 471-3.

37. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 10: CD003511.

38. Statement of Retraction. Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020; 33: 1073.

39. Kashanian M., KaramiAbd T., Sheikhansari N., AminiMoghaddam S., Jangjoo S. Efficacy of daily rectal micronized progesterone for prevention of preterm delivery: a randomized clinical trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022; 35: 122-8.

40. Kumar P., Magon N. Hormones in pregnancy. Niger Med J. 2012; 53: 179-83.

41. Aboulghar M.M., El-Faissal Y., Kamel A., et al. The effect of early administration of rectal progesterone in IVF/ICSI twin pregnancies on the preterm birth rate: a randomized trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2020; 20: 351.

42. Aghsa M.M., Rahmanpour H., Bagheri M., Davari-Tanha F., Nasr R. A randomized comparison of the efficacy, side effects and patient convenience between vaginal and rectal administration of Cyclogest^® when used for luteal phase support in ICSI treatment. Arch Gynecol Obstet. 2012; 286: 1049-54.

43. Khrouf M., Slimani S., Khrouf M.R., et al. Progesterone for luteal phase support in In vitro fertilization: comparison of vaginal and rectal pessaries to vaginal capsules: a randomized controlled study. Clin Med Insights Womens Health. 2016; 9: 43-7.

44. Beigi A., Esmailzadeh A., Pirjani R. Comparison of risk of preterm labor between vaginal progesterone and 17-alpha-hydroxy-progesterone caproate in women with threatened abortion: a randomized clinical trial. Int J Fertil Steril. 2016; 10: 162-8.

45. Haghighi L., Rashidi M., Najmi Z., et al. Comparison of intramuscular progesterone with oral nifedipine for treating threatened preterm labor: a randomized controlled trial. Med J Islam Repub Iran. 2017; 31: 56.

46. Duan L., Yan D., Zeng W., Yang X., Wei Q. Effect of progesterone treatment due to threatened abortion in early pregnancy for obstetric and perinatal outcomes. Early Hum Dev. 2010; 86: 41-3.

47. Saccone G., Khalifeh A., Elimian A., et al. Vaginal progesterone vs intramuscular 17a-hydroxy-progesterone caproate for prevention of recurrent spontaneous preterm birth in singleton gestations: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49: 315-21.

48. Samson F.D., Merriman A.L., Tate D.L., Apostolakis-Kyrus K., Gomez L.M. Adjuvant administration of 17-a-hydroxy-progesterone caproate in women with three or more second trimester pregnancy losses undergoing cervical cerclage is no more effective than cerclage alone. J Perinat Med. 2018; 46: 155-61.