Неонатальная ЦМВ-инфекция. Что мы можем сделать для ее предотвращения?

• Кузнецов Павел Андреевич

Резюме

Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция - самая распространенная внутриутробная инфекция. Также ЦМВ - самая частая причина инфекционных врожденных аномалий плода с частотой встречаемости от 0,5 до 2% и основная негенетическая причина нейросенсорной тугоухости и глухоты. В настоящее время тотальный скрининг беременных на ЦМВ не проводится. Причины этого: бессимптомное в большинстве случаев первичное заражение, а также сомнения в наличии эффективных методов профилактики. Однако в апреле 2023 г. были опубликованы результаты метаанализа, которые показали, что риск вертикальной передачи вируса при первичном инфицировании беременной можно снизить при помощи валацикловира. В обзоре приведены современные данные о диагностике ЦМВ-инфекции у беременных и методах профилактики неонатальной инфекции.

Ключевые слова:цитомегаловирус (ЦМВ); ЦМВ-инфекция; валацикловир; беременность

Внутриутробная инфекция - это различные инфекционные заболевания эмбриона, плода и новорожденного, заражение которыми происходит внутриутробно и в процессе родов.

Еще с XV в. врачи понимали, что у женщины, болеющей сифилисом, часто рождается больной ребенок, но, что касается остальных инфекций, до середины XX в. считалось, что плацента хорошо защищает плод от болезней матери. В 1923 г. чешский офтальмолог I. Yanku впервые выделил токсоплазмы из глаза умершего новорожденного, а в 1938 г. была доказана возможность трансплацентарной передачи инфекции. В 1941 г. австралийский офтальмолог A. Gregg описал клинические проявления врожденной краснухи, после чего количество данных о внутриутробном инфицировании нарастало лавинообразно [1].

В 1971 г. Всемирная организация здравоохранения предложила аббревиатуру TORCH [Toxoplasma - токсоплазмоз; Other - другие (первоначально - сифилис, теперь говорят о микоплазме, сифилисе, гепатитах, стрептококках, кандиде и прочих инфекциях); Rubella - краснуха; Cytomegalovirus - цитомегаловирус, цитомегалия; Herpes simplex virus - простой герпес 1-го и 2-го типа] для обозначения наиболее частых возбудителей. Причем цитомегаловирусная инфекция получила в ней отдельную букву.

Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция - самая распространенная внутриутробная инфекция. Также ЦМВ - самая частая причина инфекционных врожденных аномалий плода с частотой встречаемости от 0,5 до 2%, в зависимости от исследуемой популяции, и основная негенетическая причина нейросенсорной тугоухости и глухоты. Антенатальное инфицирование может приводить к замедлению роста плода, микроцефалии, хориоретиниту, гепатоспленомегалии, тяжелой желтухе и тромбоцитопении [2-6].

Почему же в таком случае мы продолжаем сомневаться в необходимости тотального скрининга беременных на ЦМВ? В Российской Федерации от обследования всех беременных отказались. В клинических рекомендациях "Нормальная беременность", утвержденных Минздравом России в 2020 г., написано: "Не рекомендовано рутинно направлять беременную пациентку на определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови во время беременности. Данное исследование имеет низкую специфичность, большую долю ложноположительных результатов и, как следствие, приводит к необоснованной терапии ЦМВ-инфекции. Этиотропная терапия и профилактика внутриутробной передачи ЦМВ-инфекции отсутствуют" [7].

Звучит логично, но наука не стоит на месте. Рассмотрим основные "за" и "против" обследования на ЦМВ.

Распространенность

Точная распространенность ЦМВ-инфекции у взрослых неизвестна, но, по данным некоторых исследований, от 40 до 90% женщин репродуктивного возраста инфицированы ЦМВ. Причем чем старше женщина, тем выше вероятность того, вирус уже присутствует в ее организме. Подавляющее большинство случаев первичного заражения протекает бессимптомно. Но по результатам лабораторного обследования во время беременности сероконверсия происходит примерно у 2% женщин. Собственно сероконверсия, т.е. появление иммуноглобулинов IgG у пациентки, у которой ранее они не обнаруживались, и является единственным достоверным признаком инфицирования.

