Раннее прогнозирование преэклампсии: реальность сегодняшнего дня

Резюме

Актуальность. Сегодня исследователи ведут поиск оптимальных прогностических маркеров преэклампсии (ПЭ). В первую очередь это связано со своевременной профилактикой ПЭ и с надлежащим перинатальным наблюдением. Поиск наиболее важных маркеров ПЭ стал главной задачей представленного обзора.

Цель - выявить идеальные инструменты для прогнозирования ПЭ.

Материал и методы. Проведен поиск статей за 1963-2021 гг. с использованием терминов "преэклампсия" и "гипертензия беременных".

Результаты. Поиск выявил 154 научные статьи, которые удовлетворяли поиску и соответствовали критериям включения, все они были проанализированы.

Заключение. Сочетание нескольких маркеров ПЭ может обеспечить наилучшую прогностическую точность для ее выявления. Для подбора идеальных маркеров необходимо проведение многоцентрового проспективного исследования.

Ключевые слова:преэклампсия; биомаркеры; предикторы риска осложнений у матери и плода

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Разработка концепции: формирование идеи, формулировка и развитие ключевых целей и задач - Андреева М.Д., Карахалис Л.Ю.; разработка дизайна и методологии - Андреева М.Д., Балаян И.С., Карахалис Л.Ю.; проведение исследования - анализ и интерпретация полученных данных - Андреева М.Д., Карахалис Л.Ю; подготовка и редактирование текста: составление черновика рукописи; участие в научном дизайне - Балаян И.С.; подготовка и редактирование текста - критический пересмотр рукописи с внесением ценного замечания интеллектуального содержания - Андреева М.Д., Карахалис Л.Ю.; утверждение окончательного варианта статьи - принятие ответственности за все аспекты работы, целостность всех частей статьи и ее окончательный вариант - Андреева М.Д., Балаян И.С., Карахалис Л.Ю.

Для цитирования: Андреева М.Д., Балаян И.С., Карахалис Л.Ю. Раннее прогнозирование преэклампсии: реальность сегодняшнего дня // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 19-27. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-1-19-27

Проблема выбора инструментов прогнозирования, которые помогут идентифицировать женщин из группы риска развития преэклампсии (ПЭ), вызывает огромный интерес у исследователей и, несомненно, дает возможность своевременного назначения профилактической терапии, проведения превентивных вмешательств, улучшая результаты лечения.

ПЭ - это глобальная проблема, вызывающая повышенный интерес у исследователей [1]. ПЭ осложняет клиническое течение родов от 2 до 8% всех беременностей, обусловливая до 15% преждевременных родов и от 9 до 26% случаев материнской смертности [2].

ПЭ - угрожаемое состояние не только в перинатальный период. Женщины, перенесшие ПЭ, находятся в группе повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении всей жизни [3-6], а их дети чаще страдают от метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипертензии [7]. Сегодня необходимо направить основные усилия на идентификацию демографических факторов, биохимических и биофизических данных и их сочетания для раннего прогнозирования развития ПЭ с целью планирования наиболее подходящего мониторинга, клинического управления и более эффективных профилактических стратегий.

Биологические предикторы ПЭ имеют чрезвычайно важное значение в стратификации рисков развития заболевания и реализации целевой терапии [8]. Данные многочисленных исследований показали значимость различных биомаркеров в качестве предикторов ПЭ [9].

В исследованиях последних лет, направленных на идентификацию биомаркеров ПЭ, особая роль отводится сосудистому эндотелиальному фактору роста (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) и плацентарному фактору роста (Placental Growth Factor - PlGF).

Ангиогенез требует сложного взаимодействия между проангиогенетическими факторами VEGF и PlGF и их рецепторами [VEGFR-1, альтернативно называемый fms-подобная тирозинкиназа-1 (Flt-1), и VEGFR-2], при этом PIGF в 84% случаев показал свою значимость в отношении предикции ПЭ [10, 11]. На протяжении нормальной беременности уровни PlGF достигают максимальных значений примерно к 30-й неделе гестации с последующим снижением [12]. Международная федерация гинекологии и акушерства FIGO в 2019 г. включила его в модель прогнозирования ПЭ [13]. Сочетание PlGF с другими биохимическими маркерами и сканирование маточных артерий с использованием допплера в значительной степени улучшают вероятность прогнозирования рассматриваемой патологии [14].

Сывороточный растворимый антиангиогенный фактор (sFlt-1 - растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1) также является одним из самых изученных биомаркеров. Ряд исследований продемонстрировал связь между повышенным Flt-1 и развитием ПЭ [15]. Уровни Flt-1 начинают расти за 5 нед до манифестации ПЭ и остаются повышенными в сравнении с данными популяции женщин без признаков ПЭ [16].

После публикации S.E Maynard и соавт. [17], показавших, что значительная плацентарная продукция Flt-1 способствует патогенетическому развитию ПЭ, было опубликовано огромное количество исследований о пользе маркеров ангиогенеза в диагностике и лечения ПЭ и плацента-ассоциированных нарушений [18, 19]. Считается, что повышение секреции sFlt-1 в плаценте служит одним из основных факторов в патогенезе развития ПЭ [20, 21]. В проведенном исследовании на животной модели было показано, что введение sFlt-1 приводило к альбуминурии, повышению давления, изменению работы клубочкового аппарата почек [17]. Последние данные демонстрируют отсутствие ее прогностической значимости в отношении возникновения ПЭ, а рост ее уровней, прогнозирующий развитие ПЭ, наблюдается уже во II триместре [11].

Циркулирующий свободный PlGF, сам по себе и в комплексе с Flt-1, также является маркером ПЭ. Роль PlGF в патогенезе ПЭ впервые была описана Y. Zhou и соавт. в 2002 г. [22]. Была установлена клиническая значимость данного маркера для скрининга ПЭ на ранних этапах заболевания [23-25]. При оценке отношение sFlt-1/PlGF во II и в III триместрах было показано, что его предиктивная значимость составляет 87,5% с ложноположительным результатом ≤10% [26].

Не менее интересен растворимый эндоглин (sEng), который представляет собой измененную форму рецептора для трансформирующего факторов роста 1 и 2, влияющих на продукцию оксида азота, вазодилатацию, формирование капилляров эндотелиальными клетками в эксперименте in vitro [27]. В эксперименте на животной модели sEng с другими антиангиогенетическими протеинами, действуя совместно с sFlt-1, вызывали заболевания, подобные ПЭ [28].

В исследовании R. Sachan и соавт. (2016) были продемонстрированы высокие чувствительность (100%) и специфичность (100%) данного маркера в отношении диагностики ПЭ. Уровни sEng строго коррелировали с систолическим (r=0,928) и диастолическим артериальным давлением (r=0,916), уровнями сывороточной лактатдегидрогеназы (r=0,791) и мочевой кислоты (r=0,722). Все 4 случая смерти в небольшой выборке из 90 пациенток, сопровождались наиболее высоким уровнем sEng (17,84±0,22) в сравнении с остальными пациентами (9,50±5,80). Исследователи пришли к выводу, что данный показатель может рассматриваться как новый диагностический и прогностический маркер ПЭ [29]. Споры вокруг изменения уровня эндоглина продолжаются: одни говорят о его повышении, другие - о снижении [11, 30, 31].

Исследования последних лет показали, что PlGF и VEGF, sFlt-1 и sEng используют при скрининге в I триместре в качестве прогностических биомаркеров [18, 19].

РАРР-А - высокогликолизированный протеин, продуцируемый развивающимися клетками трофобласта [32], также является биомаркером ПЭ. Низкий уровень РАРР-А ассоциируется с высокой частотой ПЭ [33-35]. В проведенном многоцентровом исследовании продемонстрирована значительная взаимосвязь между уровнями РАРР-А и преждевременными родами на фоне внутриутробной задержки развития плода, ПЭ и мертворождаемости [36]. Известно, что низкий уровень PAPP-A обусловлен дефектами плацентации, являющимися основой патогенеза ПЭ. Исследование уровня PAAP-A у 3663 беременных показало, что снижение ниже 10-го процентиля с ранней манифестацией, ассоциировано с ПЭ, при этом относительный риск составил 3,27 при 95% доверительном интервале 2,19-4,88 [37]. Сегодня определение PAAP-A входит в скрининг беременных на сроке 11-13 нед [38].

Ингибин-А и активин-А являются гликопротеинами и входят в семейство TGF, высвобождаемыми фетоплацентарной единицей на протяжении беременности. Ингибин-А наделен важной эндокринной ролью с отрицательной обратной связью к гонадотропинам. Активин-А вовлекается в различные биологические процессы [39]. Уровни ингибина-А и активина-А повышены у женщин, у которых будет диагностирована ПЭ, что может быть отражением плацентарного компенсаторного механизма в случае нарушений процесса инвазии трофобласта [40]. Ингибин-А в качестве предиктора ПЭ продемонстрировал противоречивые результаты с низкой чувствительность и специфичностью [39, 41]. Согласно другим исследованиям, ингибин-А является лучшим предиктором ПЭ среди прочих маркеров, используемых при скрининге синдрома Дауна [42, 43]. Различия в уровнях активина-А выше при поздней манифестации ПЭ, чем при раннем начале заболевания, в отличие от других маркеров, таких как PlGF, плацентарный протеин-13 (РР-13), ингибин-А, sEng, петраксин-3 и Р-селектин. Ингибин-А и активин-А остаются, как было показано, повышенными до 14 нед при беременностях с ПЭ [44].

