Поддерживающая терапия прогестагенами для пролонгирования беременности после эпизода угрожающих преждевременных родов: систематический обзор и метаанализ
Резюме* Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs, которая разрешает использование и распространение на любом носителе, при условии что оригинальная работа процитирована в соответствии с правилами, использование является некоммерческим и не вносятся никакие модификации или адаптации.
© 2023 Авторы. Международный журнал акушерства и гинекологии (International Journal of Obstetrics and Gynaecology [BJOG]), издаваемый John Wiley & Sons Ltd.
Актуальность. Данные о поддерживающей терапии прогестагенами после эпизода преждевременных родов (ПВР) противоречивы.
Цель - оценить эффективность поддерживающей терапии прогестагенами после эпизода ПВР.
Стратегия поиска. Был проведен электронный поиск в базах данных Central Cochrane, Ovid Embase, Ovid Medline and clinical trial.
Критерии отбора. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), участницами которых были женщины на сроке беременности от 16+0 до 37+0 нед с эпизодом ПВР, получавшие поддерживающую терапию прогестагенами, и женщины контрольной группы.
Сбор и анализ данных. Были проведены систематический обзор и метаанализ. Первичным исходом было время ожидания в днях. Вторичные неонатальные и материнские исходы согласуются с набором основных исходов для исследований преждевременных родов. Исследования тщательно оценивались на предмет достоверности данных (целостности) и риска систематической ошибки.
Основные результаты. Было включено 13 РКИ (1722 женщины). При проведении поддерживающей терапии прогестагенами наблюдали более длительный латентный период, 4,32 дня, по сравнению с группой контроля [средняя разница (СР) 4,32, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,40-8,24], а новорожденные родились с большей массой тела при рождении (СР 124,25 г, 95% ДИ 8,99-239,51). По другим перинатальным исходам различий выявлено не было. Однако при анализе только исследований с низким риском систематической ошибки (5 РКИ, 591 женщина) достоверно значимого более длительного латентного периода (СР 2,44 дня; 95% ДИ 4,55-9,42) выявлено не было.
Заключение. Применение поддерживающей терапии прогестагенами после ПВР может оказывать умеренное влияние на увеличение латентного времени. При анализе только исследований с низким риском систематической ошибки этот эффект продемонстрирован не был. Настоятельно рекомендуется проверка посредством дальнейших исследований, предпочтительно путем метаанализа данных отдельных пациентов.
Ключевые слова:задержка преждевременных родов; метаанализ; преждевременные роды; преждевременное рождение ребенка; прогестерон; прогестаген; угроза преждевременных родов; угроза преждевременного рождения ребенка; токолиз
Breuking S.H., De Ruigh A.A., Hermans F.J.R., Schuit E., Combs C.A., de Tejada B.M., et al. Progestogen maintenance therapy for prolongation of pregnancy after an episode of preterm labour: A systematic review and meta-analysis. BJOG. 2023; 00: 1-11. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.17499
1. Введение
Случаи самопроизвольного преждевременного рождения ребенка (ПВРР) являются ведущей причиной перинатальной и детской заболеваемости и смертности. Ежегодно более 15 млн детей рождаются недоношенными, и частота преждевременных родов (ПВР) растет [1, 2].
Приблизительно 10% беременных госпитализируют по поводу эпизода ПВР [3]. Признаки эпизода ПВР определяются как сочетание регулярных сокращений матки с раскрытием и/или сглаживанием шейки матки. Известными факторами риска ПВРР после эпизода ПВР являются короткая шейка матки, положительный результат теста на фибронектин плода, выраженное раскрытие шейки матки, вагинальная кровопотеря и предшествующие случаи ПВРР до 34 нед. Женщины, которые не родили после эпизода ПВР, составляют подгруппу с высоким риском спонтанных ПВРР [4, 5]. Однако большая часть этих женщин не рожает вскоре (в течение 48 ч или 7 дней) после такого эпизода. Подсчитано, что около 40% в конечном итоге рожают преждевременно до 34 нед, а 60% - раньше 37 нед [3, 6-8].
В настоящее время женщин с высоким риском ПВРР лечат антенатальными кортикостероидами и токолизом в течение 48 ч для улучшения неонатальных исходов. Существует значительный интерес к поддерживающей терапии для снижения риска ПВРР после эпизода ПВР. В ходе проведения нескольких рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) была проверена эффективность токолитиков в качестве поддерживающей терапии, таких как сульфат магния [6], агонисты β-адренорецепторов [9] и нифедипин [7, 10]. Их эффективность до настоящего времени доказана не была.
Было показано, что лечение прогестагенами при введении прогестерона в вагинальной форме или 17-гидроксипрогестерона капроата внутримышечно способствует эффективному снижению частоты ПВРР у женщин с бессимптомной короткой по данным ультразвукового исследования шейкой матки во II триместре [11-13]. Кроме того, профилактическое лечение прогестагенами у женщин со спонтанными ПВРР в анамнезе снижает частоту ПВРР при последующей беременности [14]. Применение прогестагена в качестве поддерживающей терапии после эпизода ПВР может быть эффективным, поскольку предполагаемые механизмы действия включают подавление активации миометрия, снижение экспрессии генов, кодирующих белки миометриальных щелевых контактов и белки, связанные с сокращением, снижение продукции воспалительных цитокинов; кроме того, применение прогестагенов оказывает ингибирующее действие на созревание шейки матки [15, 16]. Поддерживающая терапия прогестагенами активно изучалась в нескольких РКИ, но данные литературы остаются противоречивыми [17-19].
Цель - оценить эффективность поддерживающей терапии прогестагенами для предотвращения ПВРР у беременных, которые не родили после эпизода ПВР.
