Эффективность комбинированного препарата интерферона альфа-2b, метронидазола и флуконазола в терапии вагинальных инфекций

• Кравченко Елена Николаевна
• Кривчик Галина Владимировна
• Куклина Лариса Владимировна
• Синицина Софья Сергеевна
• Лебедь Эллина Михайловна
• Муравьева Наталья Григорьевна

Резюме

Цель - оценка эффективности и безопасности применения комбинированного лекарственного препарата интерферона (ИФН) альфа-2b, метронидазола и флуконазола (Вагиферон) в лечении вагинитов, бактериального вагиноза (БВ) и в предупреждении развития рецидивов данных заболеваний.

Материал и методы. В исследование были включены 100 женщин в возрасте 18-49 лет с острыми вагинитами и БВ, с патологическими выделениями из половых путей. Пациентки получали лекарственный препарат ИФН альфа-2b, метронидазола и флуконазола: интравагинально, по 1 суппозиторию вечером (перед сном) в течение 10 дней.

Результаты. Клиническая эффективность терапии изучаемым препаратом составила 97%, микробиологическая - 89%. Быстрый клинический эффект (со значительным улучшением состояния пациенток уже на вторые-третьи сутки от начала лечения) наступал у 83% исследуемых женщин, в том числе благодаря комплексному составу препарата, содержащему ИФН альфа-2b человеческий рекомбинантный, обладающему выраженными иммуномодулирующими свойствами. Побочных и нежелательных явлений на фоне применения Вагиферона выявлено не было.

Заключение. Комбинированный лекарственный препарат ИФН альфа-2b, метронидазола и флуконазола - эффективное средство терапии неспецифического вагинита, БВ, кандидозного вагинита, вагинита, вызванного смешанной инфекцией (условно-патогенными бактериями, гарднереллами, дрожжеподобными грибами).

Ключевые слова:бактериальный вагиноз; бактериальный вагинит; рецидивы; комбинированный препарат; интерферон альфа-2b; метронидазол; флуконазол; Вагиферон

Инфекционные заболевания репродуктивных органов - одна из самых частых причин обращения пациенток к врачу - акушеру-гинекологу [1, 2]. Возбудителями вагинальных инфекций являются вирусы, грибы, бактерии и простейшие, обладающие разными механизмами повреждения тканей и влияющие на репродуктивное здоровье женщин, что может привести к развитию гинекологических заболеваний, а при беременности - к неблагоприятным последствиям для матери и плода [2-4]. По последним эпидемиологическим данным, большинство вагинитов в настоящее время характеризует смешанная бактериально-грибковая инфекция [5]. Вагинальные инфекции могут протекать в субклинической форме, что значительно затрудняет диагностику и терапию и, в свою очередь, усугубляет течение заболеваний. Кроме того, происходит формирование резистентных ассоциаций микроорганизмов вследствие необоснованного применения антибиотиков. Микробиом влагалища после одного, а нередко нескольких курсов антибиотикотерапии замещается полимикробными ассоциациями [6, 7]. После излечения от одной инфекции может возникнуть манифестация другого инфекционного заболевания влагалища, выражающаяся в рецидиве и обусловливающая необходимость проведения дополнительной терапии.

Разработаны различные методики предотвращения рецидивов, в том числе основанные на применении альтернативных методов лечения. Основным направлением терапии остается поддержание нормального уровня лактофлоры влагалища. Антимикробная терапия широко распространенных заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей (бактериальный вагиноз - БВ, кандидозный вульвовагинит - КВВ), и любых инфекционных заболеваний нередко приводит к потерям молочнокислых бактерий, которые с трудом восполняются без вмешательства извне. Поиск новых возможностей восстановления баланса между микроорганизмами во влагалище заставил исследователей обратить особое внимание на пробиотики. В настоящее время существуют доказательства того, что применение подобных средств при урогенитальных инфекциях способно повысить эффективность терапии и снизить частоту рецидивов [8]. Некоторые авторы рассматривают физиотерапевтические методы воздействия, в частности ультразвуковую терапию (кавитация растворами антисептиков с последующим применением препаратов лактобактерий) [9].

Проблемой практического здравоохранения остается полиэтиологичный характер вагинитов, чаще всего в острой стадии течения - с выраженными жалобами, указывающими на наличие воспалительного процесса (обильные выделения из половых путей, зуд и жжение во влагалище, диспареунию, нередко дизурию). Субъективные симптомы сопровождаются и выраженными объективными признаками воспаления: гиперемией, отечностью влагалищных стенок, наличием обильных выделений из влагалища. Такие клинические проявления, безусловно, требуют эффективной терапии. Ситуация осложняется тем, что результаты лабораторного исследования клинического материала врач получает как минимум на следующий день после обращения пациентки и забора материала. Поэтому рациональный и современный подход должен включать своевременное назначение комбинированного лекарственного препарата, содержащего этиотропные средства против наиболее частых возбудителей вагинитов.