Еще одним маркером развития ПЭ является РР-13, относящийся к семейству галектинов [45-47]. При нормальном течении беременности уровень РР-13 постепенно повышается, удваиваясь и даже утраиваясь перед родами [48, 49]. В случае беременности, осложнившейся ПЭ, уровень РР-13 значительно ниже и соответствует 5-7 нед гестации [50, 51]. Значимость РР-13 в качестве предиктора ПЭ повышается при его использовании в сочетании с другими маркерами [52-54]. Чувствительность РР-13 составляет 79%, а специфичность - 90% [55]. В работе A. Soongsatitanon и соавт. определение уровней РР-13 в сочетании с допплером маточных артерий имело чувствительность 58,6% и специфичность 62,9% [49].

А-дизинтегрин и металлопротеаза-12, или ADAM12, - протеаза для протеинов, связывающих инсулиноподобный фактор роста. Низкие уровни ADAM12 отражают повышенное количество инсулиноподобного фактора роста в связанном состоянии, который оказывает влияние на плацентарный рост и развитие [56, 57]. При оценке взаимосвязи между низким уровнем ADAM12 и ПЭ были получены противоречивые результаты [58-60]. Так, К. Spencer и соавт. продемонстрировали умеренную предиктивную эффективность ADAM12 [57]. Другие исследователи сообщали, что медианы уровней ADAM12 были значительно ниже у пациентов с уже развившейся ПЭ в сравнении с теми, кто не имел данного заболевания, что позволило не рассматривать данный маркер в качестве предиктора развития ПЭ [60].

Цистатин С известен в качестве маркера нарушения клубочковой фильтрации [60]. В проведенных исследованиях сообщалось, что при наличии ПЭ плацентарная экспрессия цистатина С увеличивалась на уровне мРНК и белка [61]. Полученные данные показывают, что цистатин С в I триместре беременности статистически значимо выше у женщин с ПЭ (медиана - 0,65 мг/л) по сравнению с женщинами с нормальной беременностью (медиана -0,57 мг/л) [62].

Пентраксин 3 (Pentraxin 3) (также известный как фактор некроза опухоли индуцируемый ген 14) представляет собой аминокислотную последовательность из 381 аминокислоты [63]. В одном исследовании было показано значимое повышение уровня данного маркера при подтвержденной ПЭ [64].

Р-селектин относится к семейству селектинов со значимой ролью в развитии воспалительных реакций с вовлечением активации циркулирующих лейкоцитов и производных тканевых факторов коагуляционного каскада [65, 66].

Согласно мнению ряда исследователей, развитие ПЭ сопряжено с выраженной активацией тромбоцитов [67-69]. Было показано, что у женщин с ПЭ были повышены уровни Р-селектина [70-75]. Однако в недавнем исследовании было продемонстрировано, что Р-селектин, каталаза и супероксид дисмутаза не отличались значимо в группах с ПЭ и нормальной беременностью (р>0,05) [76]. Поэтому требуется проведение дальнейших исследований по изучению Р-селектина в качестве предиктора ПЭ.

Плацента-производный протеин, стимулирующий макрофаги (Placenta-derived macrophage-stimulating protein α-chain, MSP-α), называемый также фактором роста гепатоцитов (HGFL) [77], состоит из α-цепи (60 кДа) и β-цепи (31 кДа), которые соединены дисульфидным мостиком. Y. Zhang и соавт. сообщали, что уровни MSP-α были значительно выше в группе с ПЭ по сравнению со здоровыми женщинами из контрольной группы на 20-й неделе гестации (р<0,001) [77].

Проведенные исследования показали, что внеклеточный фетальный гемоглобин (HbF) является биомаркером ПЭ [78, 79]. M. Centlow и соавт. сообщали о повышении экспрессии генов HbF и накоплении внеклеточного HbF в просвете сосудов плаценты [80]. После перенесенной плацентарной гипоксии повышалась экспрессия генов фетального гемоглобина и протеинов, индуцирующих образование свободных кислородных радикалов, как следствие, развивались оксидативное повреждение и "протечка" фетоматеринского барьера при ПЭ, что приводило к развитию эндотелиальной дисфункции, гипертензии и протеинурии [78]. Ряд авторов рассматривают фетальный гемоглобин как предиктор ПЭ в I и во II триместрах [81-83].

Генетические маркеры ПЭ интересовали ученых всегда. Внимание исследователей было сфокусировано на изучении потенциальной роли генов, ответственных за вовлечение иммунной системы, контроля сосудистого сопротивления, системы коагуляции при возникновении ПЭ и ее осложнений [84]. В недавно проведенном метаанализе был показан высокий риск развития тяжелой ПЭ при полиморфизме генов фактора V, фактора II (тромбин), генов рецепторов лептина и группы тромбофилических генов [84], что было подтверждено другими авторами, показавшими, что при ПЭ происходит увеличение рисков венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в 3-4 раза [85-87]. Необходимо напомнить, что ВТЭ и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) коррелируют с высокими цифрами ожирения, хронических заболеваний почек, гипертензии у беременных [88, 89], являющихся факторами, влияющими на увеличение частоты ПЭ. Метаанализ [90] показал, что ренин-ангиотензиновая система, коагуляция и фибринолиз, а также метаболизм липидов и воспаление могут играть роль в патогенезе ТЭЛА, что в дальнейшем может быть идентифицировано как генетический фактор риска развития ПЭ.

Гипертонические расстройства при беременности и ПЭ повышают риски сердечно-сосудистой патологии у мам и их детей, в последующем приводя к высоким цифрам артериальной гипертензии, ожирения, дислипидемии, что может указывать на некоторую генетическую предрасположенность к ПЭ [91]. Популяционное исследование в Великобритании [92] показало 2-кратное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда, поражение сосудов конечностей) при имевших место гипертонических расстройствах при беременности после диагноза "ТЭЛА".

Отмечена корреляция между ПЭ и ожирением, выявлена линейная зависимость между индексом массы тела (ИМТ) и риском сосудистых нарушений [93]: при ИМТ от 25-30 до >40 кг/м2 риск развития ПЭ увеличивается от 1,65 до 6,04.

Необходимо отметить, что ПЭ рассматривают как провоспалительное состояние, при котором уровень интерлейкинов (ИЛ), а именно ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18 параллельно меняется с повышением уровня системы комплемента [94-96].

Иммуностимулирующие свойства бесклеточной ДНК исследуются свыше 50 лет [97, 98]. Фетальная ДНК происходит из плаценты (молекул плацентарно-специфического мессенджера РНК, легко определяемых в материнской плаценте). Существует ранжированная корреляция между количеством фетальной ДНК и риском развития ПЭ [99]. Наивысший уровень фетальной ДНК регистрировался у женщин с HELLP-синдромом [100, 101], отображая гипоксическую смерть клеток. Таким образом, плацентарная ДНК высвобождается в циркуляторное русло, что сопряжено с системным воспалительным ответом на ПЭ. Так, Y.M. Lo и соавт. в небольшом исследовании [102] впервые упомянули о бесклеточной ДНК, уровень которой был в 5 раз выше у женщин с ПЭ в III триместре. На сегодняшний день выполнены несколько многоцентровых исследований, цель которых заключалась в подтверждении роли бесклеточной ДНК как предиктора ПЭ самой по себе или в сочетании с другими потенциальными маркерами [103]. В недавно проведенном систематическом обзоре сообщалось о результатах 11 исследований, подтвердивших повышенный уровень бесклеточной ДНК у женщин с ПЭ до манифестации заболевания [104]. Еще 4 проведенных исследования с анализом риска развития ранних и тяжелых ПЭ продемонстрировали повышенные уровни бесклеточной ДНК до начала заболевания. N. Papantoniou и соавт. сообщали, что уровни бесклеточной ДНК на 11-13-й неделе гестации были выше у женщин с предстоящим развитием ПЭ по сравнению с неосложненной беременностью [105]. Количественный анализ бесклеточной ДНК может рассматриваться как многообещающий маркер ПЭ, невзирая на гетерогенность опубликованных данных. В недавно проведенных исследованиях продемонстрирована значимость микроРНК в качестве предиктора ПЭ [106-112]. Так, M.S. Murphy и соавт. идентифицировали повышение экспрессии 7 материнских плазматических микроРНК у пациенток с тяжелыми формами ПЭ, выявляемыми на протяжении года после родов в циркулирующей крови [113]. Несколько исследований установили значимость плацента-специфических микроРНК в крови матери [114-117] в качестве предиктора плацентарной недостаточности. Недавнее исследование показало, что потенциально микроРНК может быть связана с патогенезом ПЭ через гены-мишени [118]. Однако имеются определенные несоответствия, что ограничивает их способность выступать в роли биомаркеров ПЭ. Описана прогностическая роль определения комбинации из 3 микроРНК (ММР11, SLC6A2, IL18BP) уже с 11-й недели беременности при чувствительности 83% и специфичности 94% [119]. Также с развитием ПЭ было ассоциировано определение экспрессии miR-517-5p, miR-520a-5p, miR-525-5p на сроке 10-13 нед гестации при чувствительности 84, 73, 68% и специфичности 70, 86, 84% соответственно [120].

Один из ранних биомаркеров - копептин, предшественник вазопрессина. Концентрация копептина возрастает с 6-й недели беременности [121].

Интерес вызывает определение гликозилированного фибронектина в крови матери, который ощутимо повышается за 4 нед до манифестации ПЭ [122].

Одним из наиболее изученных маркеров является мочевая кислота, повышенная концентрация которой сопряжена с гестационной гипертензией и вероятностью развития ПЭ, ассоциированной с неблагоприятными исходами [123-125]. В недавно проведенном исследовании было показано, что мочевая кислота может быть точным предиктором в рассматриваемой популяции с положительным предиктивным значением до 91,4% [126], а выраженная разница по данному признаку между пациентками с последующим развитием ПЭ и группой контроля отмечается с I триместра [127].