2. Методы
2.1. Дизайн исследования
Этот систематический обзор и метаанализ были подготовлены в соответствии со стандартами положения "Руководство по отчетности, предназначенное для повышения прозрачности систематических обзоров и метаанализа" (Preferred Reporting Item for Systematic Reviews and Meta-analyses, PRISMA) [20]. Протокол исследования был разработан заранее, определяя методы поиска литературы, выбора исследований для включения, извлечения и анализа данных. Обзор проспективно зарегистрирован в "Международном проспективном реестре систематических обзоров" (International Prospective Register of Systematic Reviews, PROSPERO): CRD № 42020213603, дата регистрации: 9 ноября 2020 г., обновлено 2 декабря 2021 г.
2.2. Источники и стратегия поиска
1 октября 2020 г. был проведен электронный поиск в Central Cochrane, Ovid Embase и Ovid Medline, чтобы определить РКИ, подходящие для включения. Этот поиск был обновлен 11 октября 2021 г. и 22 февраля 2023 г. С помощью "медицинского библиотекаря" была проведена стратегия поиска, содержащая следующие ключевые слова: "прогестерон", "гидроксипрогестерон", "капроат", "прогестаген", "прогестин", "беременность", "преждевременные роды", "преждевременное рождение ребенка", "содержание", "угроза преждевременных родов". Никаких языковых ограничений не применялось. Для выявления дополнительных публикаций были изучены библиографии включенных исследований и соответствующих обзорных статей. Два автора (Sofie H. Breuking и C. Andrew Combs) провели независимый поиск в реестрах клинических испытаний, включая ClinicalTrials.gov, реестр ISRCTN, Международную платформу реестра клинических испытаний ВОЗ и Кохрановский центральный регистр контролируемых исследований для обнаружения любых текущих исследований. Полный электронный поиск из MEDLINE, Embase, Cochrane и Central показан в Приложении S1 (https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1471-0528.17499, Supporting Information).
2.3. Критерии включения/исключения
Исследования, подходящие для включения, представляли собой РКИ, в которых сообщалось о женщинах с диагнозом эпизода ПВР с интактными плодными оболочками во II или III триместре беременности (между 16+0 и 37+0 нед гестации) и которые были рандомизированы либо в группу поддерживающей терапии прогестагенами, либо в контрольную группу.
Принимались к анализу исследования с использованием любого типа прогестагена: 17-гидроксипрогестерона капроата (внутримышечное введение), натурального или микронизированного прогестерона (пероральное, вагинальное или ректальное введение). В контрольные группы были включены женщины, получавшие плацебо, у которых отсутствовало лечение или стандартный подход к лечению соответственно. Были включены исследования, в которых женщин контрольной группы лечили поддерживающими схемами сульфата магния, агонистов β-адренорецепторов или нифедипина, поскольку ранее было показано, что эти препараты эффективны не более чем плацебо [6, 7, 9].
Были исключены исследования, включавшие женщин с признаками внутриутробной инфекции, акушерскими показаниями к немедленной индукции родов (признаки дистресса плода, отслойки, выпадения пуповины или преждевременных родов) или подтвержденными аномалиями плода.
2.4. Оценка достоверности данных (целостность)
Целостность данных подходящих исследований была оценена с помощью недавно разработанного инструмента скрининга (табл. S1) [21, 22] двумя авторами (Sofie H. Breuking и C. Andre Combs) независимо друг от друга. Этот контрольный список оценивает 7 областей: руководство (тип регистрации испытания, доступный протокол, размер выборки, как указано в протоколе, исследовательская этика), авторскую группу (небольшое количество авторов для относительно большого количества РКИ; предыдущие исследования отозваны одним из авторов; РКИ, опубликованное в одно и то же время одним автором в том же институте), верность оценки вмешательства (правильное использование плацебо), сроки набора, верность оценки показателей исключения, исходные характеристики и верность оценки результатов. Кроме того, для оценки методов, описанных в каждом исследовании, были рассмотрены следующие вопросы: (1) соответствовали ли описанные статистические методы протоколу исследования и методам, описанным в опубликованной работе; (2) дает ли опубликованная работа четкое описание использованных статистических методов и (3) согласованы ли заранее указанные методы с теми, что представлены в качестве результатов в работе. Со всеми участниками исследований связались и попросили подтвердить регистрацию протокола испытания и время регистрации. С экспертами связались и попросили предоставить дополнительные результаты и объяснить неясные вопросы, если это было необходимо. Исследования исключались, если целостность данных не получала подтверждения.
2.5. Оценка риска предвзятости
Риск систематической ошибки во включенных исследованиях был оценен двумя авторами (Sofie H. Breuking и C. Andrew Combs) с использованием инструмента Cochrane Risk of Bias 2 для РКИ [23]. Каждый из разделов был оценен и классифицирован как "низкий риск", "высокий риск" или "некоторые опасения". Разногласия были разрешены путем обсуждения с третьим автором (Frederik J.R. Hermans).
