Повышение частоты живорождения при применении дидрогестерона у пациенток с привычным выкидышем вне зависимости от иной назначенной терапии

• Башири Ашер
• Гальперин Г.
• Зеадна А.
• Баумфельд Я.
• Уэйнсток Т.

Резюме

* © 2023 г. Авторы. Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Академические редакторы: Йоав Йинон (Yoav Yinon) и Михал Ково (Michal Kovo)

** Редактирование перевода на русский язык - Н.К. Тетруашвили, доктор медицинских наук, заведующий 2-м отделением акушерским патологии беременности, заместитель директора Института акушерства (отдел медицины плода) ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (Москва).

***Посмотреть электронный вариант статьи на русском языке можно здесь: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/727.html

Введение. Привычный выкидыш (ПВ) определяется как потеря 2 беременностей или более. Доступны несколько вариантов лечения, в том числе терапия гестагенами, которые являются одним из немногих методов терапии, увеличивающих частоту живорождения у пациентов с ПВ.

Цель исследования - сравнить частоту живорождения, клинические, демографические характеристики и результаты лечения ПВ у женщин, получавших и не получавших терапию гестагенами. Женщины посещали клинику для лечения ПВ в Медицинском центре Университета Сорока.

Методы. Проведено ретроспективное когортное исследование с участием 866 пациенток. Пациентки были разделены на 2 группы и обследованы: группа лечения дидрогестероном, состоящая из 509 женщин, и группа из 357 пациенток, не получавших лечения. У всех пациенток была прогрессирующая беременность.

Результаты. Две группы статистически не различались по своим демографическим и клиническим характеристикам или результатам оценки. При однофакторном анализе не было обнаружено статистически значимых различий между группами по частоте живорождения (80,6% по сравнению с 84%; p=0,209). В многофакторном логистическом анализе, скорректированном с учетом возраста матери, отношения выкидышей к числу беременностей, других назначаемых препаратов, антифосфолипидного синдрома и индекса массы тела, было обнаружено, что лечение дидрогестероном независимо связано с более высокой частотой живорождений в сравнении с контрольной группой [скорректированное отношение шансов = 1,592; 95% доверительный интервал 1,051-2,413; p=0,028].

Заключение. Лечение гестагеном связано с увеличением числа живорождений у пациентов с ПВ. Для подтверждения этих результатов рекомендуются исследования с большим размером выборки.

Ключевые слова:привычный выкидыш (ПВ); привычное невынашивание беременности (ПНБ); прогестерон; дидрогестерон; прогестины; гестагены; живорождение

Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), привычный выкидыш (ПВ) определяется как потеря двух беременностей или более [1]. Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) определяет ПВ как потерю двух клинических беременностей или более [2]. Ни одно из этих определений не требует, чтобы беременности были последовательными, хотя у большинства женщин с ПВ действительно имеют место последовательные потери плода.

Примерно у 5% женщин наблюдается ПВ [3]. Согласно рекомендациям ESHRE, обязательное обследование женщин с ПВ включает тестирование на приобретенную тромбофилию, аномалии матки и гормоны щитовидной железы. Установлено, что здоровый образ жизни положительно влияет на живорождение. Тем не менее примерно в 50% случаев ПВ определяется как неясного генеза, если плод не подвергается кариотипированию [4]. Лечение ПВ неясной этиологии является сложным, поскольку данные об эффективности лечения неоднозначны. Среди методов лечения, рассмотренных в литературе, есть подходы с применением антикоагулянтов, иммунотерапии, психологического консультирования и гестагенов. Терапия гестагенами является единственной с доказанной эффективностью в повышении частоты живорождения, согласно данным доказательной медицины [5].

Прогестерон - стероидный гормон, создает в эндометрии подходящую среду для имплантации [6]. Следовательно, он необходим для наступления и сохранения беременности. Невозможно измерить уровень прогестерона во время беременности ввиду его пульсирующей секреции [7]. Существует несколько гестагенов, различающихся по структуре, фармакокинетике, а также сродству и силе связывания с различными стероидными рецепторами, специфичными для прогестерона [8].