Наиболее комплаентным остается назначение местных лекарственных препаратов в виде влагалищных таблеток или суппозиториев. К преимуществам местной терапии необходимо отнести удобство и простоту применения, быстрое попадание в очаг воспаления и скорое начало действия, минимум побочных эффектов, отсутствие серьезных противопоказаний, за исключением индивидуальной непереносимости компонентов препарата. Несомненным преимуществом также является способность предупреждать повышение резистентности возбудителей к назначаемому лекарственному средству.

В комплексной рациональной терапии противовоспалительной, антибактериальной и противовирусной направленности в настоящее время важное место отводится препаратам, содержащим интерфероны (ИФН) [10, 11]. С клинической точки зрения представляют интерес лекарственные средства, обладающие воздействием на широкий спектр микроорганизмов - возбудителей инфекционных процессов влагалища. Препаратом выбора может служить отечественный оригинальный комбинированный лекарственный препарат Вагиферон®, суппозитории вагинальные. В состав препарата входят ИФН альфа-2b человеческий рекомбинантный (не менее 50 000 МЕ), метронидазол (250 мг) и флуконазол (150 мг). Эффективность препарата обусловлена сочетанным действием всех компонентов, входящих в его состав. ИФН альфа-2b оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Метронидазол обеспечивает антибактериальное, противомикробное, противопротозойное действие (в том числе в отношении Trichomonas vaginalis). Флуконазол обладает широким спектром противогрибкового действия. Борная кислота, входящая в состав препарата в качестве вспомогательного вещества, выступает в роли консерванта и антисептика; способна разрушать биопленки микроорганизмов, тем самым усиливая противомикробные эффекты метронидазола и флуконазола; способствует поддержанию pH влагалищного отделяемого на физиологическом уровне. Таким образом, лекарственный препарат интерферона альфа-2b, метронидазола и флуконазола обладает противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, противогрибковым, противомикробным и противопротозойным (трихомонацидным) действием и назначается небеременным женщинам интравагинально, по 1 суппозиторию 1 раз в сутки на ночь в течение 10 дней.

В то же время остается актуальным поиск не только оптимальных препаратов и методов, но и схем терапии, позволяющих избежать или, по крайней мере, снизить частоту рецидивов, достичь долговременного безрецидивного периода, предотвратить хронизацию процесса и повысить качество жизни пациенток.

Цель исследования - оценка эффективности и безопасности применения комбинированного препарата ИФН альфа-2b, метронидазола и флуконазола (Вагиферон^®, суппозитории вагинальные) в лечении вагинитов, БВ и в предупреждении развития рецидивов данных заболеваний.

Материал и методы

На базе БУЗОО "ГКПЦ" г. Омска в 2022 г. проведено наблюдательное исследование, в которое были включены 100 женщин в возрасте от 18 до 49 лет с острыми вагинитами и БВ, с патологическими выделениями из половых путей, обратившихся за медицинской помощью на амбулаторно-поликлинический прием. У женщин в анамнезе было зарегистрировано не более 3 рецидивов вагинита за последний год. Пациентки получали лекарственный препарат Вагиферон^® в соответствии с инструкцией по медицинскому применению: интравагинально, по 1 суппозиторию вечером (перед сном) в течение 10 дней.

Критерии включения в исследование: бактериальный (неспецифический) вагинит; БВ; КВВ; вагиниты, вызванные смешанной инфекцией [аэробная условно-патогенная микрофлора (УПМ), гарднереллы, дрожжеподобные грибы]; не принимали антибиотики в течение 2 нед до начала исследования; отсутствие инфекций, передаваемых половым путем (ИППП).

Критерии исключения: ИППП; наличие тяжелой экстрагенитальной патологии; наличие тяжелых эндокринных заболеваний; повышенная чувствительность к компонентам препарата (в том числе к производным нитроимидазола); беременность; детский возраст до 18 лет; период грудного вскармливания; менопауза.