Нефрин является подоцит-специфическим трансмембранным белком, преимущественно локализованным в щелевой диафрагме гломерулярных подоцитов; он играет существенную роль в работе фильтрационного барьера [128]. Исследователи показали, что нефрин (нефринурия) определяется в моче беременных женщин, и повышенный уровень этого маркера сопряжен с риском развития ПЭ [129-132]. В недавнем исследовании Т. Zhai и соавт. (2016) установили повышение отношения протеин/креатинин в моче у женщин с ПЭ. При этом отношение нефрин/креатинин не менялось несмотря на значимое увеличение соотношения [133]. Авторами установлено, что относительный риск позднего развития ПЭ среди бессимптомных женщин во II и в III триместрах с отношением нефрин/креатинин >122 был выше, чем у женщин с отношением нефрин/креатинин, не превышающим 122.

Проспективное исследование, в котором приняли участие 500 беременных, показало, что соотношение кальций/креатинин в моче <0,04 предшествует гипертензии, в том числе и ПЭ, эклампсии, но только с 18-й недели гестации при чувствительности 80% и специфичности 98% [134].

Определение в моче sEng до 20 нед беременности продемонстрировало снижение данного показателя в группе с последующим развитием ПЭ (средний срок - 13,1±3,8 нед) [135].

Вопрос прогнозирования ПЭ с использованием клинико-биофизической оценки весьма актуален. Невзирая на то что ПЭ осложняет около 2-8% от всех беременностей и представляет собой самое распространенное показание для наблюдения за плодом, достаточно сложно активировать биофизические данные в комбинации и по отдельности в качестве предиктора ПЭ. В недавно проведенном исследовании сообщалось, что комбинация таких биофизических параметров, как артериальное давление матери и допплерографии маточных артерий, соответствует 80% частоте развития ранней ПЭ, до 40% в случае поздней ПЭ и дает 10% ложноположительных результатов [14, 136].

Что касается прочих ультразвуковых данных, изменения допплерографических показателей ассоциируется с рядом таких патологических нарушений, как преждевременные роды, внутриутробная задержка развития плода, а также преэклампсия. N. Onwudiwe и соавт. [137] сообщали об эффективности комбинации демографических характеристик матери, артериального давления и допплерографии, выполненной на 22-24-й неделе, в отношении прогнозирования ПЭ. В другом исследовании было показано, что у женщин с нарушениями, выявленными в ходе проведения допплерографии в сроке 22-28 нед, отмечается повышенный риск развития ПЭ и преждевременных родов [138]. Исследование A.H.F. Brandao и соавт. продемонстрировало, что обусловленное потоком расширение бронхиальных артерий имеет хорошую точность в качестве предиктора ПЭ при выполнении этого исследования в конце II триместра [139].

Известно, что у женщин из группы высокого риска развития ПЭ в I триместре регистрируются сниженный плацентарный объем и васкуляризация [140].

До настоящего времени ни один из имеющихся маркеров или методов клинико-биофизической оценки не позволяет надежно предсказать ПЭ. В этой связи выделяют определение в начале II триместра таких ангиогенных факторов, как sFlt-1, PIGF и растворимый эндоглин, как возможный инструмент прогнозирования ПЭ. Исследования показали, что уровень бесклеточной ДНК играет важную роль при проведении скрининга на анеуплоидию [141]. Оказалось, что ее уровень повышен еще до появления во время беременности клинической симптоматики ПЭ, задержки внутриутробного развития, преждевременных родов, предлежания плаценты и неукротимой рвоты [142].

Ряд проведенных исследований позволил идентифицировать повышение экспрессии 7 материнских плазматических микроРНК у пациенток с тяжелыми формами ПЭ, определяемых на протяжении года после родов в циркулирующей крови [113]. В ходе проведения нескольких исследований [114-117] было выявлено, что плацента-специфические микроРНК в крови матери являются прогностическими маркерами плацентарной недостаточности. Также было отмечено, что при аномальной допплерографии в сроке 22-28 нед беременности повышен риск развития ПЭ [137, 138].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что сочетание нескольких признаков обеспечивает наилучшую прогностическую точность для идентификации ТЭЛА [88, 89, 143].

В последнее время активно изучают влияние экзосом плаценты: предполагают, что перекрестное взаимодействие плацентарных и материнских клеток, опосредованное внеклеточными везикулами, приводит к ПЭ [144-146]. Считают, что риск развития ПЭ связан с изменениями микровезикул, которые происходят из эндотелия сосудов, лейкоцитов и тромбоцитов [147, 148]. Отмечают повышение концентрации внеклеточных эндотелиальных везикул при имеющихся у беременных факторах риска, связанных с развитием ПЭ [149-154].

В связи с имеющимся многообразием предикторов ПЭ необходимы стандартизация анализов, выбор клинически оптимальных и наиболее экономически выгодных методов. На сегодняшний день нет данных, что прогнозирование ПЭ может определить дальнейшую тактику ведения беременной, направленную на улучшение исходов для матери и плода. Поиск маркеров ПЭ, выбор тестов для этой цели, должны пройти проверку на возможность их использования в клинической практике. Все это возможно при проведении многоцентровых проспективных исследований с участием пациенток из группы риска развития различных осложнений и будет способствовать созданию идеальной комбинации маркеров для рутинного скрининга.

В 2019 г. был опубликован комплексный скрининг, который включает оценку материнских факторов риска. В нем описано определение артериального давления, плацентарного фактора роста в сыворотке крови, измерения пульсационного индекса маточных артерий (наименьшее значение) с использованием калькулятора для расчета индивидуального риска ПЭ. При высоком риске назначается 150 мг аспирина с 11-14-й недели беременности, прием ведется до 36-й недели. При этом поиск ранних биомаркеров ПЭ продолжается, ведутся многоцентровые исследования.

Литература/References

1. Tsakiridis I., Giouleka S., Arvanitaki A., Giannakoulas G., Papazisis G., Mamopoulos A., et al. Gestational hypertension and preeclampsia: An overview of national and international guidelines. Obstet Gynecol Surv. 2021; 76 (10): 613-33. DOI: https://doi.org/10.1097/OGX.0000000000000942

2. Steegers E.P.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet. 2010; 376 (9741): 631-44. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60279-6

3. Irgens H.U., Reisaeter L., Irgens L.M., Lie R.T. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: Population based cohort study. BMJ. 2001; 323 (7323): 1213-7. DOI: https://doi.org/10.1135/bmj.323.7323.1213

4. Smith G.C., Pell J.P., Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of ischaemic heart disease: A retrospective cohort study of 129,290 births. Lancet. 2001; 357 (9273): 2002-6. DO: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)05112-6

5. Ray J.G., Vermeulen M.J., Schull M.J., Redelmeier D.A. Cardiovascular health after maternalplacental syndromes (CHAMPS): Population-based retrospective cohort study. Lancet. 2005; 366 (9499): 1797-803. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67726-4

6. Bellamy L., Casas J.-P., Hingorani A.D., Williams D.J. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2007; 335 (7627): 974. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.39335.385301.BE

7. Wu C.S., Nohr E.A., Bech B.H., Vestergaard M., Catov J.M., Olsen J. Health of children born to mothers who had preeclampsia: A population-based cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2009; 201 (3): 269.e1-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2009.06.060

8. Cerdeira A.S., Karumanchi S.A. Biomarkers in preeclampsia. In: C.L. Edelstein (ed.). Biomarkers of Kidney Disease. 1st ed. Amsterdam; Boston: Academic Press/Elsevier, 2011: 385-426. ISBN: 9780123756732.

9. Powe C.E., Levine R.J., Karumanchi S.A. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation. 2011; 123: 2856-69. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853127

10. Tjwa M., Luttun A., Autiero M., Carmeliet P. VEGF and PlGF: Two pleiotropic growth factors with distinct roles in development and homeostasis. Cell Tissue Res. 2003; 314 (1): 5-14. DOI: https://doi.org10.1007/s00441-003-0776-3

11.Mosimann B., Amylidi-Mohr S.K., Surbek D., Raio L. First trimester screening for preeclampsia - a systematic review. Hypertens Pregnancy. 2020; 39 (1): 1-11. DOI: https://doi.org/10.1080/10641955.2019.1682009

12. Tsiakkas A., Duvdevani N., Wright A., Wright D., Nicolaides K.H. Serum placental growth factor in the three trimesters of pregnancy: Effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2015; 45 (5): 591-8. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.14811

13. Poon L.C., Shennan А., Hyett J.A., Kapur А., Hadar Е., Divakar Н., McAuliffe F., et al. International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention (аdapted version in Russian edited by Z.S. Khodzhaeva, E.L. Yarotskaya, I.I. Baranov). Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (4): 32-60. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-14003 (in Russian). [Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO): практическое руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке под ред. Ходжаевой З.С., Яроцкой Е.Л., Баранова И.И.). Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 32-60. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-14003]

14. Poon L.C., Kametas N.A., Maiz N., Akolekar R., Nicolaides K.H. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension. 2009; 53 (5): 812-8. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.127977

15. Kar M. Role of biomarkers in early detection of pre-eclampsia. J Clin Diagn Res. 2014; 8 (4): BE01-4. DOI: https://doi.org/10.7860/JCDR/2014/7969.4261

16. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., Lim K.H., England L.J., Yu K.F., et al. Circulating angiogenic factors and the risk of pre-eclampsia. N Engl J Med. 2004; 350 (7): 672-83. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa031884

17. Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J., Lim K.H., Li J., Mondal S., et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in pre-eclampsia. J Clin Invest. 2003; 111 (5): 649-58. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI17189

18.Hayes-Ryan D., Khashan A.S., Hemming K., Easter C., Devane D., Murphy D.J., et al. Placental growth factor in assessment of women with suspected pre-eclampsia to reduce maternal morbidity: A stepped wedge cluster randomised control trial (PARROT Ireland). BMJ. 2021; 374: n1857. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.N1857