В нескольких исследованиях были обнаружены положительные эффекты лечения дидрогестероном у пациентов с ПВ. Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное M.Y. El-Zibdeh и соавт. [9], показало, что в группе женщин, получавших лечение дидрогестероном, шансы на самопроизвольный выкидыш были снижены по сравнению с женщинами в контрольной группе, которые не получали дополнительного лечения (13,4 по сравнению с 29% соответственно; значение p≤0,05). В другом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном А. Kumar и соавт. [10, 11], было обнаружено, что назначение дидрогестерона на ранних сроках беременности улучшало исходы беременности у женщин с 3 необъяснимыми случаями потерь беременности и более (16,8% потерь беременности в контрольной группе по сравнению с 6,9% в группе лечения; p=0,04). Кроме того, средний гестационный возраст при рождении был значимо выше в группе лечения, чем в контрольной группе (38,01±2,0 по сравнению с 37,23±2,4 нед соответственно; p=0,02).

Несколько метаанализов показали эффективность лечения гестагенами у женщин с ПВ неясной этиологии. Среди них исследование G. Saccone и соавт. [12], в котором сравнивали прием различных гестагенов, включая биоидентичный прогестерон и синтетические гестагены, и обнаружили, что прием гестагенов связан со снижением частоты ПВ [отношение рисков (ОР) = 0,72; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,53-0,97]. Из этих гестагенов наиболее эффективным оказался дидрогестерон.

В выполненном D.M. Haas и соавт. [13] Кохрановском обзоре изучались синтетический гестаген и биоидентичный прогестерон; выявлено снижение частоты потерь беременности после лечения гестагенами [отношение шансов (ОШ) = 0,39; 95% ДИ 0,21-0,72] у женщин с тремя выкидышами в анамнезе или более. Эта разница не была значимой у женщин с двумя предшествующими потерями беременностей.

И наоборот, А. Coomarasamy и соавт. [14] не обнаружили значимой разницы в частоте живорождения у женщин с ПВ, получавших микронизированный вагинальный прогестерон (МВП) в I триместре, по сравнению с группой плацебо, в то время как у пациенток в группе плацебо было 3 потери беременности или более (65,8% в группе лечения по сравнению с 63,3%; ОР=1,04; 95% ДИ 0,94-1,15; p=0,45).

Принимая во внимание противоречивые данные о лечении ПВ и тот факт, что у женщин с ПВ, особенно в группе ПВ неясной этиологии, показатели недостаточного уровня прогестерона или аномалии рецептора прогестерона, аффинность либо все факторы, вместе взятые, могут увеличивать частоту прерывания беременности, мы попытались определить, существует ли связь между лечением гестагенами, особенно дидрогестероном, у женщин с ПВ и частотой живорождения. Кроме того, у этих пациенток может наблюдаться иммунологический дисбаланс, и исходы беременности могут быть улучшены за счет иммуномодулирующего эффекта дидрогестерона [15].

Материал и методы

Исследуемая популяция

Проведено ретроспективное когортное исследование среди женщин, посещавших Медицинский центр Университета Сорока с 2016 по 2022 г. Женщины были разделены на 2 группы: основную, получавшую дидрогестерон, и контрольную, не получавшую лечения. Прогрессирующая беременность определялась как первая документально подтвержденная после обследования в клинике.

Используемый гестаген представлял собой дидрогестерон, применяемый внутрь по 10 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемое назначение дидрогестерона длилось с момента подтверждения беременности и до 20-й недели. Медицинский центр Университета Сорока является третичным центром и единственным медицинским учреждением в южном регионе Израиля. Специалисты клиники ведут пациенток с ПВ, проводят обследование, консультирование, подбор терапии в соответствии с этиологией, факторами риска ПВ и последними рекомендациями, а также осуществляют регулярное наблюдение во время ведения прогрессирующей и последующих беременностей. Все женщины, включенные в это исследование, имели в анамнезе самопроизвольные потери двух беременностей или более. Критерии включения: в исследуемую группу вошли все пациентки, поступившие в клинику для лечения ПВ. Исследуемую группу составили пациентки, которые придерживались режима лечения, а контрольную группу - пациентки, не получавшие лечение. Оценка терапии проводилась с использованием компьютеризированных медицинских карт, включающих записи о приобретенных лекарственных средствах.