2.6. Показатели исходов
Первичным исходом было латентное время, определяемое как время от рандомизации до родов (в днях). Вторичные неонатальные и материнские исходы соответствовали основному набору исходов для исследований, изучающих вмешательства по профилактике ПВРР [24]. Вторичные исходы родов определялись как любые (индуцированные и спонтанные) ПВРР до 37+0 нед, любые ПВРР до 34+0 нед, гестационный возраст на момент родов (недели гестации), преждевременный разрыв плодных оболочек перед родами, количество повторных госпитализаций по поводу другого эпизода ПВР и способ родоразрешения (естественные роды, инструментальное вагинальное родоразрешение, плановое или экстренное кесарево сечение). Вторичные материнские исходы включали материнскую инфекцию или воспаление, дородовое кровотечение и преэклампсию. Кроме того, оценивались установленные во время проведения исследований нежелательные реакции на прогестаген. Вторичные неонатальные исходы включали неблагоприятные неонатальные исходы, такие как респираторный дистресс-синдром, бронхолегочная дисплазия, внутрижелудочковое кровоизлияние более чем II степени, перивентрикулярная лейкомаляция любой степени, некротизирующий энтероколит более чем I стадии по Беллу [25] и неонатальный сепсис. Кроме того, оценивались масса тела при рождении, низкая масса тела при рождении (по определению исследователя), госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), продолжительность пребывания в ОРИТН, внутриутробная гибель плода, перинатальная и неонатальная смертность.
2.6.1. Анализ чувствительности и подгрупп
Анализ подгрупп предварительно включал время лечения (т.е. начало поддерживающей терапии прогестагенами в течение 48 ч по сравнению с началом поддерживающей терапии прогестагенами через 48 ч). Кроме того, был запланирован анализ подгрупп: (1) пути введения (вагинальный, внутримышечный или пероральный); (2) женщины, включенные в исследование до 24 нед беременности, по сравнению с женщинами, включенными в исследование после 24 нед беременности, что повторяли для женщин на 28-й и 32-й неделях беременности соответственно; (3) женщины с короткой шейкой матки по сравнению с некороткой шейкой матки (по определению исследователя) и женщины с раскрытием шейки матки по сравнению с женщинами без раскрытия шейки матки. Кроме того, был запланирован анализ подгрупп для хориоамнионита по сравнению с его отсутствием, женщин с предшествующими и без предшествующих ПВРР в анамнезе до 37 нед, женщин с операцией на шейке матки в анамнезе по сравнению с женщинами без операции. Анализы подгрупп проводились только по первичному исходу. Все анализы подгрупп проводились на уровне исследования.
Наличие эффекта по подгруппе подтверждали в тесте взаимодействия в Review Manager 5.3, что указывало на групповые различия (p<0,10).
Был проведен анализ чувствительности для изучения влияния риска систематической ошибки (высокий или низкий).
Исследования были определены как исследования с высоким риском систематической ошибки, если они хотя бы один раз были отнесены к категории "высокий риск" или "некоторые опасения" по крайней мере в одной или более из 7 областей Кохрановского сотрудничества.
2.7. Извлечение и анализ данных
Извлечение данных проводили независимо 2 исследователя (Sofie H. Breuking и C. Andrew Combs). Каждый исследователь извлекал данные и отдельно анализировал их с помощью Review Manager 5.3 (The Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, 2014, Копенгаген, Дания). Метаанализ был выполнен с использованием модели случайных эффектов DerSimonian и Laird для получения суммарных эффектов лечения с точки зрения относительного риска (ОР) или средней разницы (СР) с доверительным интервалом (ДИ) 95%. Неоднородность измеряли с использованием I-квадрата (Higgins I2). Статистически значимым считалось значение р<0,05.
В ретроспективном анализе в метапакете R (версия 3.6.0) был проведен регрессионный метаанализ СР латентного времени в исследованиях, определяемых как низкий риск систематической ошибки по сравнению с высоким.
3. Результаты
3.1. Выбор исследования
На рис. 1 представлена блок-схема (шаблон PRISMA) этого обзора. Всего выявлено 2803 исследования, после удаления дубликатов осталось 1760 исследований. После полнотекстового анализа для дальнейшей оценки было отобрано в общей сложности 30 исследований. Семнадцать из 30 исследований были исключены после оценки целостности данных. В случае каких-либо сомнений в отношении целостности данных было предпринято несколько попыток связаться с авторами для получения разъяснений. В случае отсутствия ответа и разъяснения при нескольких попытках исследования исключались (см. табл. S2 для получения более подробной информации об исключенных исследованиях) [26-42], поскольку достоверность данных для этих исследований не могла быть оценена. Анализ чувствительности, в котором был исследован первичный исход при включении исследований, исключенных по критерию целостности данных, представлен на рис. S1.
&hide_Cookie=yes)
Наконец, в метаанализ было включено в общей сложности 13 исследований, включающих 1722 женщины (910 получающих поддерживающую терапию прогестагенами и 812 контрольных) (табл. S3). Со всеми авторами включенных исследований связались по электронной почте с просьбой предоставить дополнительную информацию о регистрации протокола и результатах, не указанных в публикациях. Как показано в табл. S4, 10 участников исследования ответили, а 6 смогли предоставить дополнительную информацию [8, 43-51]. Трое участников исследования не ответили, несмотря на несколько попыток [52-54].
3.2. Характеристики исследования
В табл. S3 представлены в общем описательные детали 13 включенных исследований. В 1 исследовании изучали одноплодные и многоплодные беременности [51], включив в общей сложности 36 пациенток, из которых 8 были с многоплодной беременностью. В оставшихся 12 исследованиях изучались только одноплодные беременности. В 8 исследованиях изучали вагинальное введение прогестерона [8, 43, 45, 48, 49, 51, 52, 54], в 1 - пероральное введение прогестерона [8, 43, 48-54], в 1 - исследование ректального введения [46] и 4 исследования [44, 45, 47, 55] включали внутримышечное (17-гидроксипрогестерона капроат) введение. В 4 исследованиях введение прогестагена начиналось в течение 48 ч после поступления в больницу по поводу эпизода ПВР [8, 43, 53, 54], а в 7 исследованиях введение прогестагена начиналось через 48 ч после поступления [44-47, 51, 52, 55]. В 2 исследованиях сроки лечения оставались неясными [48, 49]. Демографические данные пациентов во включенных исследованиях описаны в табл. 1.