19.Poon L.C., Magee L.A., Verlohren S., Shennan A., von Dadelszen P., Sheiner E., et al. A literature review and best practice advice for second and third trimester risk stratification, monitoring, and management of pre-eclampsia: Compiled by the pregnancy and non-communicable diseases committee of FIGO (the international federation of gynecology and obstetrics). Int J Gynaecol Obstet. 2021; 154 (suppl 1): 3-31. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.13763

20.McKeeman G.C., Ardill J.E., Caldwell C.M., Hunter A.J., McClure N. Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 (sFlt-1) is increased throughout gestation in patients who have preeclampsia develop. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191 (4): 1240-6. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.03.004

21.Chaiworapongsa T., Romero R., Espinoza J., Bujold E., Kim Y.M., Gonçalves L.F., et al. Evidence supporting a role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia. Young Investigator Award. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190 (6): 1541-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.03.043

22. Zhou Y., McMaster M., Woo K., Janatpour M., Perry J., Karpanen T., et al. Vascular endothelial growth factor ligands and receptors that regulate human cytotrophoblast survival are dysregulated in severe preeclampsia and hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Am J Pathol. 2002; 160 (4): 1405-23. DOI: https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)62567-9

23. Rana S., Karumanchi S.A., Lindheimer M.D. Angiogenic factors in diagnosis, management, and research in pre-eclampsia. Hypertension. 2014; 63 (2): 198-202. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02293

24. Myatt L., Clifton R.G., Roberts J.M., Spong C.Y., Wapner R.J., Thorp J.M. Jr, et al. Can changes in angiogenic biomarkers between the first and second trimesters of pregnancy predict development of preeclampsia in a low-risk nulliparous patient population? BJOG. 2013; 120 (10): 1183-91. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.12128

25.  Akolekar R., Syngelaki A., Poon L., Wright D., Nicolaides K.H. Competing risks model in early screening for pre-eclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn Ther. 2013; 33 (1): 8-15. DOI: https://doi.org/10.1159/000341264

26. Park H.J., Kim S.H., Jung Y.W., Shim S.S., Kim J.Y., Cho Y.K., et al. Screening models using multiple markers for early detection of late-onset preeclampsia in low-risk pregnancy. BMC Pregnancy Childb. 2014; 14: 35. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2393-14-35

27. Mutter W.P., Karumanchi S.A. Molecular mechanisms of pre-eclampsia. Microvasc Res. 2008; 75 (1): 1-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mvr.2007.04.009

28. Levine R.J., Lam C., Qian C., Yu K.F., Maynard S.E., Sachs B.P., et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med. 2006; 355 (10): 992-1005. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa055352

29. Sachan R., Patel M.L., Dhiman S., Gupta P., Sachan P., Shyam R. Diagnostic and prognostic significance of serum soluble endoglin levels in preeclampsia and eclampsia. Adv Biomed Res. 2016; 5: 119. DOI: https://doi.org/10.4103/2277-9175.186993

30. Robinson J., Johnson D.D. Soluble endoglin as a second-trimester marker for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197 (2): 174.e1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.03.058

31. Maynard S., Simas T.A.M., Bur L., Crawford S.L., Solitro M.J., Meyer B.A. Soluble endoglin for the prediction of preeclampsia in a high risk cohort. Hypertens Pregnancy. 2010; 29 (3): 330-41. DOI: https://doi.org/10.3109/10641950902968684

32. Lawrence J.B., Oxvig C., Overgaard M.T., Sottrup-Jensen L., Gleich G.J., Hays L.G., et al. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96 (6): 3149-53. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.96.6.3149

33. Deveci K., Sogut E., Evliyaoglu O., Duras N. Pregnancy-associated plasma protein-A and C-reactive protein levels in pre-eclamptic and normotensive pregnant women at third trimester. J Obstet Gynaecol Res. 2009; 35 (1): 94-8. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1447-0756.2008.00835.x

34. Bersinger N.A., Odegard R.A. Second- and third-trimester serum levels of placental proteins in pre-eclampsia and small-for-gestational age pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand. 2004; 83 (1): 37-45. PMID: 14678084;

35. Bersinger N.A., Smarason A.K., Muttukrishna S., Groome N.P., Redman C.W. Women with preeclampsia have increased serum levels of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), inhibin-A, activin-A and soluble E-selectin. Hypertens Pregnancy. 2003; 22 (1): 45-55. DOI: https://doi.org/10.1081/PRG-120016794

36. Smith G.C., Stenhouse E.J., Crossley J.A., Aitken D.A., Cameron A.D., Connor J.M. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, pre-eclampsia, and stillbirth. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (4): 1762-7. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719113512532

37. Luewan S., Teja M., Sirichotiyakul S., Tongsong T. Low maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A as a risk factor of preeclampsia. Singapore Med J. 2018; 59 (1): 55-9. DOI: https://doi.org/10.11622/smedj.2017034

38. Adamyan L.V., Artymuk N.V., Bashmakova N.V. et al. Hypertensive disorders during pregnancy, in the labor and postpartum period. Preeclampsia. Eclampsia. Clinical recommendations (protocol). Ministry of Health service of Russian Federation on June 7, 2016 No. 15-4/10/2-3484. Moscow, 2016. (in Russian) [Адамян Л.В., Артымук Н.В., Башмакова Н.В., Белокринницкая Т.Е., Беломестнов С.Р., Братищев И.В. и др. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол), утв. МЗ РФ 7 июня 2016 № 15-4/10/2-3484. Москва, 2016.]

39. Sibai B.M., Koch M.A., Freire S., Pinto e Silva J.L., Rudge M.V., Martins-Costa S., et al. Serum inhibin-A and angiogenic factor levels in pregnancies with previous pre-eclampsia and/or chronic hypertension: Are they useful markers for prediction of subsequent preeclampsia? Am J Obstet Gynecol. 2008; 199 (3): 268.e1-9. DOI: https://doi.org.10.1016/j.ajog.2008.06.071

40. Muttukrishna S., North R.A., Morris J., Schellenberg J.C., Taylor R.S., Asselin J., et al. Serum inhibin A and activin A are elevated prior to the onset of pre-eclampsia. Hum Reprod. 2000; 15 (7): 1640-5. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/15.7.1640

41. Kang J.H., Farina A., Park J.H., Kim S.H., Kim J.Y., Rizzo N., et al. Down syndrome biochemical markers and screening for preeclampsia at first and second trimester: Correlation with the week of onset and the severity. Prenat Diagn. 2008; 28 (8): 704-9. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.1997

42. Ree P.H., Hahn W.B., Chang S.W., Jung S.H., Kang J.H., Cha D.H., et al. Early detection of preeclampsia using inhibin-A and other second-trimester serum markers. Fetal Diagn Ther. 2011; 29 (4): 280-6. DOI: https://doi.org/10.1159/000322742

43. Ong C.Y., Liao A.W., Munim S., Spencer K., Nicolaides K.H. First-trimester maternal serum activin-A in pre-eclampsia and fetal growth restriction. J Matern Fetal Neonatal Med. 2004; 15 (3): 176-80. DOI: https://doi.org/10.1080/14767050410001668275

44. Salomon L.J., Benattar C., Audibert F., Fernandez H., Duyme M., Taieb J., et al. Severe pre-eclampsia is associated with high inhibin-A levels and normal leptin levels at 7 to 13 weeks into pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189 (3): 1517-22. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(03)00902-5

45. Than N.G., Romero R., Goodman M., Weckle A., Xing J., Dong Z., et al. A primate subfamily of galectins expressed at the maternal-fetal interface that promote immune cell death. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (24): 9731-6. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903568106

46. Than N.G., Romero R., Kim C.J., McGowen M.R., Papp Z., Wildman D.E. Galectins: Guardians of eutherian pregnancy at the maternal-fetal interface. Trends Endocrinol Metab. 2012; 23 (1): 23-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tem.2011.09.003

47. Huppertz B. Placental origins of pre-eclampsia: Challenging the current hypothesis. Hypertension. 2008; 51 (4): 970-5. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.107607

48. Huppertz B., Sammar M., Chefetz I., Neumaier-Wagner P., Bartz C., Meiri H. Longitudinal determination of serum placental protein 13 during development of preeclampsia. Fetal Diagn Ther. 2008; 24 (3): 230-6. DOI: https://doi.org/10.1159/000151344

49. Soongsatitanon A., Phupong V. Prediction of preeclampsia using first trimester placental protein 13 and uterine artery Doppler. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022; 35 (22): 4412-7. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2020.1849127

50. Gonen R., Shahar R., Grimpel Y.I., Chefetz I., Sammar M., Meiri H., et al. Placental protein 13 as an early marker for pre-eclampsia: A prospective longitudinal study. BJOG. 2008; 115 (12): 1465-72. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2008.01902.x

51. Akolekar R., Syngelaki A., Beta J., Kocylowski R., Nicolaides K.H. Maternal serum placental protein 13 at 11-13 weeks of gestation in preeclampsia. Prenat Diagn. 2009; 29 (12): 1103-8. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.2375

52. Cuckle H.S. Screening for pre-eclampsia - lessons from aneuploidy screening. Placenta. 2011; 32: S42-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2010.07.015

53. Nicolaides K.H., Bindra R., Turan O.M., Chefetz I., Sammar M., Meiri H., et al. A novel approach to first-trimester screening for early preeclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006; 27 (1): 13-7. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.2686

54. Chafetz I., Kuhnreich I., Sammar M., Tal Y., Gibor Y., Meiri H., et al. First-trimester placental protein 13 screening for pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197 (1): 35.e1-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.02.025

55. Meiri H., Sammar M., Herzog A., Grimpel Y.I., Fihaman G., Cohen A., et al. Prediction of pre-eclampsia by placental protein 13 and background risk factors and its prevention by aspirin. J Perinat Med. 2014; 42 (5): 591-601. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2013-0298