Передача вируса от человека к человеку возможна различными путями: контактно-бытовым, половым, трансфузионным и, что для нас наиболее интересно, вертикальным. ЦМВ обнаруживают в различных жидкостях и секретах человека: моче, слюне, крови, слизи носоглотки, слезах, вагинальном секрете, сперме и грудном молоке [8].

Вероятность трансплацентарной передачи вируса выше при первичном заражении женщины во время беременности, но и при реактивации давнего процесса случается нередко. Из всех случаев неонатальной ЦМВ инфекции на первичное инфицирование матери приходится только 25% [9].

Риск инфицирования плода зависит от срока, на котором произошла сероконверсия. Чем больше срок, тем больше вероятность передачи вируса плоду. По данным метаанализа 10 исследований (2940 плодов), риск внутриутробного инфицирования в случае, если сероконверсия у матери произошла за 4-12 нед до зачатия, составил 5,5%, а если первичное инфицирование произошло на сроках от 4 нед до зачатия до 6 нед после зачатия, риск заражения ребенка составляет 21%. При сероконверсии в I триместре вероятность инфицирования плода - 36,8%, во II - 40,3%, в III триместре - 66,2% [10].

Однако тяжесть поражения плода, конечно, имеет обратную взаимосвязь со сроком. Чем раньше инфицирован плод, тем выше риск пороков развития. По данным другого метаанализа 10 исследований (796 плодов), риск поражения центральной нервной системы (ЦНС) плода при сероконверсии матери на сроках от 4 нед до зачатия до 6 нед после зачатия составил 28,8%, при инфицировании матери в I триместре - 19,3%, во II - 0,9%, в III триместре - 0,4% [11].

Диагностика

Примерно 90% всех женщин в момент первичного инфицирования не будут испытывать никаких симптомов. А у подавляющего большинства тех, у кого симптомы проявятся, они будут аналогичны обычной острой респираторно-вирусной инфекции: лихорадка, ринит, фарингит, головная боль, слабость, миалгия, артралгия. Лишь у единиц первичная ЦМВ-инфекция будет протекать с серьезными клиническими проявлениями [12].

Таким образом, по клинической картине обнаружить инфицирование ЦМВ практически невозможно. Остается лабораторное подтверждение. С максимальной долей уверенности можно говорить о первичном инфицировании, если у пациентки дважды взята кровь на наличие IgG к ЦМВ с разницей более чем в 4 нед. При этом первый анализ дал отрицательный результат, а второй - положительный. Но для того чтобы зафиксировать этот момент, необходимо брать анализы на антитела несколько раз за время беременности. Важно, что при ЦМВ-инфекции мы не акцентируем свое внимание на IgM как на обязательном маркере острой инфекции. Во-первых, IgM при острой инфекции обнаруживают далеко не у всех (75-90%, по данным разных авторов). Во-вторых, циркулировать IgM к ЦМВ могут до года после сероконверсии. В отличие от многих других инфекций, уровни IgM к ЦМВ могут повышаться при реактивации давней инфекции, а не только при первичном процессе. Но самое главное - низкая специфичность. IgM могут обнаруживаться и при других вирусных инфекциях, например при инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. Так что высока вероятность ложноположительных результатов [8].

Итак, как мы интерпретируем результаты лабораторного тестирования на антитела к ЦМВ.

1. В крови нет ни IgG, ни IgM. Либо пациентка не инфицирована, либо давность инфицирования совсем небольшая. В таком случае мы можем информировать женщину, что она находится в группе риска, и дать ей рекомендации по предотвращению заражения. Эффективно ли это? Вероятно, да.

2. IgG отрицательны, а IgM положительны. Вероятность ложноположительного результата составляет примерно 90%. Анализ стоит повторить через 2 нед. Если появится также и IgG, то это следует расценить как вероятно острую ЦМВ-инфекцию.

Если обнаружены IgG, то для оценки давности процесса дополнительно следует оценить авидность антител. Авидность - прочность связи между антигеном и антителом. С течением инфекции этот показатель только растет. Лимфоциты "учатся" производить антитела, которые все лучше связывают антигены. Высокая авидность говорит о давнем процессе, а низкая - о свежем. При высокой авидности (обычно более 70%, но это значение может меняться в зависимости от лаборатории) мы предполагаем, что давность первичного инфицирования составляет более 6 мес. При низкой авидности (менее 30-40%) давность процесса составляет 2-4 мес [13].

