К содержанию
Спецвыпуск . 2023

Патогенетические аспекты неразвивающейся беременности

Резюме

Неразвивающаяся беременность (НБ) - одна из нерешенных проблем в стране и в мире, так как ее этиология и патогенез на сегодняшний день изучены недостаточно. Частота НБ за последнее десятилетие в России выросла с 10-20 до 45-88,6%. Высокая распространенность, полиэтиологичность, отсутствие достоверных методов профилактики создают необходимость поиска новых механизмов развития заболевания. В статье рассмотрены современные данные о возможных причинах и механизмах развития НБ.

Ключевые слова:неразвивающаяся беременность; самопроизвольный выкидыш; ранние сроки беременности; репродуктивные потери; хронический эндометрит

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Обзор литературы - Хаддад Х., Оразмурадов А.А.; анализ полученных данных - Сулейманова Ж.Ж., Демина О.А., Морозов С.Г., Крылова Ю.В.; написание текста - Хаддад Х., Оразмурадов А.А.

Для цитирования: Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Сулейманова Ж.Ж., Демина О.А., Морозов С.Г., Крылова Ю.В. Патогенетические аспекты неразвивающейся беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвыпуск. С. 139-143. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-139-143

Неразвивающаяся беременность (НБ) - одна из нерешенных проблем в стране и в мире, так как ее этиология и патогенез на сегодняшний день изучены недостаточно. Установлено, что 30% беременностей у здоровых женщин прерываются на преэмбриональном или эмбриональном этапе развития, являясь результатом естественного отбора и генетического сброса зародышей с неполноценным набором хромосом [1, 2]. Почти 20% диагностированных беременностей завершается неблагополучно, из них 9% приходится на НБ [2, 3].

За последнее 10-летнее наблюдение частота НБ среди спонтанных абортов в России увеличилась с 10-20 до 45-88,6%. [1] Согласно международным данным, в Великобритании показатели были более оптимистичными: НБ встречалась в 2,8% случаев (чаще по типу гибели эмбриона - 62,5%, реже по типу анэмбрионии - 37,5%); в США этот показатель составил 15% [2]. В Дании по результатам проспективного когортного исследования наблюдалось увеличение доли НБ с 7,5% в 1978 г., достигнув пика в 2000 г. (10,7%), а затем в 2015-2017 гг. эта величина снизилась до 9,1% [4].

Высокая распространенность, полиэтиологичность НБ и отсутствие достоверных методов профилактики создают необходимость более подробного изучения этиологии и патогенеза данного заболевания.

Одной из причин НБ считаются хромосомные нарушения. Среди хромосомных аномалий лидируют трисомии (до 68% случаев), далее - моносомии и полиплоидии [5]. Причем чем выше возраст матери, тем чаще они встречаются. У пациенток старше 35 лет выше риск возникновения генетически неполноценного плодного яйца, а также летальных трисомий [6]. Наличие корреляции между возрастом женщин и частотой возникновения НБ подтверждает когортное исследование в Дании [4]. Среди различных вариантов хромосомных аномалий чаще встречаются синдромы Дауна, Патау и Эдвардса. Беременности с данными трисомиями благополучно завершаются родами, в отличие от других вариантов трисомий, которые приводят к невынашиванию беременности [7, 8].

Инфекционный фактор считается одним из основных в патогенезе НБ. Эмбриональные клетки, децидуа, с их высокой метаболической активностью представляют собой среду для размножения микроорганизмов, в результате чего и происходит нарушение дифференцировки зародышевых листков, эмбриопатии и гибель эмбриона.

У женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза наиболее часто обнаруживаются Staphylococcus - у 15%, Staphylococcus в ассоциации с E. coli - 11,7%, Enterococcus - 7,2%, Ureaplasma - 6,6%, Mycoplasma - 6,1%, HSV - у 20,5%, Chlamydia - 15%, Gardnerella - в 12,5% случаев [1-3].

Высвобождение интерлейкинов (ИЛ) -1, -2, -6, -8, фактора некроза опухоли (ФНО), обусловленное влиянием эндотоксинов, снижает выработку прогестерона и повышает экспрессию матриксных металлопротеиназ. Последние влекут за собой распад внеклеточного матрикса плодных оболочек и апоптоз клеток амниотического эпителия.

Ведущим фактором в этиологии хронического эндометрита различные авторы считают вирусы. Этот факт подтверждается тем, что системно получающие глюкокортикоиды пациентки с гиперандрогенией при наличии хронического метроэндометрита чаще всех остальных подвержены невынашиванию беременности, что обусловлено активацией вирусной инфекции на фоне приема стероидных препаратов [2].

Однако контраверсионные данные V. Kushnir и соавт. (2016) опровергают инфекционную теорию привычного невынашивания беременности на ранних сроках в силу отсутствия патогенных микроорганизмов в соскобах эндометрия и признаков явного воспалительного процесса в тканях хориона. Также было обнаружено, что воспалительная инфильтрация ворсин хориона при самопроизвольном аборте и НБ имеет асептический характер и значительную роль в механизме ее возникновения играют клетки Хофбауэра - плацентарные макрофаги, функция которых мало изучена [7, 9].