56. Loechel F., Fox J.W., Murphy G., Albrechtsen R., Wewer U.M. ADAM 12-S cleaves IGFBP-3 and IGFBP-5 and is inhibited by TIMP-3. Biochem Biophys Res Commun. 2000; 278 (3): 511-5. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M409565200

57. Spencer K., Cowans N.J., Stamatopoulou A. ADAM12s in maternal serum as a potential marker of pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2008; 28 (3): 212-6. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.1957

58. Poon L.C., Chelemen T., Granvillano O., Pandeva I., Nicolaides K.H. First-trimester maternal serum a disintegrin and metalloprotease 12 (ADAM12) and adverse pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2008; 112 (5): 1082-90. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e318188d6f9

59. Laigaard J., Sorensen T., Placing S., Holck P., Frohlich C., Wojdemann K.R., et al. Reduction of the disintegrin and metalloprotease ADAM12 in pre-eclampsia. Obstet Gynecol. 2005; 106 (1): 144-9. DOI: https://doi.org/10.1097/01.aog.0000165829.65319.65

60. Goetzinger K.R., Zhong Y., Cahill A.G., Odibo L., Macones G.A., Odibo A.O. Efficiency of first-trimester uterine artery Doppler, a-disintegrin and metalloprotease 12, pregnancy-associated plasma protein a, and maternal characteristics in the prediction of preeclampsia. J Ultrasound Med. 2013; 32 (9): 1593-600. DOI: https://doi.org/10.7863/ultra.32.9.1593

61. Kristensen K., Larsson I., Hansson S.R. Increased cystatin C expression in the preeclamptic placenta. Mol Hum Reprod. 2007; 13 (3): 189-95. DOI: https://doi.org/10.1093/molehr/gal111

62. Thilaganathan B., Ralph E., Papageorghiou A.T., Melchiorre K., Sheldon J. Raised maternal serum cystatin C: An early pregnancy marker for pre-eclampsia. Reprod Sci. 2009; 16 (8): 788-93. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719109336618

63. Souza D.G., Soares A.C., Pinho V., Torloni H., Reis L.F., Teixeira M.M., et al. Increased mortality and inflammation in tumor necrosis factor-stimulated gene-14 transgenic mice after ischemia and reperfusion injury. Am J Pathol. 2002; 160 (5): 1755-65. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9440(10)61122-4

64. Cetin I., Cozzi V., Pasqualini F., Nebuloni M., Garlanda C., Vago L., et al. Elevated maternal levels of the long pentraxin 3 (PTX3) in pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194 (5): 1347-53. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2005.11.018

65. Polgar J., Matuskova J., Wagner D.D. The P-selectin, tissue factor, coagulation triad. J Thromb Haemost. 2005; 3 (8): 1590-6. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01373.x

66. Dunlop L.C., Skinner M.P., Bendall L.J., Favaloro E.J., Castaldi P.A., Gorman J.J., et al. Characterization of GMP-140 (P-selectin) as a circulating plasma protein. J Exp Med. 1992; 175 (4): 1147-50. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.175.4.1147

67. Holthe M.R., Staff A.C., Berge L.N., Lyberg T. Different levels of platelet activation in preeclamptic, normotensive pregnant, and nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190 (4): 1128-34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2003.10.699

68. Konijnenberg A., Stokkers E.W., van der Post J.A., Schaap M.C., Boer K., Bleker O.P., et al. Extensive platelet activation in pre-eclampsia compared with normal pregnancy: Enhanced expression of cell adhesion molecules. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176 (2): 461-9. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(97)70516-7

69. Yoneyama Y., Suzuki S., Sawa R., Kiyokawa Y., Power G.G., Araki T. Plasma adenosine levels and P-selectin expression on platelets in pre-eclampsia. Obstet Gynecol. 2001; 97 (3): 366-70. DOI: https://doi.org/10.1016/s0029-7844(00)01184-4

70. Bretelle F., Sabatier F., Desprez D., Camoin L., Grunebaum L., Combes V., et al. Circulating microparticles: A marker of procoagulant state in normal pregnancy and pregnancy complicated by preeclampsia or intrauterine growth restriction. Thromb Haemost. 2003; 89 (3): 486-92. PMID: 12624632.

71. Lok C.A., Nieuwland R., Sturk A., Hau C.M., Boer K., Vanbavel E., et al. Microparticle-associated P-selectin reflects platelet activation in pre-eclampsia. Platelets. 2007; 18 (1): 68-72. DOI: https://doi.org/10.1080/09537100600864285

72. Aksoy H., Kumtepe Y., Akcay F., Yildirim A.K. Correlation of P-selectin and lipoprotein(a), and other lipid parameters in pre-eclampsia. Clin Exp Med. 2002; 2 (1): 39-43. DOI: https://doi.org/10.1007/s102380200005

73. Heyl W., Handt S., Reister F., Gehlen J., Schroder W., Mittermayer C., et al. Elevated soluble adhesion molecules in women with pre-eclampsia. Do cytokines like tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1beta cause endothelial activation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999; 86 (1): 35-41. DOI: https://doi.org/10.1016/s0301-2115(99)00042-1

74. Halim A., Kanayama N., el Maradny E., Nakashima A., Bhuiyan A.B., Khatun S., et al. Plasma P selectin (GMP-140) and glycocalicin are elevated in pre-eclampsia and eclampsia: their significances. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174 (1 pt 1): 272-7. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(96)70407-6

75. Chaiworapongsa T., Romero R., Yoshimatsu J., Espinoza J., Kim Y.M., Park K., et al. Soluble adhesion molecule profile in normal pregnancy and pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002; 12 (1): 19-27. DOI: https://doi.org/10.1080/jmf.12.1.19.27

76. Nasrollahi S., Hoseini Panah S.M., Tavilani H., Tavasoli S., Naderan M., Shoar S. Antioxidant status and serum levels of selectins in pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol. 2015; 35 (1): 16-8. DOI: https://doi.org/10.3109/01443615.2014.935710

77. Zhang Y., Yang H., Long Y., Ma Q., Chen R. Plasma level of placenta-derived macrophage-stimulating protein-chain in preeclampsia before 20 weeks of pregnancy. PLoS One. 2016; 11 (8): e0161626. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0161626

78. Olsson M.G., Centlow M., Rutardottir S., Stenfors I., Larsson J., Hosseini-Maaf B., et al. Increased levels of cell-free hemoglobin, oxidation markers, and the antioxidative heme scavenger alpha(1)-microglobulin in preeclampsia. Free Radic Biol Med. 2010; 48 (2): 284-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2009.10.052

79. Hansson S.R., Gram M., Akerstrom B. Fetal hemoglobin in pre-eclampsia: A new causative factor, a tool for prediction/diagnosis and a potential target for therapy. Curr Opin Obstet Gynecol. 2013; 25 (6): 448-55. DOI: https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000022

80. Centlow M., Carninci P., Nemeth K., Mezey E., Brownstein M., Hansson S.R. Placental expression profiling in pre-eclampsia: Local overproduction of hemoglobin may drive pathological changes. Fertil Steril. 2008; 90 (5): 1834-43. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.09.030

81. Gram M., Anderson U.D., Johansson M.E., Edström-Hägerwall A., Larsson I., Jälmby M., et al. Correction: The human endogenous protection system against cell-free hemoglobin and heme is overwhelmed in preeclampsia and provides potential biomarkers and clinical indicators. PLoS One. 2020; 15 (2): e0229816. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229816

82. Anderson U.D., Gram M., Ranstam J., Thilaganathan B.; Kerstrom B., Hansson S.R. Fetal hemoglobin, a1-microglobulin and hemopexin are potential predictive first trimester biomarkers for preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2016; 6 (2): 103-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.preghy.2016.02.003

83. Anderson U.D., Olsson M.G., Rutardóttir S., Centlow M., Kristensen K.H., Isberg P.E., et al. Fetal hemoglobin and α1-microglobulin as first- and early second-trimester predictive biomarkers for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204 (6): 520.e1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2011.01.058

84. Fong F.M., Sahemey M.K., Hamedi G., Eyitayo R., Yates D., Kuan V., et al. Maternal genotype and severe pre-eclampsia: A HuGE review. Am J Epidemiol. 2014; 180 (4): 335-45. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwu151

85. Jacobsen A.F., Skjeldestad F.E., Sandset P.M. Ante- and postnatal risk factors of venous thrombosis: A hospital-based case-control study. J Thromb Haemost. 2008; 6 (6): 905-12. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2008.02961.x

86. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium (Greentop Guideline No 37a). London: RCOG, 2015. URL: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg37a.pdf

87. Sultan A.A., Grainge M.J., West J., Fleming K.M., Nelson-Piercy C., Tata L.J. Impact of risk factors on the timing of first postpartum venous thromboembolism: A population-based cohort study from England. Blood. 2014; 124 (18): 2872-80. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2014-05-572834

88. Benschop L., Duvekot J.J., van Lennep R.J.E. Future risk of cardiovascular disease risk factors and events in women after a hypertensive disorder of pregnancy. Heart. 2019; 105 (16): 1273-8. DOI: https://doi.org/10.1136/heartjnl-2018-313453

89. Thilaganathan B., Kalafat E. Cardiovascular system in preeclampsia and beyond. Hypertension. 2019; 73 (3): 522-31. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11191

90. Buurma A.J., Turner R.J., Driessen J.H., Mooyaart A.L., Schoones J.W., Bruijn J.A., et al. Genetic variants in pre-eclampsia: A meta-analysis. Hum Reprod Update. 2013; 19 (3): 289-303. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dms060