1. IgG положительны, IgM положительны, авидность низкая. Высока вероятность острой ЦМВ-инфекции. Абсолютно уверенными можно быть, если мы знаем, что раньше антител не было вообще. Давность инфекции не более 4 мес. Именно этой группе беременных мы и должны попытаться помочь и снизить вероятность инфицирования ребенка.

2. IgG положительны, IgM отрицательны, авидность высокая. Вероятно, давность инфекции - более 4-6 мес. Риски для плода в таком случае низкие. Для надежности можно проконтролировать титр IgG через 2 нед. Отсутствие нарастания титра подтвердит наше предположение.

3. IgG положительны, IgM положительны, авидность высокая. Вероятно, давность инфекции - более 4-6 мес. Риски для плода низкие. Но наличие IgM может говорить о реактивации процесса. Рекомендован контроль титра IgG через 2 нед. Подтверждением реактивации процесса будет нарастание титра IgG.

4. IgG положительны, IgM отрицательны, авидность низкая. Возможно, острая инфекция. Однозначный ответ дать нельзя.

Все исследования авидности IgG проводили только при условии положительного IgM. Подтвердить острую инфекцию можно при нарастании титра IgG в динамике.

Кстати, если по первичному инфицированию у нас есть хоть какие-то данные, то какова частота реактивации, неизвестно. В большинстве исследований в случае если при первичном обследовании обнаруживали IgG с высокой авидностью, далее пациентку не обследовали. Однако по результатам одного небольшого исследования, которые были опубликованы в 2022 г., следует, что, вероятно, этот процесс активируется довольно часто. Ученые в течение беременности брали пробы мочи, слюны, отделяемого носоглотки и вагинального отделяемого у 240 пациенток, имевших исходно положительный результат на IgG. У 75% из них за время беременности хотя бы раз выявляли ЦМВ [14].

Вероятность инфицирования плода даже у изначально серопозитивных беременных достаточно высока, что является серьезным аргументом против тотального скрининга, ведь после получения высокого титра IgG с высокой авидностью мы относим пациентку к группе низкого риска и дальше не обследуем. Результаты тотального скрининга были оценены в ходе исследования в Японии. Было показано, что из 10 детей с врожденной ЦМВ-инфекцией 7 родились от изначально серопозитивных женщин [15].

Помимо серологических исследований матери и редких случаев симптомного течения первичной ЦМВ-инфекции, заподозрить инфицирование плода иногда позволяют ультразвуковые маркеры. Среди самых типичных - поражение ЦНС: микроцефалия, псевдокисты, вентрикуломегалия и пери­вентрикулярные кальцинаты. Другие признаки являются гораздо менее специфичными и обнаруживаются при многих инфекционных процессах: гиперэхогенный кишечник, задержка роста плода, асцит, гидроторакс и гидроперикард, гепатоспленомегалия, кальцинаты в печени, водянка, утолщение плаценты [16-18].

Еще один серьезный аргумент против тотального скрининга - невозможность предсказать последствия для ребенка. Даже при обнаружении факта первичного инфицирования матери мы не можем предсказать, у кого из детей будут серьезные осложнения. Можем оценивать лишь вероятность. Выявленные на ультразвуковом исследовании (УЗИ) аномалии помогают нам в определении прогноза, но даже при отсутствии изменений на УЗИ возможно развитие патологий. В ходе систематического обзора были проанализированы исходы для плодов у 1178 беременных, у которых была определена первичная ЦМВ-инфекция при беременности (при первичном УЗИ в момент постановки диагноза матери проблем выявлено не было). При дальнейшем контроле УЗИ у 4,4% плодов обнаружили аномалии ЦНС, а у 2,9% - аномалии в других органах и системах. В ходе клинического наблюдения нарушения нервно-психического развития были зафиксированы у 3,1%, а проблемы со слухом - у 6,5% детей [19].