Согласно данным I. Col-Madendag и соавт. (2014), в основе ранней потери беременности лежит нарушение взаимодействия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) с его рецепторами в ворсинах хориона (VEGFR1 и VEGFR2). Авторы считают, что неполноценная перестройка спиральных артерий эндометрия может быть причиной гибели эмбриона на ранних стадиях имплантации [5]. Zhifu Zhi и соавт. (2018) показали, что Hypoxia-inducible factor 1-alpha/Vascular endothelial growth factor (HIF-1α/VEGF) регулирует ворсинчатый ангиогенез, и потеря HIF-1α в трофобласте человека коррелирует с самопроизвольным абортом на ранних сроках беременности [7, 10].

В свою очередь Guangzhuang Jing и соавт. (2020) доказали, что снижение уровня хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) на ранних сроках беременности может ингибировать экспрессию факторов, связанных с сигнальным путем VEGF-MEK/ERK, а ингибирование сигнального пути VEGF-MEK/ERK тормозит пролиферацию и активацию трофобластов и стимуляцию ангиогенеза, что приводит к нарушению ангиогенеза ворсинчатого хориона плаценты и НБ [11].

Дискутабельным является вопрос о роли микроРНК в генезе НБ. На сегодняшний день проведено много исследований, анализирующих влияние микроРНК на раннюю потерю беременности и раннее эмбриональное развитие. J. Fang, B. Xie, B. Chen и соавт. (2018) установили, что miR-575 активируется в плаценте пациенток с самопроизвольным выкидышем в анамнезе, также учеными выявлена взаимосвязь экспрессии miR-575 в тканях ворсин трофобласта с НБ, отмечено влияние miR-575 на развитие апоптоза и ангиогенеза ворсинчатых клеток [12, 13].

В 2017 г. S. Xia и соавт. описали роль miR-575 в развитии НБ. Исследование продемонстрировало высокий уровень экспрессии miR-575 в тканях эмбриона при НБ по сравнению с другими тканями. Также уровень апоптотических клеток в тканях эмбриона при НБ был значительно выше, чем в нормальных тканях. Таким образом, экспрессия miR-575 может служить биомаркером НБ, а также потенциальной молекулярной мишенью для ее лечения [13].

В исследовании других авторов (Zhu Q., Dong Y.C. et al., 2020) выявлено значительное повышение концентрации miR-98 в плацентарных ворсинках у пациенток с НБ старше 35 лет по сравнению с более молодыми женщинами с прогрессирующей беременностью. Активация miR-98 in vitro подавляла пролиферацию, активность и миграцию линии клеток человеческого трофобласта. Исследователями установлено, что miR-98 может связываться с микроРНК клеток ворсин хориона и негативно регулировать ее экспрессию. Таким образом, сверхэкспрессия miR-98 может быть связана с возникновением НБ, так как miR-98 тормозит пролиферацию клеток, снижает жизнеспособность клеток трофобласта и их миграцию [14].

Qiao-Xian Tian и соавт. в 2020 г. выявили, что сверхэкспрессия (hsa-miR-22-3p, hsa-miR-145-3p, hsa-miR-107, hsa-miR-361-3p и hsa-miR-378c) может привести к снижению уровня экспрессии генов, участвующих в сигнальном пути HIF-1/VEGF, отрицательно влияя на ангиогенез, имплантацию и прогрессирование беременности [15].

Была описана роль эндокринного фактора в структуре причин невынашивания беременности. Особое внимание уделялось гиперандрогении, которая встречается у женщин с НБ и самопроизвольными выкидышами в анамнезе. Стертые формы гиперандрогении надпочечникового генеза - ведущий фактор первичной НБ у 30% женщин. С другой стороны, у 23% пациенток с дисфункцией щитовидной железы отмечается невынашивание беременности, а у 10-15% явные или субклинические формы гипотиреоза [2]. Считается, что ХГЧ, обладая тиреотропным действием, вызывает гипертрофию и гиперстимуляцию щитовидной железы. Повышенный уровень тироксина по принципу отрицательной обратной связи приводит к снижению уровня тиреотропного гормона, что обусловливает увеличение почечного кровотока, клубочковой фильтрации и тем самым гиперэкскрецию йода с мочой [16].

В последние годы широко обсуждается роль дефицита витамина D в генезе невынашивания беременности. Существует мнение, что витамин D является одним из иммунных регуляторов имплантации [2]. С одной стороны, он инициирует местную противовоспалительную реакцию, ингибирует пролиферацию Тh1 и ограничивает продукцию ИНФ-γ, ИЛ-2 и ФНОα, а с другой - индуцирует рост децидуальной ткани и цитокины Тh2, оказывающие протективное действие на беременность [17-19].

В этой связи дефицит витамина D расценивается как фактор риска НБ. Так, при снижении его концентрации <50 нмоль/л частота НБ увеличивается в 2 раза [20].