91. Alsnes I.V., Vatten L.J., Fraser A., Bjørngaars J.H., Rich-Edwards J., Romundstad P.R., et al. Hypertension in pregnancy and offspring cardiovascular risk in young adulthood: Prospective and sibling studies in the HUNT study (Nord-Trondelag Health Study) in Norway. Hypertension. 2017; 69 (4): 591-8. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08414

92. Leon L.J., McCarthy F.P., Direk K., Gonzalez-Izquierdoo A., Prieto-Merino D., Casas J.P., et al. Preeclampsia and cardiovascular disease in a large UK pregnancy cohort of linked electronic health records: A CALIBER study. Circulation. 2019; 140 (13): 1050-60. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.038080

93. Paré E., Parry S., McElrath T.F., Pucci D., Newton A., Lim K.-H. Clinical risk factors for preeclampsia in the 21st century. Obstet Gynecol. 2014; 124 (4): 763-70. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000000451

94. Peixoto A.B., Araujo Júnior E., Ribeiro J.U., Rocha Rodrigues D.B., Cunha Castro E.C., Cunha Caldas T.M.R., et al. Evaluation of inflammatory mediators in the deciduas of pregnant women with pre-eclampsia/eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (1): 75-9. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2014.987117

95. Regal J.F., Burwick R.M., Fleming S.D. The complement system and preeclampsia. Curr Hypertens Rep. 2017; 19 (11): 87. DOI: https://doi.org/10.1007/s11906-017-0784-4

96. Sudo M., Yoshita K., Ito Y., Imai N., Iino N., Narita I. Histopathological features of kidney and renal prognosis in patients with preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2021; 25: 75-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.preghy.2021.05.015

97. Isaacs A., Cox R.A., Rotem Z. Foreign nucleic acids as the stimulus to make interferon. Lancet. 1963; 2 (7299): 113-6. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(63)92585-6

98. Scharfe-Nugent A., Corr S.C., Carpenter S.B., Keogh L., Doyle B., Martin C., et al. TLR9 provokes inflammation in response to fetal DNA: mechanism for fetal loss in preterm birth and preeclampsia. J Immunol. 2012; 188 (11): 5706-12. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1103454

99. Cotter A.M., Martin C.M., O’Leary J.J., Daly S.F. Increased fetal DNA in the maternal circulation in early pregnancy is associated with an increased risk of pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191 (2): 515-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.01.040

100. Miranda M.L., Macher H.C., Munoz-Hernandez R., Vallejo-Vaz A., Moreno-Luna R., Villar J., et al. Role of circulating cell-free DNA levels in patients with severe pre-eclampsia and HELLP syndrome. Am J Hypertens. 2013; 26 (12): 1377-80. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpt187

101. Tjoa M.L., Cindrova-Davies T., Spasic-Boskovic O., Bianchi D.W., Burton G.J. Trophoblastic oxidative stress and the release of cell-free feto-placental DNA. Am J Pathol. 2006; 169 (2): 400-4. DOI: https://doi.org/10.2353/ajpath.2006.060161

102. Lo Y.M., Leung T.N., Tein M.S., Sargent I.L., Zhang J., Lau T.K., et al. Quantitative abnormalities of fetal DNA in maternal serum in pre-eclampsia. Clin Chem. 1999; 45 (2): 184-8. PMID: 9931039.

103. Grill S., Rusterholz C., Zanetti-Dallenbach R., Tercanli S., Holzgreve W., Hahn S., et al. Potential markers of pre-eclampsia - a review. Reprod Biol Endocrinol. 2009; 7: 70. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-7-70

104. Martin A., Krishna I., Martina B., Samuel A. Can the quantity of cell-free fetal DNA predict pre-eclampsia: A systematic review. Prenat Diagn. 2014; 34 (7): 685691. DOI: https://doi.org10.1002/pd.4416

105. Papantoniou N., Bagiokos V., Agiannitopoulos K., Kolialexi A., Destouni A., Tounta G., et al. RASSF1A in maternal plasma as a molecular marker of pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2013; 33 (7): 682-7. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.4093

106. Enquobahrie D.A., Abetew D.F., Sorensen T.K., Willoughby D., Chidambaram K., Williams M.A. Placental microRNA expression in pregnancies complicated by preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204 (2): 178.e12-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2010.09.004

107. Mayor-Lynn K., Toloubeydokhti T., Cruz A.C., Chegini N. Expression profile of microRNAs and mRNAs in human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia and preterm labor. Reprod Sci. 2011; 18 (1): 4656. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719110374115

108. Choi S.Y., Yun J., Lee O.J., Han H.S., Yeo M.K., Lee M.A., et al. MicroRNA expression profiles in placenta with severe preeclampsia using a PNA-based microarray. Placenta. 2013; 34 (9): 799-804. DOI: https://doi.org/101016/j.placenta.2013.06.006

109. Pineles B.L., Romero R., Montenegro D., Tarca A.L., Han Y.M., Kim Y.M., et al. Distinct subsets of microRNAs are expressed differentially in the human placentas of patients with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196 (3): 261.e1-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.01.008

110. Zhu X.M., Han T., Sargent I.L., Yin G.W., Yao Y.Q. Differential expression profile of microRNAs in human placentas from preeclamptic pregnancies vs. normal pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200 (6): 661.e1-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.12.045

111. Nizyaeva N.V., Kan N.E., Tyutyunnik V.L., et al. MicroRNAs As an important precursors of diagnostic obstetric pathology. Vestnik Rossiiskoy akademii meditsinskikh nauk [Annals of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2015; 70 (4): 484-92. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn.v70.i4.1416 (in Russian) [Низяева Н.В., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л. и др. МикроРНК как важные диагностичеcкие предвестники развития акушерской патологии // Вестник Российской академии медицинских наук. 2015. Т. 70, № 4. C. 484-492. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn.v70.i4.1416]

112. Yin Y., Liu M., Yu H., Zhang J., Zhou R. Circulating microRNAs as biomarkers for diagnosis and prediction of preeclampsia: A systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020; 253: 121-32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.08.016

113. Murphy M.S., Casselman R.C., Tayade C., Smith G.N. Differential expression of plasma microRNA in preeclamptic patients at delivery and 1 year postpartum. Am J Obstet Gynecol. 2015; 213 (3): 367.e1-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.05.013

114. Hromadnikova I. Extracellular nucleic acids in maternal circulation as potential biomarkers for placental insufficiency. DNA Cell Biol. 2012; 31 (7): 1221-32. DOI: https://doi.org/10.1089/dna.2011.1530

115. Hromadnikova I., Kotlabova K., Doucha J., Dlouha K., Krofta L. Absolute and relative quantification of placenta-specific microRNAs in maternal circulation with placental insufficiency-related complications. J Mol Diagn. 2012; 14 (2): 160-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2011.11.003

116. Pan M., Ge Q., Li H., Yang Q., Lu J., Zhang D., et al. Sequencing the miRNAs in maternal plasma from women before and after parturition. J Nanosci Nanotechnol. 2012; 12 (5): 4035-43. DOI: https://doi.org/10.1166/jnn.2012.6196

117. Chim S.S., Shing T.K., Hung E.C., Leung T.Y., Lau T.K., Chiu R.W., et al. Detection and characterization of placental microRNAs in maternal plasma. Clin Chem. 2008; 54 (3): 482-90. DOI: https://doi.org/10.1373/clinchem.2007.097972

118. Sheikh A.M., Small H.Y., Currie G., Delles C. Systematic review of micro-RNA expression in pre-eclampsia identifies a number of common pathways associated with the disease. PLoS One. 2016; 11 (8): e0160808. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160808

119. Tarca A.L., Romero R., Erez O., Gudicha D.W., Than N.G., BenshalomTirosh N., et al. Maternal whole blood mRNA signatures identify women at risk of early preeclampsia: A longitudinal study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020; 34 (21): 3463-74. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1685964

120. Hromadnikova I., Dvorakova L., Kotlabova K., Krofta L. The prediction of gestational hypertension, preeclampsia and fetal growth restriction via the first trimester screening of plasma exosomal C19MC microRNAs. Int J Mol Sci. 2019; 20 (12): 2972. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20122972

121. Bellos I., Pergialiotis V., Papapanagiotou A. Association between serum copeptin levels and preeclampsia risk: A meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020; 250: 66-73. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.04.051

122. Huhn E.A., Hoffmann I., De Tejada B.M., Lange S., Sage K.M., Roberts C.T., et al. Maternal serum glycosylated fibronectin as a short-term predictor of preeclampsia: a prospective cohort study. BMC Pregnancy Childb. 2020; 20 (1): 128. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-020-2809-2

123. Wu Y., Xiong X., Fraser W.D., Luo Z.C. Association of uric acid with progression to preeclampsia and development of adverse conditions in gestational hypertensive pregnancies. Am J Hypertens. 2012; 25 (6): 711-7. DOI: https://doi.org/10.1038/ajh.2012.18

124. Roberts J.M., Bodnar L.M., Lain K.Y., Hubel C.A, Markovic N., Ness R.B., et al. Uric acid is as important as proteinuria in identifying fetal risk in women with gestational hypertension. Hypertension. 2005; 46 (6): 1263-9. DOI: https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000188703.27002.14

125. Hawkins T.L., Roberts J.M., Mangos G.J., Davis G.K., Roberts L.M., Brown M.A. Plasma uric acid remains a marker of poor outcome in hypertensive pregnancy: A retrospective cohort study. BJOG. 2012; 119 (4): 484-92. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2011.03232.x

126. Bellomo G., Venanzi S., Saronio P., Verdura C., Narducci P.L. Prognostic significance of serum uric acid in women with gestational hypertension. Hypertension. 2011; 58 (4): 704-8. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.177212

