Бесплодие - мультифакторное заболевание, которое возникает вследствие воспалительных заболеваний матки и придатков, приводящих к трубно-перитонеальной и маточной формам бесплодия, эндокринологических проблем, проявляющихся расстройством овуляции, а также генетических и иммунологических нарушений [1-3].
В настоящее время большое внимание уделяется изучению врожденных и приобретенных причин бесплодия. Состояние здоровья при соединительнотканной дисплазии, оказывающее влияние на репродукцию в супружеской паре, мало изучено [4-7]. Однако распространенность данного заболевания достаточно высока, частота встречаемости составляет от 26 до 68,8%, а отдельные его проявления - до 80% [8-10].
Дисплазия соединительной ткани - это изменения, происходящие в тканевой структуре соединительной ткани, которые проявляются снижением качества некоторых видов коллагена либо нарушением их соотношения. Выделяют дифференцированную дисплазию соединительной ткани - заболевания с наследственными болезнями коллагена - коллагенопатии, и недифференцированную дисплазию соединительной ткани (НДСТ) - это патология соединительной ткани, обусловленная мутациями генов, которые ответственны за метаболизм структурных белков [7, 11, 12].
Важно отметить, что НДСТ - полиорганная и полисистемная патология с прогредиентным течением, в основе патогенеза которой лежат генетические гетерогенные патологии, появляющиеся в результате изменений в геноме белка, что способствует формированию разнообразия хронических заболеваний [4, 11, 13-15]. Особое влияние соединительнотканная дисплазия оказывает на органы системы репродукции, формируя хронические, длительно протекающие, рецидивирующие воспалительные процессы [5, 7, 16].
Следует отметить, что в последнее время появились работы по изучению патологии соединительной ткани при некоторых гинекологических заболеваниях и различных акушерских состояниях. Установлено, что женщины с НДСТ чаще имеют бесплодие с наличием хронического сальпингоофорита [отношение шансов (ОШ) 1,95, 95% доверительный интервал (ДИ), 0,85-4,48, S=0,42], хронического эндометрита (ОШ 1,43, 95% ДИ, 0,60-3,41, S=0,44) и эндометриоза (ОШ 1,21, 95% ДИ, 0,48-3,03, S=0,46) [9].
При НДСТ значительно чаще наблюдается осложненное течение беременности и родов (87,5 vs 53,3% у соматически здоровых), что проявляется в виде гестоза, преждевременных родов, родового травматизма, а также плацентарной недостаточности [17].
Доказано влияние НДСТ на формирование неполноценного рубца матки в результате изменений репаративных процессов в миометрии за счет увеличения доли фиброзной ткани и признаков дезорганизации соединительной ткани [10, 18].
Клиническое наблюдение
Пациентка А., 38 лет; с 2014 г. женщина обследуется по поводу проблемы с зачатием в течение 8 лет. Из анамнеза: брак первый, самостоятельная желанная беременность в 23 года. Беременность завершилась срочными родами, рождением мальчика с массой тела 3 кг. Применяла барьерную контрацепцию с 25 до 30 лет. Затем в планах пациентки была дальнейшая реализация репродуктивных планов. Проблемы с зачатием появились с 30 лет. Женщина активно занималась танцами, отмечала пластичность тела.
Менструальный цикл регулярный с менархе, через 28 дней, продолжительность менструаций - 5 дней, умеренные, безболезненные. Однако пациентка заметила, что с 26 лет менструальные выделения сократились до трех дней и стали скудными. Индекс массы тела - 20 кг/м2.
По данным фолликулометрии, все циклы овуляторные. Проходимость маточных труб исследована методом метросальпингографии. Заключение: отсутствует нарушение проходимости маточных труб.
При обследовании супруга патологии спермы не выявлено.
В 2015-2016 гг. трижды проводилась внутриматочная инсеминация спермой мужа, результаты отрицательные.
В феврале 2017 г. проведена базовая программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов со стартовой дозой гонадотропинов 225 МЕ, стимуляция суперовуляции продолжалась в течение 10 дней, в результате программы получено четыре эмбриона высокого качества. Результат цикла ЭКО отрицательный. Подлежало витрификации 2 эмбриона.
В июле 2017 г. проведен перенос в полость матки ранее витрифицированного эмбриона, в естественном цикле женщины, результат отрицательный.
В сентябре 2017 г. произведена повторная попытка переноса витрифицированного эмбриона, но уже на фоне заместительной гормональной терапии, результат отрицательный.
В январе 2018 г. проведена повторная программа ЭКО в длинном протоколе с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов. Стартовая доза гонадотропинов - 225 МЕ, получено два эмбриона. Результат отрицательный.