В исследовании использовались клинические, инструментальные, лабораторные и статистические методы. Кольпоскопия проводилась только по показаниям при выявлении измененных участков шейки матки и влагалища. Лабораторное исследование включало диагностику вагинита с исключением ИППП, поэтому проводилось обследование на наличие возбудителей ИППП (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium) с использованием лабораторных методов, методов полимеразной цепной реакции (ПЦР); также проводилось микроскопическое исследование влагалищных мазков. ДНК бледной трепонемы (Treponema pallidum) определялась в соскобах эпителиальных клеток урогенитального тракта методом ПЦР с детекцией в режиме реального времени. При микроскопическом исследовании оценивали соотношение морфотипов бактерий, лейкоцитов, эпителиальных клеток, степень воспаления. Оценка биоценоза влагалища осуществлялась с помощью системы Фемофлор (исследование урогенитальной микробиоты методом ПЦР в режиме реального времени). Проводилось молекулярно-биологическое исследование отделяемого слизистых оболочек женских половых органов.

Также в соответствии с регламентирующими документами было проведено цитологическое исследование микропрепарата шейки матки пациенткам с наличием признаков цервицита с целью выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии. В динамике первый контроль излеченности осуществляли через 10-14 дней после окончания лечения. Вторая точка контроля назначалась через 3 мес после окончания лечения. Статистическую обработку данных проводили с помощью анализа четырехпольной таблицы критерия χ².

Результаты и обсуждение

Среди всех (n=100) обследованных пациенток 22% пришлось на женщин молодого возраста. Внебрачные половые отношения отмечены у 25% женщин. Среди заболеваний экстрагенитальной патологии наблюдались инфекции мочевой системы (19%), эндокринные заболевания (11%) и болезни желудочно-кишечного тракта (10%). Количество пациенток, в течение последнего года применявших системные антимикробные и другие медикаментозные средства, составило 7%. Среди гинекологических заболеваний у женщин наблюдались доброкачественные заболевания шейки матки, в том числе дисплазия легкой степени (6%) и дисменорея (4%).

Результаты исследования показали, что при первичном обращении пациентки предъявляли жалобы на зуд, жжение во влагалище и неприятный запах. При субъективной оценке жалоб выявлены зуд и жжение во влагалище у 72%, неприятный запах - у 69% пациенток. Клинические признаки вагинитов (в 51% наблюдений) определены следующие: эритема и отек вульвы, отдельные точечные кровоизлияния, влагалищный секрет желтоватого цвета, увеличение объема выделений. При динамической оценке субъективных жалоб полное их отсутствие уже через 36-72 ч после начала лечения наблюдалось у 83% пациенток, жалобы в виде дискомфорта в области влагалища на 3-и сутки предъявляли 17% пациенток.

Состояние микроценоза влагалища по критериям микроскопической диагностики в виде БВ диагностировано у 49% обследованных. При микроскопическом исследовании у женщин выявлялись ключевые клетки; лейкоцитарная реакция (соотношение лейкоцитов к клеткам плоского эпителия = Л:Э) составила 1:1; обнаруживались строгие анаэробы и гарднереллы; лактобациллы отсутствовали или определялись как единичные не во всех полях зрения.

Неспецифический (аэробный) вагинит по критериям микроскопической диагностики вагинального биотопа обнаружен у 39% обследованных женщин. При этом определялись поверхностные и промежуточные клетки, при выраженном воспалительном процессе встречались парабазальные клетки; лейкоцитарная реакция выражалась в разной степени (более 10 лейкоцитов в поле зрения); Л:Э составляло более чем 1:1 (чаще 10:1). Лактобациллы отсутствовали или их количество было снижено; преобладали морфотипы УПМ - колиформные палочки или грамположительные кокки.

При кандидозном вагините (выявленном в 8% наблюдений) определялись преимущественно поверхностные клетки, в некоторых наблюдениях обнаружено большое количество промежуточных и даже парабазальных клеток (пропорционально тяжести клинического течения заболевания). Лейкоцитарная реакция определялась от умеренной (10-15 лейкоцитов в поле зрения) до резко выраженной (30-50 лейкоцитов в поле зрения и более); Л:Э составляло более чем 1:1; присутствовали дрожжевые клетки, фрагменты псевдомицелия с бластоспорами.

При смешанном вагинальном биотопе (кандидозный вагинит в сочетании с БВ обнаружен у 5% пациенток) выявляли вагинальный эпителий преимущественно поверхностных слоев, присутствовали ключевые клетки. Лейкоцитарная реакция определялась от умеренной (10-15 лейкоцитов в поле зрения) до выраженной (20-25 лейкоцитов в поле зрения); Л:Э составляло более чем 1:1; выявлялись морфотипы строгих анаэробов и гарднереллы, присутствовали дрожжевые клетки и/или фрагменты псевдомицелия дрожжеподобных грибов; лактобациллы отсутствовали или выявлялись их единичные морфотипы в поле зрения.