127. Bellos I., Pergialiotis V., Loutradis D., Daskalakis G. The prognostic role of serum uric acid levels in preeclampsia: A meta-analysis. J Clin Hypertens. 2020; 22 (5): 826-34. DOI: https://doi.org/10.1111/jch.13865

128. Ruotsalainen V., Ljungberg P., Wartiovaara J., Lenkkeri U., Kestilä M., Jalako H., et al. Nephrin is specifically located at the slit diaphragm of glomerular podocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96 (14): 7962-7. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.96.14.7962

129. Wang Y, Zhao S, Loyd S, Groome L.J. Increased urinary excretion of nephrin, podocalyxin, and ßig-h3 in women with preeclampsia. Am J Physiol Renal Physiol. 2012; 302 (9): F1084-9. DOI: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00597.2011

130. Yang G.Y., Lee K.A., Park M.H., Park H.S., Ha E.H., Chun S.H., et al. Urinary nephrin: A new predictive marker for pregnancies with preeclampsia and small-for-gestational age infants. Obstet Gynecol Sci. 2013; 56 (1): 22-8. DOI: https://doi.org/10.5468/OGS.2013.56.1.22

131. Son G.H., Kwon J.Y., Lee S., Park J., Kim Y.-J., Yun B., et al. Comparison of serum and urinary nephrin levels between normal pregnancies and severe preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 166 (2): 139-44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2012.10.011

132. Jim B., Mehta S., Qipo A., Kim K., Cohen H.W., Moore R.M., et al. A comparison of podocyturia, albuminuria and nephrinuria in predicting the development of preeclampsia: A prospective study. PLoS One. 2014; 9: e101445. DOI: https://doi.org/10.1371/jornal.pone.0101445

133. Zhai T., Furuta I., Akaishi R., Kawabata K., Chiba K., Umazume T., et al. Feasibility of nephrinuria as a screening tool for the risk of preeclampsia: Prospective observational study. BMJ Open. 2016; 6 (8): e011229. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-011229

134. Prajapati K., Nakum K. Prospective study to analyze calcium creatinine ratio in a spot sample of urine for early prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Int J Med Biomed Stud. 2020; 4 (3): 52-6. DOI: https://doi.org/10.32553/ijmbs.v4i3.1027

135. Reis Z.S., Pereira J.B., Aparecida C.A., Barra J.S. Soluble endoglin in urine as an early-pregnancy preeclampsia marker: Antenatal longitudinal feasibility study. J Obstet Gynaecol. 2021; 41 (5): 693-8. DOI: https://doi.org/10.1080/01443615.2020.1789851

136. Scazzocchio E., Figueras F., Crispi F., Meler E., Masoller N., Mula R., Gratacos E. Performance of a first-trimester screening of preeclampsia in a routine care low-risk setting. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208 (3): 203.e1-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2012.12.016

137. Onwudiwe N., Yu C.K.H., Poon L.C.Y., Spiliopoulos I., Nicolaides K.H. Prediction of pre-eclampsia by a combination of maternal history, uterine artery Doppler and mean arterial pressure. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 32 (7): 877-83. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.6124

138. Phupong V., Dejthevaporn T. Predicting risks of preeclampsia and small for gestational age infant by uterine artery Doppler. Hypertens Pregnancy. 2008; 27 (4): 387-95. DOI: https://doi.org/10.1080/10641950801958059

139. Brandão A.H.F., Evangelista A.A., Martins R.M.F., Leite H.V., Cabral A.C.V. Prediction of early and late preeclampsia by flow-mediated dilation of the brachial artery. Radiol Bras. 2014; 47 (4): 206-9. DOI: https://doi.org/10.1590/0100-3984.2013.1894

140. Plasencia W., González-Dávila E., González Lorenzo A., Armas-González M., Padrón E., González-González N.L. First trimester placental volume and vascular indices in pregnancies complicated by preeclampsia. Prenatal Diagn. 2015; 35 (12): 1247-54. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.4692

141. Hui L. Non-invasive prenatal testing for fetal aneuploidy: Charting the course from clinical validity to clinical utility. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013; 41 (1): 2-6. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.12360

142. Sifakis S.; Koukou Z.; Spandidos D.A. Cell-free fetal DNA and pregnancy-related complications (review). Mol Med Rep. 2015; 11 (4): 2367-72. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2014.3118

143. Giguere Y., Charland M., Bujold E., Bernard N., Grenier S., Rousseau F., et al. Combining biochemical and ultrasonographic markers in predicting preeclampsia: a systematic review. Clin Chem. 2010; 56 (3): 361-75. DOI: https://doi.org/10.1373/clinchem.2009.134080

144. Bobrov M.Yu. Extracellular vesicles and miRNAs: Promising research objects for understanding the pathogenesis of preeclampsia. Medica mente. Lechim s umom [Medica mente. Treat Wisely]. 2016; (2)): 3-8. (in Russian) [Бобров М.Ю. Внеклеточные везикулы и микроРНК: перспективные объекты исследования для понимания патогенеза преэклампсии // Medica mente. Лечим с умом. 2016. № 2. С. 3-8.]

145. Salomon C., Yee S., Scholz-Romero K., et al. Extravillous trophoblast cells-derived exosomes promote vascular smooth muscle cell migration. Front Pharmacol. 2014; 5: 175. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2014.00175

146. Ouyang Y., Bayer A., Chu T., et al. Isolation of human trophoblastic extracellular vesicles and characterization of their cargo and antiviral activity. Placenta. 2016; 47: 86-95. DOI: https://doi.org10.1016/j.placenta.2016.09.008

147. Nielsen C.T., Ostergaard O., Johnsen C., Jacobsen S., Heegaard N.H.H. Distinct features of circulating microparticles and their relationship to clinical manifestations in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011; 63 (10): 3067-77. DOI: https://doi.org/10.1002/art.20499

148. Stepanian A., Bourguignat L., Hennou S., Coupaye M., Hajage D., Salomon L., et al. Microparticle increase in severe obesity: not related to metabolic syndrome and unchanged after massive weight loss. Obesity. 2013; 21 (11): 2236-43. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.20365

149. Tramontano A.F., Lyubarova R., Tsiakos J., Palaia T.,Deleon J.R., Ragolia L. Circulating endothelial microparticles in diabetes mellitus. Mediators Inflamm. 2010; 2010: 250476. DOI: https://doi.org/10.1155/2010/250476

150.  Kambe S., Yoshitake H., Yuge K., Ishida Y., Moksed Ali M., Takizawa T., et al. Human exosomal placentaassociated miR-517a-3p modulates the expression of PRKG1 mRNA in Jurkat cells. Biol Reprod. 2014; 91 (5): 129. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod.114.121616

151. Komaki M., Numata Y., Morioka C., Honda I., Tooi M., Yokoyama N., et al. Exosomes of human placenta-derived mesenchymal stem cells stimulate angiogenesis. Stem Cell Res Ther. 2017; 8 (1): 219. DOI: https://doi.org/10.1186/s13287-017-0660-9

152. Mouillet J.F., Ouyang Y., Bayer A., Coyne C.B., Sadovsky Y. The role of trophoblastic microRNAs in placental viral infection. Int J Dev Biol. 2014; 58 (2-4): 281-9. DOI: https://doi.org/10.1387/ijdb.130349ys

153. Biró O., Fóthi Á., Alasztics B., Nagy B., Orbán T.I., Rigó J. Jr. Circulating exosomal and Argonaute-bound microRNAs in preeclampsia. Gene. 2019; 692: 138-44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.01.012

154. Shen L., Li Y., Li R., Diao Z., Yany M., Wu M., et al. Placenta-associated serum exosomal miR-155 derived from patients with preeclampsia inhibits eNOS expression in human umbilical vein endothelial cells. Int J Mol Med. 2018; 41 (3): 1731-9. DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3367

59. Laigaard J., Sorensen T., Placing S., Holck P., Frohlich C., Wojdemann K.R., et al. Reduction of the disintegrin and metalloprotease ADAM12 in pre-eclampsia. Obstet Gynecol. 2005; 106 (1): 144-9. DOI: https://doi.org/10.1097/01.aog.0000165829.65319.65

60. Goetzinger K.R., Zhong Y., Cahill A.G., Odibo L., Macones G.A., Odibo A.O. Efficiency of first-trimester uterine artery Doppler, a-disintegrin and metalloprotease 12, pregnancy-associated plasma protein a, and maternal characteristics in the prediction of preeclampsia. J Ultrasound Med. 2013; 32 (9): 1593-600. DOI: https://doi.org/10.7863/ultra.32.9.1593

61. Kristensen K., Larsson I., Hansson S.R. Increased cystatin C expression in the preeclamptic placenta. Mol Hum Reprod. 2007; 13 (3): 189-95. DOI: https://doi.org/10.1093/molehr/gal111

62. Thilaganathan B., Ralph E., Papageorghiou A.T., Melchiorre K., Sheldon J. Raised maternal serum cystatin C: An early pregnancy marker for pre-eclampsia. Reprod Sci. 2009; 16 (8): 788-93. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719109336618

63. Souza D.G., Soares A.C., Pinho V., Torloni H., Reis L.F., Teixeira M.M., et al. Increased mortality and inflammation in tumor necrosis factor-stimulated gene-14 transgenic mice after ischemia and reperfusion injury. Am J Pathol. 2002; 160 (5): 1755-65. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9440(10)61122-4

64. Cetin I., Cozzi V., Pasqualini F., Nebuloni M., Garlanda C., Vago L., et al. Elevated maternal levels of the long pentraxin 3 (PTX3) in pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194 (5): 1347-53. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2005.11.018

65. Polgar J., Matuskova J., Wagner D.D. The P-selectin, tissue factor, coagulation triad. J Thromb Haemost. 2005; 3 (8): 1590-6. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01373.x

66. Dunlop L.C., Skinner M.P., Bendall L.J., Favaloro E.J., Castaldi P.A., Gorman J.J., et al. Characterization of GMP-140 (P-selectin) as a circulating plasma protein. J Exp Med. 1992; 175 (4): 1147-50. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.175.4.1147

67. Holthe M.R., Staff A.C., Berge L.N., Lyberg T. Different levels of platelet activation in preeclamptic, normotensive pregnant, and nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190 (4): 1128-34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2003.10.699

68. Konijnenberg A., Stokkers E.W., van der Post J.A., Schaap M.C., Boer K., Bleker O.P., et al. Extensive platelet activation in pre-eclampsia compared with normal pregnancy: Enhanced expression of cell adhesion molecules. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176 (2): 461-9. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(97)70516-7

69. Yoneyama Y., Suzuki S., Sawa R., Kiyokawa Y., Power G.G., Araki T. Plasma adenosine levels and P-selectin expression on platelets in pre-eclampsia. Obstet Gynecol. 2001; 97 (3): 366-70. DOI: https://doi.org/10.1016/s0029-7844(00)01184-4

70. Bretelle F., Sabatier F., Desprez D., Camoin L., Grunebaum L., Combes V., et al. Circulating microparticles: A marker of procoagulant state in normal pregnancy and pregnancy complicated by preeclampsia or intrauterine growth restriction. Thromb Haemost. 2003; 89 (3): 486-92. PMID: 12624632.