&hide_Cookie=yes)
3.3. Риск систематической ошибки включенных результатов
На рис. 2 показан риск систематической ошибки для каждого отдельного исследования. В итоге 5 исследований были определены как исследования с низким риском систематической ошибки, из которых 4 - в целом с низким риском для всех ключевых параметров [8, 47, 49, 51, 53].
&hide_Cookie=yes)
В табл. S5 и S6 представлено подробное описание статистических методов, использованных в исследованиях, и оценка достоверности данных исследований.
3.4. Обобщение результатов
У женщин, получавших поддерживающую терапию прогестагенами, среднее латентное время 39,4 дня по сравнению с 35,1 дня в контрольной группе со СР 4,32 дня [рис. 3; 95% ДИ 0,40-8,24; индекс гетерогенности (I2) = 72%]. Средний гестационный возраст при родах составил 36,5 нед в группе принимавших прогестагены по сравнению с 35,7 нед в контрольной группе со средней разницей 0,79 нед (рис. S2; 95% ДИ 0,11-1,47; I2=82%).
&hide_Cookie=yes)
Применение поддерживающей терапии прогестагенами не снижает риск ПВРР до 37 нед [табл. 2; отношение рисков (ОР) 0,94; 95% ДИ 0,80-1,10; I2=61%] или преждевременных родов до 34 нед (табл. 2; ОР 0,87, 95% ДИ 0,66-1,15; I2=25%).
&hide_Cookie=yes)
Частота повторных госпитализаций по поводу нового эпизода ПВР была немного ниже в группе поддерживающей терапии прогестагенами (табл. 2; 9,8% по сравнению с 15,7%; ОР 0,67, 95% ДИ 0,53-1,00; I2=9%); однако этот эффект не был статистически значимым.
Нежелательные реакции поддерживающей терапии прогестероном, такие как головная боль, выделения из влагалища, раздражительность, перепады настроения и тошнота, были в равной степени зарегистрированы в обеих группах. Поддерживающая терапия прогестагенами не оказала существенного влияния на неблагоприятные исходы для матери, такие как способ родоразрешения, нежелательные реакции на прогестагены, преэклампсия, преждевременное излитие околоплодных вод до родов, материнская инфекция (хориоамнионит или эндометрит) или послеродовое кровотечение (табл. 2).
Среди неонатальных исходов при одноплодной беременности в группе получавших прогестагены было показано общее увеличение массы тела при рождении (рис. S3; СР 124,25 г; 95% ДИ 8,99-239,51; I2=63%). Риск низкой массы тела при рождении, по определению исследователя, был значительно снижен у женщин, получавших прогестагены (см. табл. 2; ОР 0,71, 95% ДИ 0,52-0,95; I2=24%). В отношении других неблагоприятных неонатальных исходов, таких как некротизирующий энтероколит, внутрижелудочковое кровоизлияние, госпитализация в ОРИТН или неонатальная смерть, между обеими группами никаких различий не наблюдалось (см. табл. 2).
3.5. Анализ чувствительности и подгрупп
Анализ в подгруппах продемонстрировал значительное влияние качества исследований на результаты исследования между РКИ с высоким и низким уровнем риска систематической ошибки. При оценке исследований только с высоким риском систематической ошибки у женщин, получавших поддерживающую терапию прогестагенами, было показано статистически значимое более длительное латентное время - 5,47 дня (рис. 4; 95% ДИ 0,66-10,29; I2=72%; p=0,03). В отличие от этого, при суммарном анализе исследований с низким риском систематической ошибки в латентном периоде при сравнении поддерживающей терапии прогестагенами с контрольной группой (рис. 4; СР 2,44 дня; 95% ДИ от -4,55 до 9,42; I2=61%; р=0,49) статистической разницы показано не было.
&hide_Cookie=yes)
Метарегрессионный анализ продемонстрировал предполагаемую СР в латентном времени в -5,29 дня (95% ДИ от -13,36 до 2,77) для исследований с низким уровнем риска систематической ошибки по сравнению с исследованиями с высоким риском. Этот эффект не был статистически значимым.
При анализе различных путей введения пероральный (СР 10,20 дня; 95% ДИ 2,31-18,09; р=0,01) и ректальный (РС 7,60 дня; 95% ДИ 6,35-8,85; р<0,00001) способ введения прогестагенов оказался наиболее эффективным для пролонгирования латентного времени. Однако оба способа введения были изучены только в одном исследовании с небольшим размером выборки (пероральный n=45 в группе принимающих прогестагены и контрольной группе; ректальный n=80 в группе принимающих прогестагены и контрольной группе). При сравнении вагинального способа введения прогестерона (MD 3,41 дня; 95% ДИ от -4,85 до 11,68; I2=70%; p=0,42) и внутримышечного способа введения 17-гидроксипрогестерона капроата (СО 4,82 дня; 95% ДИ от -2,28 до 11,92; I2=51%; р=0,18) каких-либо статистически значимых различий в латентном времени выявлено не было (рис. S4).
При сравнении подгрупп по гестационному возрасту на момент рандомизации и влиянию на латентный период поддерживающая терапия прогестагенами оказалась эффективной в исследованиях, включавших женщин после 24 нед беременности (рис. S5; РС 4,88 дня, 95% ДИ 0,50-9,26; I2=89%; p=0,03), но не в исследованиях, включающих женщин до 24 нед (0,62 дня; 95% ДИ от -7,19 до 8,43; I2=46%; p=0,88).