Тотальный скрининг беременных на ЦМВ не рекомендован, но есть показания к обследованию. Целесообразно брать анализ на антитела к ЦМВ у беременных с мононуклеозоподобными симптомами при отсутствии антител к вирусу Эпштейна-Барр, а также у беременных с симптомами гепатита (лихорадка, слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, потемнение мочи, обесцвечивание стула, боль в суставах, желтуха) при отрицательном анализе на вирусы гепатита А, В и С.

Также обследовать на ЦМВ необходимо женщин при обнаружении на УЗИ у плода характерных симптомов внутриутробной инфекции.

Профилактика

Профилактика поражения ребенка является нашей основной задачей. В ее решении у есть два пути: предотвратить инфицирование матери и, выявив инфицированную мать, назначить ей терапию, которая защитит плод.

В настоящий момент отсутствуют вакцины от ЦМВ, но несколько находится в стадии клинических испытаний. Возможно, в ближайшие годы в этом вопросе будет осуществлен прорыв.

Серонегативным беременным мы можем дать следующие рекомендации: мыть руки с мылом после контакта с детьми и их выделениями, не целовать детей до 6 лет в щеку и губы, не использовать с детьми одну посуду и одни приборы, тщательно мыть игрушки, которые контактировали со слюной ребенка. Помогают ли такие рекомендации?

М.G. Revello и соавт. провели исследование эффективности образовательных мероприятий для беременных. В I триместре в ходе тотального скрининга были отобраны серонегативные по ЦМВ пациентки, из которых 331 были распределены в основную группу. Этих беременных информировали о рисках, связанных с инфицированием ЦМВ, и о профилактических гигиенических мероприятиях. 315 пациенток из группы сравнения были отпущены без информации о ЦМВ и обследованы только в 37 нед. Частота сероконверсии за время беременности у женщин основной группы была существенно ниже, чем в группе контроля: 1,2 по сравнению с 7,6%. Количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить один случай заболевания или осложнения (Number Needed to Treat, NNT) - в данном случае количество человек, которых надо проконсультировать, чтобы предотвратить один случай инфицирования во время беременности, составило 16. Относительный риск инфицирования для информированных женщин составил 0,15 [12].

Также эффективность консультирования пациенток в отношении гигиены была продемонстрирована в ходе еще нескольких исследований [20, 21].

Таким образом, учитывая отсутствие рисков для матери от строгого соблюдения рекомендаций по гигиене, стратегия информирования серонегативных беременных выглядит абсолютно обоснованной.

Что можно сделать при обнаружении инфекции у матери?

Очень обнадеживающие данные были получены в ходе наблюдательного исследования, изучавшего применение гипериммунного анти-ЦМВ иммуноглобулина при сероконверсии в I триместре беременности. Однако для контроля была отобрана ретроспективная группа, что снижает достоверность данных [22].

В ходе 2 рандомизированных исследований достоверного эффекта от иммуноглобулина получить не удалось. При этом в обоих исследованиях в группе терапии частота вертикальной передачи ЦМВ была несколько ниже, чем в контрольной [23, 24].

Вероятно, подтвердить эффективность иммуноглобулина позволит исследование с большей выборкой. Возможно, также эффективность повысится при более частом применении препарата. Дело в том, что в рандомизированных исследованиях препарат применяли 1 раз в месяц, а в наблюдательном - 1 раз в 2 нед. В любом случае, вплоть до получения более достоверных данных, рекомендовать этот препарат нельзя, его применение допустимо только в ходе клинических исследований. Кроме того, препарат достаточно дорогой и на фоне его применения регистрировались случаи серьезных аллергических реакций [25].

При этом анти-ЦМВ иммуноглобулин однозначно эффективен для лечения беременных с тяжелым течением ЦМВ-инфекции, но даже у них он не снижает риски для плода.

Противовирусные препараты до последнего времени также находились в группе средств с недоказанной эффективностью. Однако результаты метаанализа, опубликованного в 2023 г., изменили наше отношение к ним. Валацикловир, который является пролекарством ацикловира, блокирует ДНК-полимеразу цитомегаловируса. Опыт применения валацикловира, а также ацикловира во время беременности достаточно велик. Проведенные до настоящего момента исследования не показали увеличения рисков аномалий развития у плодов [26].