Сбор данных

Все женщины прошли частичную или полную оценку факторов риска и причин ПВ во время их первого визита в клинику. Тщательно были собраны медицинский и акушерский анамнезы, проведены физикальные обследования. Были записаны данные о результатах предыдущих беременностей. Получена следующая демографическая и клиническая информация: возраст, род занятий, этническая принадлежность, кровное родство, хронические заболевания, используемые препараты и акушерский анамнез. Результаты оценки факторов риска и причин ПВ были записаны во время последующих визитов. Во время беременности пациентки наблюдались в клинике ПВ каждые 3-8 нед до родов в зависимости от всех клинических показателей.

Все данные, собранные для исследования, включая документацию по рецептам на лекарства, были взяты из отдела информационных технологий медицинского центра Университета Сорока и сохранены в базе данных Microsoft Access.

Клинические лабораторные исследования и анализы

Врач-эксперт назначал дальнейшее обследование пациентки в соответствии с анамнезом и данными осмотра. Оцениваемые параметры включали следующие результаты.

Анатомические дефекты матки

Анатомическую оценку репродуктивных органов проводили с помощью гистероскопии или ультразвукового 3D- исследования (УЗИ). Отклоняющиеся от нормы результаты включали врожденные аномалии матки, миомы, полипы размером >1,0 см и синдром Ашермана. Аномалии матки определяли как одно или несколько отклонений от нормы.

Эндокринные нарушения

Эндокринная оценка включала функцию щитовидной железы [содержание тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке >4 мМЕ/л считалось отклоняющимся от нормы], содержание антител к тиреоидной пероксидазе (>40 считалось отклонением от нормы), содержание антитиреоидных антител (>35 считалось отклонением от нормы), содержание глюкозы в сыворотке крови натощак (>126 мг/дл считалось отклонением от нормы), гликозилированный гемоглобин (HbA_1с >5,7% считалось отклонением от нормы) и уровень пролактина в сыворотке (>29 нг/мл считалось отклонением от нормы).

Аутоиммунные нарушения

Антитела к кардиолипину (ACL) - содержание ACL IgG и IgM в сыворотке крови измеряли с помощью иммуноферментного анализа. Значения, превышающие 18 МЕ/мл, считались отклонением от нормы. Все положительные тесты были подтверждены повторным тестированием не менее чем через 12 нед.

Антитела к β2-гликопротеину-1 - содержание антител к β2-гликопротеину-1 IgM и IgG в сыворотке крови измеряли с помощью иммуноферментного анализа. Значения, превышающие 18 МЕ/мл, считались отклонением от нормы.

Волчаночный антикоагулянт (LAC) - считалось отклонением от нормы, когда отношение RVVT-LAC было выше 1,3 и/или отношение SCT-LAC было выше 1,2.

Наследственная тромбофилия

Обследование включало: уровни активности функционального протеина С в сыворотке (<69% считалось отклонением от нормы); уровни активности функционального протеина S в сыворотке крови (<57,6% считалось отклонением от нормы); активность антитромбина (<59,1% считалось отклонением от нормы); мутация гена протромбина (гетерозиготные или гомозиготные мутации гена протромбина G20210A) и мутация фактора V Лейдена (считается отклонением от нормы, если обнаружена гетерозиготная или гомозиготная мутация фактора V Лейдена G1691A). Наследственная тромбофилия определялась как наличие любых отклонений от нормы в одном или нескольких результатах теста.