Как показано на рис. S6, статистически значимой разницы в сроках введения прогестагенов не наблюдалось. Однако у женщин, начавших лечение в течение 48 ч после эпизода ПВР, наблюдали латентное время - 6,70 дня (95% ДИ от -1,98 до 15,38; I2=81%; p=0,13) по сравнению с 3,35 дня у женщин, начавших поддерживающую терапию, через 48 ч после поступления (95% ДИ от -2,02 до 8,50; I2=72%; p=0,20).
Другие заранее запланированные анализы подгрупп выполнить было невозможно, поскольку во включенных исследованиях отсутствовали результаты.
4. Обсуждение
4.1. Основные результаты
У женщин с эпизодом ПВР поддерживающая терапия прогестагенами увеличивает латентный период и гестационный возраст при родах, а новорожденные рождаются с большей массой тела. Поддерживающая терапия прогестагенами не снижает риск каких-либо преждевременных родов до 37+0 или 34+0 нед гестации, а также других для материнских или неонатальных исходов. Однако после проведения анализа чувствительности и метарегрессионного анализа, куда вошли только исследования с низким риском систематической ошибки, значительного увеличения латентного времени выявлено не было. Поэтому интерпретацию общих результатов следует проводить с осторожностью.
4.2. Сильные стороны и ограничения
Этот метаанализ в настоящее время является одним из крупнейших обзоров, оценивающих эффективность поддерживающей терапии прогестагенами после эпизода ПВР по сравнению с терапией контрольной группы. Целью этого систематического обзора явилось информирование об эффективности поддерживающей терапии прогестагенами в клинической практике. Для этого в данный обзор включены только РКИ, поскольку они служат доказательством самого высокого уровня. Тем не менее достоверность данных в РКИ имеет значение для внедрения в медицинскую практику, и поэтому был проведен обширный анализ целостности данных [56]. Всех авторов попросили предоставить дополнительную информацию, если это было необходимо. Однако для 17 из 30 исследований достоверность данных не могла быть подтверждена, и поэтому эти исследования были исключены из дальнейшего анализа. При анализе чувствительности, в ходе которого оценивали результаты первичного исхода, а также были включены исключенные исследования, был выявлен статистически значимый выраженный эффект лечения по пролонгированию латентного времени в группе с назначением поддерживающей терапии прогестагенами в сравнении с контрольной группой (рис. S1). Напротив, при анализе только исследований с низким риском систематической ошибки применение поддерживающей терапии прогестагенами показало умеренный, но незначительный эффект в отношении увеличения латентного времени. Это подчеркивает важность разносторонней проверки целостности данных в систематических обзорах, поскольку включение ненадежных данных при изменении рекомендаций клинических руководств может стать причиной серьезной систематической ошибки.
Ограничения этого метаанализа связаны с высоким уровнем неоднородности между включенными РКИ. Это может быть частично объяснено различными дозами и путями введения, выбранными во включенных исследованиях. В современной литературе нет единого мнения относительно оптимальной дозы прогестагенов для профилактики ПВРР [57].
Кроме того, высокие уровни неоднородности можно было объяснить относительно отличающимися критериями включения между исследованиями: в одни исследования были включены пациентки с раскрытием шейки матки, в другие - нет. Кроме того, все исследования включали только одноплодную беременность, за исключением одного исследования, включавшего одноплодную беременность и беременность двойней [51]. В это исследование включены в общей сложности 36 пациенток, 8 из которых были беременны двойней.
Кроме того, не было единообразного определения для ПВР среди включенных исследований. Следует отметить, что только 3 из включенных в этот обзор исследования описывали факт приверженности лечению.
Martinez de Tejada и соавт. [8] описали соблюдение режима лечения на уровне 58% как в группе получавших плацебо, так и в группе получавших прогестерон, а Palacio и соавт. [48] сообщили о 83% в обеих группах. Frey и соавт. [51] заявили, что 43,5% пациенток в группе получавших прогестерон и 55,6% пациентов в контрольной группе не пропускали прием препарата. Известно, что приверженность лечению у беременных - проблема, встречающаяся чаще у беременных, чем у небеременных женщин. В идеале при оценке эффекта поддерживающей терапии прогестагенами следует принимать во внимание соблюдение режима лечения.
4.3. Интерпретация (в контексте других доказательств)
Результаты данного метаанализа согласуются с 4 ранее опубликованными метаанализами (табл. S7). Saccone и соавт. [17] включили только исследования с внутримышечным введением прогестагенов. Suhag и соавт. [59] и Frey и соавт. [51] сравнивали только исследования с применением вагинального способа введения прогестерона; ни одно из исследований не рекомендует поддерживающую терапию прогестагенами в повседневной практике, учитывая в целом низкое качество доступных РКИ. Обзор Wood и соавт. [49], опубликованный в 2017 г., включает 15 исследований, посвященных изучению любого способа введения прогестагенов (вагинального, перорального и 17-гидроксипрогестерона капроата) в качестве поддерживающей терапии, и сопоставим с данным обзором. Wood и соавт. [49] показали, что поддерживающая терапия прогестагенами не была эффективной по критерию увеличения латентного времени до родов при анализе только исследований с низким риском систематической ошибки. В их обзор [49] вошли 3 исследования, которые были исключены из текущего обзора после оценки целостности данных [31-33]. В настоящий обзор включены 3 новых исследования, которые были опубликованы после публикации работы Wood и соавт. [45, 46, 51]. Кроме того, в этот обзор было включено одно исследование, проведенное в 2011 г., которое не было описано в обзоре Wood и соавт. [43]. Несмотря на то что по этой теме были выполнены предыдущие метаанализы, данный обзор вносит свой вклад по причине обширных проверок целостности данных, и в нем подчеркнуто влияние высокого риска систематической ошибки на результаты исследования.