В июне 2018 г. пациентка обратилась в ООО "Центр репродуктивного здоровья" по поводу повторной попытки ЭКО. При гинекологическом обследовании патологии не выявлено. По данным ультразвукового исследования органов малого таза, патологии не обнаружено, выявлено по 5 антральных фолликулов в каждом яичнике. Проведено обследование овариального резерва: уровень фолликулостимулирующего гормона - 7,2 мМЕ/л, лютеинизирующего гормона - 5,5 мМЕ/л, эстрадиола - 28 пг/мл, антимюллерова гормона - 1,9 нг/мл. Функция щитовидной железы не нарушена, уровень пролактина - 246 мМЕ/л. Уровень прогестерона на 21-й день менструального цикла составляет 21,6 нмоль/л. При оценке гормонального фона выявлены гипоэстрогения и гипопрогестеронемия.
Проведена офисная гистероскопия во вторую фазу менструального цикла. По результатам - полость матки не деформирована, слизистая оболочка бледно-розового цвета, тонкая, сосудистый рисунок не выражен. Устья маточных труб свободны. Произведена биопсия эндометрия для гистологического исследования. Гистологическое описание эндометрия: эндометрий соответствует ранней стадии фазы секреции. Строма рыхлая с началом формирования очаговых децидуоподобных изменений. Есть слабый склероз стенок спиральных артерий.
По данным иммуногистохимического анализа, в эпителии желез и клетках стромы рецепторы к эстрогену и прогестерону экспрессируются неравномерно. В строме число их снижено.
На основании гистологического и иммуногистохимического исследований и оценки секреции прогестерона диагностирована недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) со сниженным содержанием эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.
Совместно с терапевтом было проведено клиническое обследование пациентки, включающее уточнение жалоб, сбор семейного анамнеза, фенотипическое и физикальное обследование. При анализе экстрагенитальной патологии выявлены: расстройства вегетативной нервной системы, радикулопатия, синдром хронической артериальной гипотензии, наружный геморрой без осложнений, дискинезия желчного пузыря. Дополнительно проведено исследование концентрации магния и цинка в сыворотке крови. Концентрация магния составила 0,78 ммоль/л, уровень цинка - 9,1 мкмоль/л. Данные показатели свидетельствуют о недостаточности концентрации магния и цинка в сыворотке крови.
На основании тестов Т.А. Смольновой и Т.И. Кадуриной диагностирована НДСТ средней степени выраженности.
На основании анамнеза, клинического, фенотипического и физикального обследования поставлен диагноз: "Вторичное бесплодие, ассоциированное с эндокринным фактором. Недостаточность лютеиновой фазы. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани средней степени выраженности".
Обсуждение
Ведущими причинами бесплодия на фоне соединительнотканной дисплазии являются замедление процессов ремоделирования соединительной ткани, ослабление микроциркуляции, что, в свою очередь, приводит к снижению трофики стромы эндометрия и усилению в ней процессов склероза и, как следствие, к снижению рецептивности эндометрия и дисбалансу прогестероновых и эстрогеновых рецепторов за счет снижения образования пиноподий в поверхностном эпителии эндометрия [4, 15, 19-21]. На фоне описанных изменений, приводящих к склерозу стенок спиральных артерий, ухудшается резистентность маточных сосудов, что ведет к дисфункции эндометрия - причины истощения регенераторного потенциала эндометрия с формированием секреторной недостаточности [21, 22].
Таким образом, при соединительнотканной дисплазии нарушается регенерация эндометрия в пролиферативной фазе менструального цикла, что подтверждается патологией микроциркуляции и развитием микротромбозов в строме эндометрия в секреторную фазу, а также снижением ангиогенеза и, как следствие, ишемией слизистой оболочки тела матки с образованием НЛФ. И наоборот, снижение уровня стероидных гормонов влияет на состояние коллагеновых фибрилл, интенсивность биосинтеза фибробластов.
Необходимо также отметить особую биологическую роль эстрогеновых рецепторов, заключающуюся в поддержании синтеза коллагена на высоком уровне, усилении васкуляризации ткани за счет стимуляции роста эндотелия и противовоспалительном действии. Низкая экспрессия эстрогеновых рецепторов при соединительнотканной дисплазии, возможно, является одной из причин развития дезорганизации соединительной ткани в нем [20].
Функция прогестерона во вторую фазу менструального цикла в эндометрии - подавление эстрогензависимой пролиферации эпителия с дальнейшей секреторной трансформацией желез для имплантации бластоцисты с развитием и дифференцировкой стромальных клеток в специализированные секреторные децидуальные клетки, которые способны регулировать инвазию трофобласта и местные иммунные реакции.
Следует указать на важность не только определенного уровня прогестерона, но и его рецепторов, так как эффекты прогестерона реализуются через взаимодействие прогестерона с прогестероновыми рецепторами стромы эндометрия и их поражение является причиной 70% случаев невынашивания беременности (НБ). Максимальное содержание рецепторов к прогестерону сохраняется до середины лютеиновой фазы [23, 24].