Генетические хромосомные аномалии

Хромосомные исследования проводили на культивируемых лимфоцитах. Стекла были обработаны для G-полосы с использованием стандартных методов с применением трипсина по Гимзе. Колхицин добавляли за 4 ч до приготовления цитологических образцов. Для анализа кариотипа под микроскопом анализировали не менее 15 клеток в метафазе из 2 независимых культур. Хромосомные аберрации включали хромосомные инверсии, микроделеции и в основном сбалансированные транслокации, такие как реципрокные и робертсоновские транслокации. Отклонения от нормы у одного или обоих родителей считались положительным результатом.

Результаты

За 6 лет исследования 1474 женщины посетили клинику для лечения ПВ и прошли частичное или полное обследование. Из них у 866 пациенток наступила клиническая беременность, и они были включены в исследование. Остальные 608 пациенток были исключены из-за отсутствия данных о беременности.

В табл. 1 представлено сравнение демографических, клинических данных и характеристик прогрессирующей беременности в исследуемых группах. Между исследуемой и контрольной группами не обнаружено значимых различий в отношении возраста матери, количества предыдущих потерь беременности, близкородственных браков, индекса массы тела (ИМТ), вредных привычек (включая курение и употребление алкоголя) или хронических заболеваний. Женщинам, получавшим гестаген, чаще был поставлен диагноз "антифосфолипидный синдром (АФС)", чем в контрольной группе (18,5 по сравнению с 10,1% соответственно; p=0,001).

В табл. 2 представлено сравнение оценочных тестов между группами. Не было статистически значимых различий между группами ни в одном из оценочных тестов, за исключением уровней IgM β2-гликопротеина, которые были выше в контрольной группе, чем в группе, получавшей дидрогестерон (1,8 по сравнению с 6,9%; p=0,032).

В табл. 3 представлены результаты прогрессирующей беременности, включая первичный исход - живорождение, которые статистически не отличались между исследуемой и контрольной группами (80,6 по сравнения 84,0% соответственно; p=0,209). Средний возраст матерей в сравниваемых группах был сопоставим. Женщины в исследуемой группе получали другие виды лечения в дополнение к дидрогестерону, включая витамин D (7,9 по сравнению с 1,7%; p<0,001), левотироксин (11,2 по сравнению с 6,7%; p=0,032), эноксапарин (34,6 по сравнению с 24,4%; p=0,001), преднизолон (12,6 по сравнению с 4,2%; p<0,001) и аспирин (15,5 по сравнению с 7,3%; p<0,001).

Многофакторный логистический анализ с поправкой на возраст матери при прогрессирующей беременности, отношение потерь плода к числу беременностей, любые другие виды лечения, АФС и ИМТ представлены в табл. 4. Было обнаружено, что дидрогестерон имеет независимую и статистически значимую положительную связь с живорождением (скорректированное ОШ=1,592; 95% ДИ 1,051-2,413; p=0,028).

В табл. A1 приложения A показаны демографические и клинические характеристики всех 1474 женщин, которые посещали клинику по лечению ПВ и получали лечение дидрогестероном, по сравнению с теми, кто не получал лечения дидрогестероном.

Обсуждение

Основные выводы

В этом исследовании оценивали эффективность лечения дидрогестероном у пациенток с ПВ. Хотя частота живорождения не была статистически выше в группе женщин, получавших дидрогестерон, после поправки на основные смешанные и клинически значимые переменные лечение дидрогестероном ассоциировалось с более высокой частотой живорождения.

Результаты

Полученная в исследовании частота живорождений в обеих группах является хорошим результатом для женщин с ПВ [6]. В клинике по лечению ПВ пациентки находятся под пристальным наблюдением, имеют немедленный доступ к терапии и получают заботливый уход [4] в дополнение к специальным методам лечения. Все это способствует получению высокой частоты живорождений. Мы считаем наблюдение в клинике значимым фактором в общем улучшении исходов.

Чтобы определить, является ли лечение дидрогестероном независимым фактором живорождения у женщин с ПВ, мы провели несколько многофакторных анализов. Модель представлена в табл. 4; все другие проведенные анализы показали, что дидрогестерон оказывает независимое и статистически значимое положительное влияние на частоту живорождения (ОШ=1,592; ДИ 95% для ОШ 1,051-2,413; р=0,028).