В недавно опубликованном обзоре Monari и соавт. [60] были продемонстрированы худшие неонатальные исходы, такие как повышенный риск необходимости респираторной поддержки или повышенный риск сепсиса при позднем ПВРР (определяется как 34+0 до 36+6 нед гестации) при сравнении 34+0 или 35+0 с 36+0 нед. В этом обзоре показано, что поддерживающая терапия прогестагенами может оказывать положительное влияние на увеличение латентного времени и гестационного возраста при родах. Применяя выводы обзора Monari и соавт. [60] к настоящему обзору, можно отметить, что увеличение гестационного возраста на момент родов в группе принимающих прогестагены на 36,5 нед по сравнению с 35,7 нед в контрольной группе является значимым и важным для поздних недоношенных. Таким образом, следует дополнительно изучить преимущества поддерживающей терапии прогестагенами в этом периоде.
Кроме того, известно, что из всех женщин с эпизодом ПВР примерно 75% остаются беременными через 48 ч [3, 6-8]. Поскольку эта группа будет по-прежнему подвержена высокому риску ПВРР, терапия прогестагенами может быть эффективна с точки зрения потенциального механизма действия прогестагенов. Прогестагены снижают активность миометрия, подавляя выработку простагландинов, вызывающих сокращения матки. Прогестагены также вызывают ингибирование экспрессии рецепторов окситоцина и простагландина в миометрии [61]. Эта теория может быть подтверждена тем фактом, что в данном обзоре поддерживающая терапия прогестагенами после эпизода ПВР сопровождается тенденцией к снижению частоты повторных госпитализаций матерей по поводу нового эпизода ПВР.
5. Заключение
Поддерживающая терапия прогестагенами после эпизода ПВР может оказывать умеренное влияние на удлинение латентного времени, а также увеличивает гестационный возраст при родах и массу тела новорожденного при рождении. Однако интерпретировать общие результаты следует с осторожностью. На этот терапевтический эффект сильно влияет риск систематической ошибки, и эффективность терапии не показана при анализе только исследований с низким риском систематической ошибки. Принимая во внимание большое количество исключенных исследований из-за проблем с целостностью данных или методов исследования, а также высокий риск систематической ошибки в большинстве исследований, рекомендуется провести валидацию посредством дальнейших исследований. Настоятельно рекомендуется метаанализ данных отдельных пациентов для оценки эффективности поддерживающей терапии прогестагенами после эпизода угрозы ПВР с неблагоприятным неонатальным исходом в качестве основного исхода. Основываясь на текущем обзоре и метаанализе, не рекомендуется никаких изменений в клинической помощи и, следовательно, использование поддерживающей терапии прогестагенами.
Вклад авторов. S.H. Breuking и A.A. De Ruigh участвовали в разработке концепции и дизайна исследования, поиске литературы, отборе исследований, сборе извлеченных данных и их анализе. S.H. Breuking, А.A. De Ruigh, F.J.R. Hermans, B.W. Mol и E. Pajkrt участвовали в интерпретации результатов, составлении и выпуске рукописи. S.H. Breuking, A.A. De Ruigh, F.J.R. Hermans, B.M. de Tejada, Martijn A. Oudijk, B.W. Mol и E. Pajkrt рассмотрели все версии статьи и внесли свой вклад в интерпретацию и структуру обзора. Всем авторам статья была отправлена в готовом виде для утверждения, и ими была одобрена финальная версия.
Благодарности. Мы хотели бы поблагодарить J. Limpens за ее помощь и участие в организации электронного поиска литературы.
Этическая сертификация. Отсутствует.
Информация о финансировании. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Ben W. Mol консультирует компании ObsEva, Merck и Guerbet и получает поддержку от NHMRC Practitioner Fellowship (GNT1082548). Begona Martinez de Tejada работает консультантом в компаниях Pierre-Favre, Effik и GSK. C. Andrew Combs получил исследовательский грант от Roche и AMAG Pharmaceuticals. Другие авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов. Заполненная форма раскрытия интересов доступна для просмотра в интернете в качестве вспомогательной информации.
Литература/References
1. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M.Z., Chou D., Moller A.B., Narwal R., et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet. 2012; 379 (9832): 2162-72.
2. Purisch S.E., Gyamfi-Bannerman C. Epidemiology of preterm birth. Semin Perinatol. 2017; 41 (7): 387-91.
3. McPheeters M.L., Miller W.C., Hartmann K.E., Savitz D.A., Kaufman J.S., Garrett J.M., et al. The epidemiology of threatened preterm labor: a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192 (4): 1325-9.
4. Hermans F.J.R., Bruijn M.M.C., Vis J.Y., Wilms F.F., Oudijk M.A., Porath M.M., et al. Risk stratification with cervical length and fetal fibronectin in women with threatened preterm labor before 34 weeks and not delivering within 7 days. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015; 94 (7): 715-21.
5. van Vliet E.O.G., Nijman T.A.J., Schuit E., Heida K.Y., Opmeer B.C., Kok M., et al. Nifedipine versus atosiban for threatened preterm birth (APOSTEL III): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387 (10 033): 2117-24.
6. Han S., Crowther C.A., Moore V. Magnesium maintenance therapy for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 5: CD000940.
7. Naik Gaunekar N., Raman P., Bain E., Crowther C.A. Maintenance therapy with calcium channel blockers for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 10: CD004071.