71. Lok C.A., Nieuwland R., Sturk A., Hau C.M., Boer K., Vanbavel E., et al. Microparticle-associated P-selectin reflects platelet activation in pre-eclampsia. Platelets. 2007; 18 (1): 68-72. DOI: https://doi.org/10.1080/09537100600864285

72. Aksoy H., Kumtepe Y., Akcay F., Yildirim A.K. Correlation of P-selectin and lipoprotein(a), and other lipid parameters in pre-eclampsia. Clin Exp Med. 2002; 2 (1): 39-43. DOI: https://doi.org/10.1007/s102380200005

73. Heyl W., Handt S., Reister F., Gehlen J., Schroder W., Mittermayer C., et al. Elevated soluble adhesion molecules in women with pre-eclampsia. Do cytokines like tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1beta cause endothelial activation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999; 86 (1): 35-41. DOI: https://doi.org/10.1016/s0301-2115(99)00042-1

74. Halim A., Kanayama N., el Maradny E., Nakashima A., Bhuiyan A.B., Khatun S., et al. Plasma P selectin (GMP-140) and glycocalicin are elevated in pre-eclampsia and eclampsia: their significances. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174 (1 pt 1): 272-7. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(96)70407-6

75. Chaiworapongsa T., Romero R., Yoshimatsu J., Espinoza J., Kim Y.M., Park K., et al. Soluble adhesion molecule profile in normal pregnancy and pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002; 12 (1): 19-27. DOI: https://doi.org/10.1080/jmf.12.1.19.27

76. Nasrollahi S., Hoseini Panah S.M., Tavilani H., Tavasoli S., Naderan M., Shoar S. Antioxidant status and serum levels of selectins in pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol. 2015; 35 (1): 16-8. DOI: https://doi.org/10.3109/01443615.2014.935710

77. Zhang Y., Yang H., Long Y., Ma Q., Chen R. Plasma level of placenta-derived macrophage-stimulating protein-chain in preeclampsia before 20 weeks of pregnancy. PLoS One. 2016; 11 (8): e0161626. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0161626

78. Olsson M.G., Centlow M., Rutardottir S., Stenfors I., Larsson J., Hosseini-Maaf B., et al. Increased levels of cell-free hemoglobin, oxidation markers, and the antioxidative heme scavenger alpha(1)-microglobulin in preeclampsia. Free Radic Biol Med. 2010; 48 (2): 284-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2009.10.052

79. Hansson S.R., Gram M., Akerstrom B. Fetal hemoglobin in pre-eclampsia: A new causative factor, a tool for prediction/diagnosis and a potential target for therapy. Curr Opin Obstet Gynecol. 2013; 25 (6): 448-55. DOI: https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000022

80. Centlow M., Carninci P., Nemeth K., Mezey E., Brownstein M., Hansson S.R. Placental expression profiling in pre-eclampsia: Local overproduction of hemoglobin may drive pathological changes. Fertil Steril. 2008; 90 (5): 1834-43. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.09.030

81. Gram M., Anderson U.D., Johansson M.E., Edström-Hägerwall A., Larsson I., Jälmby M., et al. Correction: The human endogenous protection system against cell-free hemoglobin and heme is overwhelmed in preeclampsia and provides potential biomarkers and clinical indicators. PLoS One. 2020; 15 (2): e0229816. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229816

82. Anderson U.D., Gram M., Ranstam J., Thilaganathan B.; Kerstrom B., Hansson S.R. Fetal hemoglobin, a1-microglobulin and hemopexin are potential predictive first trimester biomarkers for preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2016; 6 (2): 103-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.preghy.2016.02.003

83. Anderson U.D., Olsson M.G., Rutardóttir S., Centlow M., Kristensen K.H., Isberg P.E., et al. Fetal hemoglobin and α1-microglobulin as first- and early second-trimester predictive biomarkers for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204 (6): 520.e1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2011.01.058

84. Fong F.M., Sahemey M.K., Hamedi G., Eyitayo R., Yates D., Kuan V., et al. Maternal genotype and severe pre-eclampsia: A HuGE review. Am J Epidemiol. 2014; 180 (4): 335-45. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwu151

85. Jacobsen A.F., Skjeldestad F.E., Sandset P.M. Ante- and postnatal risk factors of venous thrombosis: A hospital-based case-control study. J Thromb Haemost. 2008; 6 (6): 905-12. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2008.02961.x

86. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium (Greentop Guideline No 37a). London: RCOG, 2015. URL: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg37a.pdf

87. Sultan A.A., Grainge M.J., West J., Fleming K.M., Nelson-Piercy C., Tata L.J. Impact of risk factors on the timing of first postpartum venous thromboembolism: A population-based cohort study from England. Blood. 2014; 124 (18): 2872-80. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2014-05-572834

88. Benschop L., Duvekot J.J., van Lennep R.J.E. Future risk of cardiovascular disease risk factors and events in women after a hypertensive disorder of pregnancy. Heart. 2019; 105 (16): 1273-8. DOI: https://doi.org/10.1136/heartjnl-2018-313453

89. Thilaganathan B., Kalafat E. Cardiovascular system in preeclampsia and beyond. Hypertension. 2019; 73 (3): 522-31. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11191

90. Buurma A.J., Turner R.J., Driessen J.H., Mooyaart A.L., Schoones J.W., Bruijn J.A., et al. Genetic variants in pre-eclampsia: A meta-analysis. Hum Reprod Update. 2013; 19 (3): 289-303. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dms060

91. Alsnes I.V., Vatten L.J., Fraser A., Bjørngaars J.H., Rich-Edwards J., Romundstad P.R., et al. Hypertension in pregnancy and offspring cardiovascular risk in young adulthood: Prospective and sibling studies in the HUNT study (Nord-Trondelag Health Study) in Norway. Hypertension. 2017; 69 (4): 591-8. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08414

92. Leon L.J., McCarthy F.P., Direk K., Gonzalez-Izquierdoo A., Prieto-Merino D., Casas J.P., et al. Preeclampsia and cardiovascular disease in a large UK pregnancy cohort of linked electronic health records: A CALIBER study. Circulation. 2019; 140 (13): 1050-60. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.038080

93. Paré E., Parry S., McElrath T.F., Pucci D., Newton A., Lim K.-H. Clinical risk factors for preeclampsia in the 21st century. Obstet Gynecol. 2014; 124 (4): 763-70. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000000451

94. Peixoto A.B., Araujo Júnior E., Ribeiro J.U., Rocha Rodrigues D.B., Cunha Castro E.C., Cunha Caldas T.M.R., et al. Evaluation of inflammatory mediators in the deciduas of pregnant women with pre-eclampsia/eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (1): 75-9. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2014.987117

95. Regal J.F., Burwick R.M., Fleming S.D. The complement system and preeclampsia. Curr Hypertens Rep. 2017; 19 (11): 87. DOI: https://doi.org/10.1007/s11906-017-0784-4

96. Sudo M., Yoshita K., Ito Y., Imai N., Iino N., Narita I. Histopathological features of kidney and renal prognosis in patients with preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2021; 25: 75-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.preghy.2021.05.015

97. Isaacs A., Cox R.A., Rotem Z. Foreign nucleic acids as the stimulus to make interferon. Lancet. 1963; 2 (7299): 113-6. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(63)92585-6

98. Scharfe-Nugent A., Corr S.C., Carpenter S.B., Keogh L., Doyle B., Martin C., et al. TLR9 provokes inflammation in response to fetal DNA: mechanism for fetal loss in preterm birth and preeclampsia. J Immunol. 2012; 188 (11): 5706-12. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1103454

99. Cotter A.M., Martin C.M., O’Leary J.J., Daly S.F. Increased fetal DNA in the maternal circulation in early pregnancy is associated with an increased risk of pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191 (2): 515-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.01.040

100. Miranda M.L., Macher H.C., Munoz-Hernandez R., Vallejo-Vaz A., Moreno-Luna R., Villar J., et al. Role of circulating cell-free DNA levels in patients with severe pre-eclampsia and HELLP syndrome. Am J Hypertens. 2013; 26 (12): 1377-80. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpt187

101. Tjoa M.L., Cindrova-Davies T., Spasic-Boskovic O., Bianchi D.W., Burton G.J. Trophoblastic oxidative stress and the release of cell-free feto-placental DNA. Am J Pathol. 2006; 169 (2): 400-4. DOI: https://doi.org/10.2353/ajpath.2006.060161

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»