Критериями включения в метаанализ были исследования, оценивавшие применение валацикловира у беременных с первичной ЦМВ-инфекцией у матери. Диагноз подтверждался серологически. Первичной конечной точкой была внутриутробная ЦМВ-инфекция, подтвержденная при помощи полимеразно-цепной реакции околоплодных вод, полученных в ходе амниоцентеза. Вторичными конечными точками были симптомы ЦМВ-инфекции у новорожденного (сыпь, желтуха, микроцефалия, судороги, гепатоспленомегалия, потеря слуха, ретинит или признаки поражения головного мозга по данным нейросонографии), перинатальная смертность, прерывание беременности по медицинским показаниям, пороки развития у плода.

В метаанализ было включено 8 исследований (620 беременных с первичной ЦМВ-инфекцией). Риск внутриутробной ЦМВ-инфекции был значительно ниже в группе пациенток, получавших валацикловир, чем у пациенток, не получавших лечение [относительный риск (ОР) 0,37, р<0,001]. Наиболее эффективно валацикловир снижал риск вертикальной передачи при инфицировании матери в I триместре (ОР 0,34, р<0,001), при инфицировании матери в III триместре существенного влияния на заражение ребенка валацикловир не оказывал. Среди инфицированных детей в группе валацикловира инфекция гораздо чаще протекала бессимптомно (ОР 2,98, р=0,021), чем среди новорожденных группы контроля [27].

Таким образом, терапия валацикловиром в высоких дозах (8 г/сут) может эффективно снижать риск инфицирования плода у беременных с первичной ЦМВ-инфекцией. В метаанализ было включено лишь одно небольшое исследование эффективности валацикловира при уже диагностированных по УЗИ аномалиях у плода. Доказать эффективность в этой группе не удалось, данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Профиль безопасности валацикловира, а также ацикловира (активного метаболита валацикловира) достаточно хорошо изучен. При их применении во время беременности, в том числе в I триместре, не выявлено увеличения частоты ни по одному пороку развития.

Заключение

Полученные данные могут изменить отношение к тотальному скринингу на ЦМВ беременных. Целесообразность обследования на антитела к ЦМВ всех беременных можно считать доказанной. Ведь теперь в наших руках сразу несколько действенных инструментов.

Внедрение оценки авидности антител позволило увеличить чувствительность и специфичность серодиагностики.

В случае выявления серонегативных беременных образовательная программа с гигиеническими рекомендациями позволит существенно снизить риск инфицирования матери.

В случае первичного инфицирования матери назначение валацикловира в дозе 8 г/сут позволит снизить риск вертикальной передачи инфекции.

Все эти меры позволят предотвратить значительное количество перинатальных потерь, а также случаев перинатальной заболеваемости, связанных с ЦМВ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Инфекции в акушерстве : руководство для врачей / Н.А. Коробков, В.В. Васильев, Ю.В. Лобзин и др. Санкт-Петербург : СпецЛит, 2019. 397 с. ISBN 978-5-299-00967-5.

2. Холоднова Н.В., Мазанкова Л.Н., Вольтер А.А., Турина И.Е. Современный взгляд на проблему врожденной цитомегаловирусной инфекции // Детские инфекции. 2019. Т. 18, № 3 (68). С. 46-52. DOI: https://doi.org/10.22627/2072-8107-2019-18-3-46-52

3. Заплатников А.Л., Шахгильдян В.И., Подзолкова Н.М. и др. Возможно ли предупредить последствия врожденной цитомегаловирусной инфекции? (взгляд акушера-гинеколога, инфекциониста и неонатолога) // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. Т. 2, № 10. С. 45-50.

4. Hyde T.B., Schmid D.S., Cannon M.J. Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV // Rev. Med. Virol. 2010. Vol. 20, N 5. P. 311-326.

5. Kenneson A., Cannon M.J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection // Rev. Med. Virol. 2007. Vol. 17, N 4. P. 253-276.

6. Ornoy A., Diav-Citrin O. Fetal effects of primary and secondary cytomegalovirus infection in pregnancy // Reprod. Toxicol. 2006. Vol. 21, N 4. P. 399-409.

7. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/288_1

8. URL: https://www.uptodate.com/contents/4810

9. Wang C., Zhang X., Bialek S., Cannon M.J. Attribution of congenital cytomegalovirus infection to primary versus non-primary maternal infection // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52, N 2. P. e11-e13.

10. Davis N.L., King C.C., Kourtis A.P. Cytomegalovirus infection in pregnancy // Birth Defects Res. 2017. Vol. 109, N 5. P. 336-346.

11. Chatzakis C., Ville Y., Makrydimas G. et al. Timing of primary maternal cytomegalovirus infection and rates of vertical transmission and fetal consequences // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223, N 6. P. 870-883.

12. Revello M.G., Tibaldi C., Masuelli G., Frisina V., Sacchi A., Furione M. et al.; CCPE Study Group. Prevention of primary cytomegalovirus infection in pregnancy // EBioMedicine. 2015. Vol. 2, N 9. P. 1205-1210.

13. Kanengisser-Pines B., Hazan Y., Pines G., Appelman Z. High cytomegalovirus IgG avidity is a reliable indicator of past infection in patients with positive IgM detected during the first trimester of pregnancy // J. Perinat. Med. 2009. Vol. 37, N 1. P. 15-18.

14. Gatta L.A., Rochat E., Weber J.M. et al. Clinical factors associated with cytomegalovirus shedding among seropositive pregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2022. Vol. 4, N 2. Article ID 100560.

15. Tanimura K., Tairaku S., Morioka I. et al. Universal screening with use of immunoglobulin G avidity for congenital cytomegalovirus infection // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 65. P. 1652-1658.

16. Simonazzi G., Guerra B., Bonasoni P. et al. Fetal cerebral periventricular halo at midgestation: an ultrasound finding suggestive of fetal cytomegalovirus infection // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 202, N 6. P. 599.e1-e5.

17. Azam A.Z., Vial Y., Fawer C.L. et al. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection // Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 97, N 3. P. 443-448.

18. Liesnard C., Donner C., Brancart F. et al. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection: prospective study of 237 pregnancies at risk // Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 95, N 5. P. 881-888.

19. Buca D., Di Mascio D., Rizzo G. et al. Outcome of fetuses with congenital cytomegalovirus infection and normal ultrasound at diagnosis: systematic review and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021. Vol. 57, N 4. P. 551-559.

20. Vauloup-Fellous C., Picone O., Cordier A.G. et al. Does hygiene counseling have an impact on the rate of CMV primary infection during pregnancy? Results of a 3-year prospective study in a French hospital // J. Clin. Virol. 2009. Vol. 46, suppl. 4. P. S49-S53.

21. Adler S.P., Finney J.W., Manganello A.M., Best A.M. Prevention of child-to-mother transmission of cytomegalovirus among pregnant women // J. Pediatr. 2004. Vol. 145, N 4. P. 485-491.

22. Kagan K.O., Enders M., Schampera M.S., Baeumel E., Hoopmann M., Geipel A. et al. Prevention of maternal-fetal transmission of cytomegalovirus after primary maternal infection in the first trimester by biweekly hyperimmunoglobulin administration // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 53, N 3. P. 383-389. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.19164

23. Devlieger R., Buxmann H., Nigro G., Enders M., Jückstock J., Siklós P. et al. Serial monitoring and hyperimmunoglobulin versus standard of care to prevent congenital cytomegalovirus infection: a phase III randomized trial // Fetal Diagn. Ther. 2021. Vol. 48, N 8. P. 611-623. DOI: https://doi.org/10.1159/000518508

24. Revello M.G., Lazzarotto T., Guerra B., Spinillo A., Ferrazzi E., Kustermann A. et al.; CHIP Study Group. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, N 14. P. 1316-1326. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310214

25. Hughes B.L., Clifton R.G., Rouse D.J., Saade G.R., Dinsmoor M.J., Reddy U.M. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. A trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus infection // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 385, N 5. P. 436-444. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913569

26. URL: https://www.drugs.com/pregnancy/valacyclovir.html

27. D’Antonio F., Marinceu D., Prasad S., Khalil A. Effectiveness and safety of prenatal valacyclovir for congenital cytomegalovirus infection: systematic review and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2023. Vol. 61, N 4. P. 436-444. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26136

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)