8. Martinez de Tejada B., Karolinski A., Ocampo M.C., Laterra C., Hosli I., Fernandez D., et al. Prevention of preterm delivery with vaginal progesterone in women with preterm labour (4P): randomised double-blind placebo-controlled trial. BJOG. 2015; 122 (1): 80-91.
9. Dodd J.M., Crowther C.A., Middleton P. Oral betamimetics for maintenance therapy after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12: CD003927.
10. van Vliet E., Dijkema G.H., Schuit E., Heida K.Y., Roos C., van der Post J., et al. Nifedipine maintenance tocolysis and perinatal outcome: an individual participant data meta-analysis. BJOG. 2016; 123 (11): 1753-60.
11. Romero R., Conde-Agudelo A., Da Fonseca E., O’Brien J.M., Cetingoz E., Creasy G.W., et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218 (2): 161-80.
12. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A., Tabor A., O’Brien J.M., Cetingoz E., et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2012; 206 (2): 124.e1-19.
13. Romero R., Stanczyk F.Z. Progesterone is not the same as 17alpha-hydroxyprogesterone caproate: implications for obstetrical practice. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208 (6): 421-6.
14. Meis P.J., Klebanoff M., Thom E., Dombrowski M.P., Sibai B., Moawad A.H., et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med. 2003; 348 (24): 2379-85.
15. Romero R. Prevention of spontaneous preterm birth: the role of sonographic cervical length in identifying patients who may benefit from progesterone treatment. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30 (5): 675-86.
16. Hirota Y., Cha J., Dey S.K. Revisiting reproduction: prematurity and the puzzle of progesterone resistance. Nat Med. 2010; 16 (5): 529-31.
17. Saccone G., Suhag A., Berghella V. 17-Alpha-hydroxyprogesterone caproate for maintenance tocolysis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am J Obstet Gynecol. 2015; 213 (1): 16-22.
18. Suhag A., Saccone G., Berghella V. 17-Alpha-hydroxyprogesterone caproate for maintenance tocolysis: a meta-analysis of randomized trials. Am J Obstet Gynecol. 2015; 1: S372.
19. Eke A.C., Chalaan T., Shukr G., Eleje G.U., Okafor C.I. A systematic review and meta-analysis of progestogen use for maintenance tocolysis after preterm labor in women with intact membranes. Int J Gynaecol Obstet. 2016; 132 (1): 11-6.
20. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D.G., Group P. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J Clin Epidemiol. 2009; 62 (10): 1006-12.
21. Bordewijk E.M., Wang R., Askie L.M., Gurrin L.C., Thornton J.G., van Wely M., et al. Data integrity of 35 randomised controlled trials in women’ health. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020; 249: 72-83.
22. Li W., Bordewijk E.M., Mol B.W. Assessing research misconduct in randomized controlled trials. Obstet Gynecol. 2021; 138 (3): 338-47.
23. Sterne J.A.C., Savovic J., Page M.J., Elbers R.G., Blencowe N.S., Boutron I., et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019; 366: l4898.
24. Van’t Hooft J., Cuijpers C., Schneeberger C., Van Der Lee J.H., Opmeer B.C., Steenis L., et al. Preventing preterm birth with progesterone in women with short cervical length, outcomes in children at 24 months of age. Am J Obstet Gynecol. 2017; 216 (1 suppl 1): S492.
25. Bell R.S. Neonatal necrotizing enterocolitis. N Engl J Med. 1970; 283 (3): 153-4.
26. Mishra G.S., Inamdar S.A. Role of micronized progesterone in maintenance therapy following arrested preterm labor: a randomised controlled trial. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol. 2014; 3 (4): 1050-5.
27. Hyett J., Asadi N., Zare Khafri M., Vafaei H., Kasraeian M., Salehi A., et al. The use of vaginal progesterone as a maintenance therapy in women with arrested preterm labor: a double-blind placebo-randomized controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020; 35 (6): 1134-40.
28. Chawanpaiboon S., Pimol K., Sirisomboon R. Comparison of success rate of nifedipine, progesterone, and bed rest for inhibiting uterine contraction in threatened preterm labor. J Obstet Gynaecol Res. 2011; 37 (7): 787-91.
29. Ez E.L.-A., Mahmood M., Hamsa R., Amal H. Efficacy of vaginal progesterone for maintenance tocolysis: a recent trend in the management of arrested preterm labour. Med J Cairo Univ. 2009; 77 (2): 99-104.
30. Abdelgaied A.M., Dawood R.M., Nofal A.M., El-Sisi E.F. Comparison study between nifedipine and progesterone as maintenance tocolysis after arrested preterm labor. Menoufia Med J. 2019; 32: 458.
31. Lotfalizadeh M., Ghomian N., Reyhani A. The effects of progesterone therapy on the gestation length and reduction of neonatal complications in patients who had received tocolytic therapy for acute phase of preterm labor. Iran Red Crescent Med J. 2013; 15 (10): e7947.
32. Gargari S.S., Habibolahi M., Zonobi Z., Khani Z., Sarfjoo F.S., Robati A.K., et al. Outcome of vaginal progesterone as a tocolytic agent: randomized clinical trial. ISRN Obstet Gynecol. 2012; 2012: 607906.
33. Sharami S.H., Zahiri Z., Shakiba M., Milani F. Maintenance therapy by vaginal progesterone after threatened idiopathic preterm labor: a randomized placebo-controlled double-blind trial. Int J Fertil Steril. 2010; 4 (2): 45-50.
34. Regmi M.C., Rijal P., Agrawal A., Uprety D. Progesterone for prevention of recurrent preterm labor after arrested preterm labor - a randomized controlled trial. Gynecol Obstet. 2012; 2 (4): 125.