Дидрогестерон обладает более высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, что приводит к усилению гестагенной активности при минимальном воздействии или его полном отсутствии в отношении андрогенных, глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов, а также снижает вероятность побочных эффектов, обусловленных другими рецепторами (см. таблицу) [22, 25]. Дидрогестерон имеет молекулярную структуру, тесно связанную с молекулярной структурой природного прогестерона, и обладает повышенной пероральной доступностью по сравнению с ним. Таким образом, терапевтический эффект от дидрогестерона может быть достигнут при применении доз в 10-20 раз меньше, чем дозы микронизированного прогестерона.
&hide_Cookie=yes)
По своей химической структуре дидрогестерон обладает сродством к прогестероновым рецепторам, которое в 1,5 раза выше, чем у эндогенного и вагинального микронизированного прогестерона [26]. Благодаря этой особенности дидрогестерон является препаратом выбора для лечения пациенток с прогестероновой недостаточностью, в том числе и для пациенток с соединительнотканной дисплазией, и дает больше шансов на наступление и успешное вынашивание беременности.
Важная роль в обеспечении нормального течения беременности отводится иммунной системе и иммуносупрессивной активности прогестерона. Установлено, что под влиянием прогестерона Т-клетки вырабатывают прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), который ингибирует NK-клетки и запускает каскад иммунологических процессов, приводящих к формированию иммунологической толерантности организма матери по отношению к наследуемым от отца чужим антигенам эмбриона [21, 27, 28].
Дидрогестерон обладает доказанным выраженным иммуномодулирующим эффектом: усиливает биосинтез PIBF лимфоцитами и децидуальной тканью, тем самым блокируя активность субпопуляции натуральных киллеров, обеспечивая необходимую поддержку для пролонгирования беременности [29].
Ионы магния способствуют физиологическим эффектам эстрогенов, а его дефицит приводит к снижению чувствительности организма на влияние эстрогенов [30]. Целесообразно отметить роль ионов цинка с учетом того, что цинк входит в структуру рецепторов для эстрогенов, тем самым помогая им регулировать все эстрогензависимые процессы. Соответственно, на всех уровнях правильного формирования коллагена принимают участие ионы магния, цинка.
Для лечения НДСТ необходимо использовать комплексный подход, предполагающий немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. Значимым направлением в терапии соединительнотканной дисплазии является немедикаментозное воздействие, направленное на улучшение гемодинамических показателей. К немедикаментозным методам относят психологическую поддержку, соблюдение режима дня, лечебную физкультуру, физиотерапию и массаж. Немаловажное значение имеет диетотерапия, при которой учитывается достаточное количество белка, незаменимых аминокислот и микроэлементов.
К медикаментозным методам следует отнести препараты, позволяющие стимулировать коллагенообразование: препараты мукополисахаридной природы, витамины группы В и микроэлементы (цинк, магний). Особое внимание в лечении НДСТ уделяется препаратам, содержащим магний. За счет метаболизма ионов магния регулируется гликолиз, синтез белков, жирных кислот и липидов. Учитывая, что при НДСТ развивается НЛФ, необходим дидрогестерон для активации прогестероновых рецепторов в лютеиновую фазу.
С учетом патогенеза формирования бесплодия у женщин с НЛФ на фоне НДСТ пациентке в прегравидарном периоде на 6 мес назначена консервативная терапия, включающая органическую соль магния в дозе 500 мг 3 раза в сутки, препарат цинка по 1 драже (10 мг) 2 раза в день натощак, трансдермальные эстрогены в дозе 0,5 мг местно на низ живота с 1-го по 28-й день менструального цикла, дидрогестерон 20 мг в сутки с 11-го по 25-й день менструального цикла. Назначение дидрогестерона с 11-го по 25-й день цикла способствует физиологической поддержке преовуляторного подъема прогестерона и полноценной секреторной трансформации эндометрия без подавления овуляции.
Через 3 мес терапии проведен контроль лечения. В сыворотке крови увеличился уровень магния и цинка с 0,78 до 0,86 и с 9,1 до 13,1 мкмоль/л соответственно. На 3-й день менструального цикла обследован уровень эстрадиола, его концентрация увеличилась с 28 до 39 пг/мл. Проведена фолликулометрия, диагностирована овуляция и через 7 дней после овуляции измерен уровень прогестерона, концентрация которого составляет 32,6 нмоль/л, что в 1,5 раза выше исходного результата. Терапия была оставлена еще на 3 мес.
На 5-м месяце лечения НЛФ на фоне НДСТ женщина самостоятельно забеременела, без применения вспомогательных репродуктивных технологий. Трансдермальный эстроген и препарат цинка отменены. В связи с отягощенным гинекологическим анамнезом (вторичное бесплодие, обусловленное НЛФ) прием органической соли магния и дидрогестерона в дозировке 20 мг в сутки до 20-й недели беременности был продолжен. Беременность завершилась срочными родами в 37 нед беременности. Масса тела новорожденной девочки составила 3014 г, длина - 49 см. Оценка по шкале Апгар - 7-8 баллов.