Наши выводы подтверждаются несколькими статьями, в том числе метаанализами и систематическими обзорами. А. Kumar и соавт. [10] сообщили, что применение дидрогестерона на ранних сроках беременности может улучшить исход беременности у женщин с тремя необъяснимыми случаями потерь беременности или более. Saccone и соавт. [12] обнаружили, что лечение дидрогестероном превосходит другие гестагены в снижении частоты привычных выкидышей. В выполненном Haas и соавт. [13] Кохрановском обзоре выявлено снижение частоты потерь беременностей после лечения гестагенами у женщин с тремя выкидышами в анамнезе или более. Тем не менее Coomarasamy и соавт. [14] не обнаружили значимой разницы между частотой живорождения среди женщин с ПВ, получавших терапию микронизированным прогестероном в I триместре, и женщин в группе плацебо.

Можно предположить, что выбор гестагена влияет на исходы беременности. В исследовании изучался дидрогестерон, который известен своей улучшенной биодоступностью и метаболической стабильностью. Это могло бы объяснить различия между разными исследованиями и положительный эффект лечения, который мы обнаружили в нашем исследовании.

Несколько механизмов могут объяснить положительный эффект лечения гестагенами у пациенток с ПВ. Одним из наиболее важных объяснений является иммуномодулирующий эффект гестагенов [15]. Другим возможным механизмом является недостаточный уровень прогестерона, сниженная чувствительность рецепторов к нему либо сочетание обоих этих факторов.

Использование дополнительных препаратов (витамина D, левотироксина, эноксапарина, преднизолона и ацетилсалициловой кислоты) было выше в основной группе, чем в контрольной. Это может быть связано с соблюдением пациентками режима лечения, если предположить, что пациентки, которые уже получали определенное лечение, имели более сложные состояния и, следовательно, были более склонны к терапии гестагеном и соблюдали режим терапии, чем пациентки в контрольной группе. Важно подчеркнуть, что ни один из дополнительных видов лечения не изменил положительный эффект гестагена.

Дополнительные вмешательства были скорректированы в многофакторном анализе, и результаты были статистически значимыми вне зависимости друг от друга.

В анализе поздний возраст матери был четко связан с низкой частотой живорождений и высоким отношением выкидышей к числу беременностей. Эти выводы хорошо известны и подтверждаются литературой [16]. Поэтому крайне важно проводить оценку как можно раньше, если женщины соответствуют критериям ПВ, чтобы вероятность живорождения не снижалась из-за увеличения возраста пациенток.

Результаты оценки ПВ в нашем исследовании были аналогичны тем, о которых сообщалось в литературе [17, 18]. Статистически значимые различия между группами отсутствовали.

Преимущества и ограничения

У нашего исследования есть ряд ограничений. Во-первых, это ретроспективное исследование, и поэтому нельзя сделать никаких выводов о причинно-следственной связи. Во-вторых, невозможно точно оценить приверженность пациентов к лечению. Кроме того, примерно у 608 женщин не было клинических беременностей, и это может быть связано ограниченным сроком наблюдения, прошедшим с момента оценки до окончания периода исследования. Хотя Медицинский университетский центр Сорока является высокоспециализированным и обслуживает все население юга Израиля, у нас нет данных о женщинах, которые предпочитают рожать в других больницах, и поэтому данные могут отсутствовать.

Тем не менее у нашего исследования есть несколько важных сильных сторон, главным из которых является неизбирательный характер населения и тот факт, что Медицинский университетский центр Сорока является единственным высокоспециализированным медицинским центром, а его клиника ПВ является единственным такого рода учреждением в южном регионе. Так как данный центр оказывает медицинскую помощь населению всего юга Израиля, проживающие там женщины, скорее всего, будут лечиться и рожать в нем же. Более того, тот факт, что данные основаны на компьютеризированной документации, делает их чрезвычайно надежными и точными с точки зрения лабораторных анализов, дат, демографической информации о пациентках и документации о лечении.