35. Ashraf B. Efficacy and safety of oral nifedipine with or without vaginal progesterone in the management of threatened preterm labor. Int J Reprod Biomed. 2019; 17 (9): 629-36.
36. Mohammad H.F., Abdel-Megeed A.-M.I., Alhady S.M. Effect of vaginal progesterone after tocolytic therapy on latency period in threatened preterm labor. J Egypt Soc Gynaecol Obstet. 2014; 40: 813-7.
37. Thongchan S., Phupong V. Oral dydrogesterone as an adjunctive therapy in the management of preterm labor: a randomized, double blinded, placebo-controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2021; 21 (1): 90.
38. Sirisangwon R., Phupong V. Vaginal progesterone supplementation in the management of preterm labor: a randomized controlled trial. Matern Child Health J. 2021; 25 (7): 1102-9.
39. Areeruk W., Phupong V. A randomized, double blinded, placebo controlled trial of oral dydrogesterone supplementation in the management of preterm labor. Sci Rep. 2016; 6: 20638.
40. Hafeez S., Khan B., Khan M., Syed S.Z., Waheed F., Mustafa R., et al. Is vaginal progesterone more effective to treat threatened preterm labour than oral nifedipine? Pak J Med Health Sci. 2022; 16 (9): 240-2.
41. Alizadeh F., Mahmoudinia M., Mirteimoori M., Pourali L., Niroumand S. Comparison of oral dydrogesterone and 17-α hydroxyprogesterone caprate in the prevention of preterm birth. BMC Pregnancy Childbirth. 2022; 22 (1): 167.
42. Lotfalizadeh M.K.Z., Najafi M.N. Comparison of the duration of pregnancy in administration of progesterone suppository and duphaston tablet in pregnant women with preterm labor after stopping delivery process. Iran J Obstet Gynecol Infertil. 2019; 22 (10): 1-11.
43. Arikan I., Barut A., Harma M., Harma I.M. Effect of progesterone as a tocolytic and in maintenance therapy during preterm labor. Gynecol Obstet Invest. 2011; 72 (4): 269-73.
44. Facchinetti F., Paganelli S., Comitini G., Dante G., Volpe A. Cervical length changes during preterm cervical ripening: effects of 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196 (5): 453.e1-4.
45. Facchinetti F., Vergani P., Di Tommaso M., Marozio L., Acaia B., Vicini R., et al. Progestogens for maintenance tocolysis in women with a short cervix: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2017; 130 (1): 64-70.
46. Kashanian M., KaramiAbd T., Sheikhansari N., AminiMoghaddam S., Jangjoo S. Efficacy of daily rectal micronized progesterone for prevention of preterm delivery: a randomized clinical trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020; 35 (1): 122-8.
47. Briery C.M., Klauser C.K., Martin R.W., Magann E.F., Chauhan S.P., Morrison J.C. The use of 17-hydroxy progesterone in women with arrested preterm labor: a randomized clinical trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 27 (18): 1892-6.
48. Palacio M., Cobo T., Antolin E., Ramirez M., Cabrera F., Mozo de Rosales F., et al. Vaginal progesterone as maintenance treatment after an episode of preterm labour (PROMISE) study: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. BJOG. 2016; 123 (12): 1990-9.
49. Wood S., Rabi Y., Tang S., Brant R., Ross S. Progesterone in women with arrested premature labor, a report of a randomised clinical trial and updated meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2017; 17 (1): 258.
50. Rozenberg P. Is universal screening for cervical length among singleton pregnancies with no history of preterm birth justified? J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2016; 45 (10): 1337-45.
51. Frey H.A., Stout M.J., Abdelwahab M., Tuuli M.G., Woolfolk C., Shamshirsaz A.A., et al. Vaginal progesterone for preterm birth prevention in women with arrested preterm labor. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022; 35 (25): 8160-8.
52. Areia A., Fonseca E., Moura P. Progesterone use after successful treatment of threatened pre-term delivery. J Obstet Gynaecol. 2013; 33 (7): 678-81.
53. Choudhary M., Suneja A., Vaid N.B., Guleria K., Faridi M.M. Maintenance tocolysis with oral micronized progesterone for prevention of preterm birth after arrested preterm labor. Int J Gynaecol Obstet. 2014; 126 (1): 60-3.
54. Borna S., Sahabi N. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour: a randomised controlled trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2008; 48 (1): 58-63.
55. Rozenberg P., Chauveaud A., Deruelle P., Capelle M., Winer N., Desbriere R., et al. Prevention of preterm delivery after successful tocolysis in preterm labor by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2012; 206 (3): 206.e1-9.
56. Venetis C., d’Hooghe T., Barnhart K.T., Bossuyt P.M.M., Mol B.W.J. Methodologic considerations in randomized clinical trials in reproductive medicine. Fertil Steril. 2020; 113 (6): 1107-12.
57. Dodd J.M., Jones L., Flenady V., Cincotta R., Crowther C.A. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 7: CD004947.
58. Matsui D. Adherence with drug therapy in pregnancy. Obstet Gynecol Int. 2012; 2012: 796590.
59. Suhag A., Saccone G., Berghella V. Vaginal progesterone for maintenance tocolysis: a meta-analysis of randomized trials. Am J Obstet Gynecol. 2015; 1: S137-8.
60. Monari F., Chiossi G., Gargano G., Ballarini M., Baronciani D., Coscia A., et al. Delivery indication matters for perinatal outcomes in late preterm newborns. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022; 35 (25): 8257-66.
61. Dodd J.M., Grivell R.M., O’Brien C.M., Dowswell T., Deussen A.R. Prenatal administration of progestogens for preventing spontaneous preterm birth in women with a multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 11 (11): CD012024.