У женщин с вагинальными инфекциями до начала терапии отмечался широкий спектр микроорганизмов, включая анаэробы, аэробы, Candida, микоплазмы. Результаты исследования с помощью системы Фемофлор до начала и через 10-14 дней после лечения лекарственным препаратом интерферона альфа-2b, метронидазола и флуконазола представлены в таблице.

Результаты микробиологического исследования отделяемого женских половых органов выявили широкий спектр аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов. По этиологической структуре на 1-м месте были обнаружены облигатно-анаэробные микроорганизмы (у 100% наблюдаемых), на 2-м - факультативно-анаэробные (до 67% пациенток) и на 3-м - Candida spp. (у 8% женщин).

При оценке эффективности лечения с помощью клинических и лабораторных методов исследования было установлено, что клиническая эффективность терапии комбинированным препаратом составила 97%, микробиологическая эффективность - 89%. После окончания курса лечения (через 10-14 дней) во влагалищном биотопе у пациенток отмечалось значительное снижение интенсивности колонизации условно-патогенными микроорганизмами и наблюдалось появление представителей нормального биоценоза (Lactobacillus spp.; р<0,001). Через 3 мес после окончания терапии проведена оценка возникновения рецидивов. Рецидивы выявлены только у 14% пациенток, у которых отмечалось наличие факторов риска развития вагинальных инфекций (молодой возраст и внебрачные половые отношения, экстрагенитальные и гинекологические заболевания), у остальных 86% женщин рецидивов не было.

Быстрый клинический эффект после начала лечения препаратом (полное отсутствие жалоб уже через 36-72 ч) отмечен у 83% исследуемых.

Благодаря комбинированному составу - содержанию ИФН альфа-2b (иммуномодулирующего и противовирусного компонента), противомикробного средства метронидазола и противогрибкового компонента флуконазола препарат Вагиферон обеспечивает комплексное воздействие на весь спектр микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы, простейшие), являющихся причиной инфицирования влагалища. Входящая в состав борная кислота (антисептик) позволяет значительно расширить спектр фармакологического действия препарата, поддержать pH микрофлоры влагалища на физиологическом уровне со сдвигом в кислую сторону. Подобная универсальность препарата делает его незаменимым для лечения смешанных (бактериальновирусных) инфекций и позволяет решить проблему лечения БВ в один этап за счет нормализации микрофлоры влагалища. Немаловажно отметить и тот факт, что основа не вызывает раздражающего действия, способствует равномерному распределению компонентов препарата по влагалищу, а значит, и достижению более полного лечебного эффекта.

Нежелательных явлений на фоне применения лекарственного препарата интерферона альфа-2b, метронидазола и флуконазола зарегистрировано не было. Высокую эффективность комбинированного препарата, выпускаемого в форме вагинальных суппозиториев и содержащего ИФН альфа-2b человеческий рекомбинантный (не менее 50 000 МЕ), метронидазол (250 мг) и флуконазол (150 мг), при лечении КВВ, БВ, бактериально-вирусной микст-инфекции подтвердили и более ранние исследования [12-17]. Так, исследования рассматриваемого в данной работе препарата в терапии небеременных женщин с бактериальным вагинозом, вагинитами смешанной этиологии и цервицитом показали его высокую эффективность и хорошую переносимость, при этом было отмечено уменьшение частоты рецидивов. Применение на первом этапе лечения препарата Вагиферон по сравнению с комбинированной терапией метронидазола интравагинально и флуконазола перорально (при одинаковой терапии на втором этапе) показало, что у пациенток основной группы через 6 мес наблюдения гораздо реже наблюдались рецидивы неспецифического цервицита, БВ и КВВ [18]. В другом исследовании была выявлена более высокая эффективность рассматриваемого комбинированного лекарственного препарата по сравнению с применением антисептического средства хлоргексидина биглюконата у женщин с неспецифическим бактериальным вагинитом (96 и 72% соответственно). Было установлено, что препарат Вагиферон снижал микробную обсемененность, обеспечивал нормализацию состава микроценоза влагалища в более ранние сроки без дополнительного применения препаратов эубиотического ряда [14]. Неоспоримым достоинством препарата можно назвать также возможность его применения в качестве монотерапии. Широкий спектр противомикробного действия позволяет рекомендовать данный препарат при первых клинических проявлениях вагинальных инфекций, в том числе при смешанных формах, до получения результатов лабораторного исследования [16-19].