Заключение

У женщин, получавших дидрогестерон, было обнаружено увеличение частоты живорождений независимо от других видов лечения. Для подтверждения наших выводов следует провести исследования с выборками большего размера.

Вклад авторов. Концептуализация - B.А.; методология - W.Т.; программное обеспечение - W.Т.; валидация - W.Т.; исследование - G.G.; ресурсы - G.G. и B.Y.; курирование данных - B.Y.; написание, первоначальный вариант - B.А. и G.G.; написание, обзор и редактирование - B.А. и Z.А.; визуализация - B.Y.; контроль - B.А. и Z.А. Все авторы прочитали опубликованную версию рукописи и согласовали ее.

Финансирование. Это исследование не получило внешнего финансирования.

Заявление Экспертного совета организации (ЭСО). Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено ЭСО Медицинского центра Университета Сорока (код протокола SOR-461_18 (апрель 2022 г.).

Заявление об информированном согласии. Согласие пациента было отклонено из-за ретроспективного характера исследования и деидентифицированного набора данных исследования, использованного для исследования.

Заявление о доступности данных. Данные будут предоставляться по запросу и в зависимости от утверждения ЭСО.

Конфликт интересов. B.А. получил оплату или гонорары за лекции, презентации и бюро выступлений от компании "Эбботт". G.G., Z.А., B.Y., W.Т. заявили об отсутствии конфликта интересов.

Отказ от ответственности/Примечание издателя. Заявления, мнения и данные, содержащиеся во всех публикациях, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не MDPI и/или редакторам. MDPI и/или редактор(-ы) отказываются от ответственности за любой ущерб людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании.

Литература/References

1. Mehta S., Gupta B. Recurrent Pregnancy Loss. Singapore: Springer, 2018.

2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012; 98: 1103-11.

3. Eshre Guideline Group on RPL; Bender Atik R., Christiansen O.B., Elson J., Kolte A.M., Lewis S., Middeldorp S., et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018; 2: 1-12.

4. Lachmi-Epstein A., Mazor M., Bashiri A. Psychological and mental aspects and "tender loving care" among women with recurrent pregnancy losses. Harefuah. 2012; 151: 633-37.

5. Rasmark Roepke E., Hellgren M., Hjertberg R., Blomqvist L., Matthiesen L., Henic E., et al. Treatment efficacy for idiopathic recurrent pregnancy loss - a systematic review and meta-analyses. Acta Obstet Gynecol Scand. 2018; 97: 921-41.

6. Szekeres-Bartho J., Balasch J. Progestagen therapy for recurrent miscarriage. Hum Reprod Update. 2008; 14: 27-35.

7. Shah D., Nagarajan N. Luteal insufficiency in first trimester. Indian J Endocrinol Metab. 2013; 17: 44-9.

8. Di Renzo G.C., Giardina I., Clerici G., Brillo E., Gerli S. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016; 27: 35-48.

9. El-Zibdeh M.Y. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 431-4.

10. Kumar A., Begum N., Prasad S., Aggarwal S., Sharma S. RETRACTED: oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2014; 102 (5): 1357-63.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.07.1251

11. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 97-106.

12. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M., Scott R.T. Jr, Berghella V. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril. 2017; 107: 430-8.e3.

13. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 31: CD003511.

14. Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E., Seed P.T., Small R., Quenby S., et al. A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med. 2015; 373: 2141-8.

15. Druckmann R., Druckmann M.A. Progesterone and the immunology of pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 389-96.

16. Bashiri A., Harlev A., Agarwal A. Recurrent Pregnancy Loss: Evidence-Based Evaluation, Diagnosis and Treatment. Cham: Springer International Publishing, 2016.

17. Jaslow C.R., Carney J.L., Kutteh W.H. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril. 2010; 93: 1234-43.

18. Ford H.B., Schust D.J. Recurrent pregnancy loss: Etiology, diagnosis, and therapy. Rev Obstet Gynecol. 2009; 2: 76-83.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)