Заключение

Комбинированный отечественный лекарственный препарат Вагиферон^® - эффективное средство терапии неспецифического вагинита, БВ, КВВ, вагинита, вызванного смешанной инфекцией (условно-патогенные бактерии, гард­нереллы, дрожжеподобные грибы). Результаты данного исследования показали, что эффективность лечения (процент излечиваемости) рассматриваемым комбинированным лекарственным препаратом достаточно высока: клиническая эффективность терапии составила 97%, микробиологическая - 89%. Быстрый клинический эффект (со значительным улучшением уже на вторые-третьи сутки от начала лечения) наступал у 83% исследуемых женщин, что связано с комбинированным составом препарата, обеспечивающим его комплексное действие. Побочных эффектов и нежелательных явлений на фоне проведенного лечения выявлено не было.

ЛИТЕРАТУРА

1. Доброхотова Ю.Э., Бондаренко К.Р., Шадрова П.А. Современный взгляд на инфекционный фактор и возможные патогенетические механизмы ранних репродуктивных потерь // Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 3. С. 23-30.

2. Чернова Н.И., Задорожная И.С. Вагиниты смешанной этиологии: терминология, распространенность, лечение // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020. Т. 19, № 3. С. 88-94.

3. Бойко Е.Л., Малышкина А.И. Опыт использования комбинированного лекарственного препарата Вагиферон® для местного применения у небеременных женщин // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 78-85.

4. Куклина Л.В., Кравченко Е.Н., Кривчик Г.В. Роль инфекционного фактора в формировании задержки роста плода и исходы гестации // Мать и дитя в Кузбассе. 2020. № 2 (81). С. 20-25.

5. Гомберг М.А. Общие закономерности в стандартах терапии синдрома выделений из влагалища // Женская клиника. 2021. № 1. С. 60-66.

6. Swidsinski A., Verstraelen H., Loening-Baucke V., Swidsinski S., Mendling W., Halwani Z. Presence of a polymicrobial endometrial biofilm in patients with bacterial vaginosis // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 1. Article ID https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053997

7. Venkatesan N., Perumal G., Doble M. Bacterial resistance in biofilm-associated bacteria // Future Microbiol. 2015. Vol. 10, N 11. P. 1743-1750. DOI: https://doi.org/10.2217/fmb.15.69

8. Радзинский В.Е. Меняется все в наш век перемен // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2021. № 1 (75). С. 7-9.

9. Котенко Н.В., Борисевич О.О. Применение низкочастотной ультразвуковой кавитации как альтернативного метода лечения цервико-вагинальных антибиотикорезистентных микст-инфекций // Вестник восстановительной медицины. 2020. № 6 (100). С. 130-137.

10. Посисеева Л.В. Коррекция инфекционных заболеваний в прегравидарной подготовке супружеских пар // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 131-134.

11. Иммунотерапия : руководство для врачей / под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018.

12. Бойко Е.Л., Малышкина А.И., Васильева Т.П., Ковалева А.В. Вагиферон в терапии бактериального вагиноза и бактериально-вирусной микст-инфекции у небеременных женщин // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2012. № 5. С. 22-25.

13. Аминодова И.П., Посисеева Л.В. Оптимизация лечения вирусных заболеваний гениталий // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. № 6. С. 100-104.

14. Кравченко Е.Н. Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении неспецифического бактериального вагинита // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучения. 2015. № 1. С. 49-53.

15. Кравченко Е.Н., Набока М.В. Эффективность оригинального комбинированного препарата рекомбинантного интерферона альфа в лечении бактериального вагиноза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2016. Т. 15, № 2. С. 9-14.

16. Метелкина С.А., Аверина Д.М., Купцова Л.В., Гурьев Д.Л. Опыт использования комбинированного лекарственного препарата для местного применения "Вагиферон®" у небеременных женщин с острым неспецифическим бактериальным и кандидозным вагинитом // Медицинский альманах. 2015. № 4. С. 89-92.

17. Олина А.А., Метелева Т.А. Современные возможности терапии больных с неспецифическими инфекционными заболеваниями влагалища // Российский вестник акушера-гинеколога. 2016. Т. 16, № 6. С. 89-94.

18. Рогожина И.Е., Столярова У.В., Нейфельд И.В. Оптимизация лечения патологии шейки матки у женщин с рецидивирующими неспецифическими цервицитами и вагинитами // Фарматека. 2017. № 3 (336). С. 31-35.

19. Аминодова И.П., Посисеева Л.В. Эффективность Вагиферона в лечении небеременных женщин с острым вагинитом и сопутствующим цервицитом // Ремедиум Приволжье. 2017. № 3 (153). С. 22.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)