Результаты иммуногистохимического и иммунофлуоресцентного исследования с применением конфокальной лазерной сканирующей микроскопии, проведенные O. Bespalova и соавт. в 2019 г., показали, что экспрессия витамина D и его рецепторов (VDR) обнаруживается в синцитио-, цитотрофобластах и во вневорсинчатых трофобластах, а также в строме ворсинок хориона и децидуальной ткани. Так, при НБ выявлено снижение экспрессии витамина D и VDR в ворсинах хориона и уровня транспортной формы витамина D - кальцидиола в сыворотке крови [21].

A.А. Оразмурадов и соавт. (2021) изучали серологические маркеры у женщин с НБ. Результаты исследования показали ряд маркеров, среди которых прогностической значимостью, по мнению авторов, обладают легкие цепи гамма-глобулинов - immunoglobulin kappa variable 3-15 (KV315). Интересно, что данный маркер нередко используется как вспомогательный для диагностики аутоиммунных воспалительных процессов, что подтверждает наличие хронического эндометрита у пациенток с НБ [22].

В последнее время в литературе были опубликованы интересные данные о наличии прогностических биомаркеров НБ у женщин с дислипидемией. Наиболее перспективным серологическим маркером, по мнению авторов, считается аполипопротеин C-II (APOC2). Важно отметить, что результаты исследования отмечают нарушение липидного обмена у женщин с НБ и прямую корреляцию с выявленным маркером APOC2 [23, 24].

В основе успешной профилактики потерь беременности лежит понимание основных звеньев патогенеза. Однако в настоящее время в отношении понимания механизмов развития НБ больше вопросов, чем ответов. Ведущим механизмом считается воспалительный процесс, приводящий к нарушению гомеостаза на организменном, органном, тканевом и клеточном уровнях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Манухина Е.И., Керимова С.П., Испас А.А. Неразвивающаяся беременность: этиопатогенез, диагностика, лечение // Таврический медико-биологический вестник. 2018. Т. 21, № 2-2. С. 182-188.

2. Неразвивающаяся беременность. 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 178 с.

3. Кохно Н.И., Самойлова Т.Е., Докудаева Ш.А. Прегравидарные прогностические критерии децидуита // Гинекология. 2019. Т. 21, № 2. С. 58-65.

4.Lidegaard O., Mikkelsen A.P., Egerup P., Kolte A.M., Rasmussen S.C., Nielsen H.S. Pregnancy loss: A 40-year nationwide assessment // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020. Vol. 99, N 11. P. 1492-1496.

5. Тихомирова С.В., Диунов А.Г, Палютина Е.Ю., Мешкова А.К., Смирнова Н.А. Анализ аномалий кариотипа плода при неразвивающейся беременности, наступившей естественным путем // Вестник Ивановской медицинской академии. 2015. Т. 20, № 2. С. 34-39.

6. Бицадзе В.О., Самбурова Н.В., Макацария Н.А., Мищенко А.Л. Фолатдефицитные состояния в акушерской практике и проблема их коррекции // Акушерство, гинекология и репродукция. 2016. Т. 10, № 1. С. 38-48.

7. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 92-96.

8. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС. Версия 1.0. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 52 с.

9.Kushnir V.A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M.G., Albertini D.F., Darmon S.K. et al. Systemic inflammation and autoimmunity in women with chronic endometritis // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. Vol. 75, N 6. P. 672−677.

10.Zhi Z., Yang W., Liu L., Jiang X., Pang L. Early missed abortion is associated with villous angiogenesis via the HIF-1α/VEGF signaling pathway // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 298, N 3. P. 537-543.

11.Jing G., Yao J., Dang Y., Liang W., Xie L., Chen J. et al. The role of β-HCG and VEGF-MEK/ERK signaling pathway in villi angiogenesis in patients with missed abortion // Placenta. 2020. Vol. 103. P. 16-23.

12. Fang J., Xie B., Chen B. et al. Biochemical clinical factors associated with missed abortion independent of maternal age: A retrospective study of 795 cases with missed abortion and 694 cases with normal pregnancy // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97, N 50. Article ID e13573.

13.Xia S., Zhen Y., Ma H., Wang A. Abnormal expression of microRNA-575 leads to missed abortion through regulating apoptosis and angiogenesis // Exp. Ther. Med. 2017. Vol. 14, N 5. P. 3993-4000.

14.Zhu Q., Dong Y.C., Zhang L., Ma X., Xia H.F. miR-98 is involved in missed abortion by targeting GDF6 and FAPP2 // Reproduction. 2020. Vol. 159, N 5. P. 525-537.

15.Tian Q.-X., Xia S.-H., Wu Y.-H., Zhang J.-H., Wang L.-Y., Zhu W.-P. Comprehensive analysis of the differential expression profile of microRNAs in missed abortion // Kaohsiung J. Med. Sci. 2020. Vol. 36, N 2. P. 114-121.

16. Олина А.А. Гипотиреоз и неразвивающаяся беременность // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67, № 3. С. 49-54. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD67349-54

17. Баклейчева М.О., Ковалева И.В., Беспалова О.Н., Коган И.Ю. Влияние витамина D на репродуктивное здоровье женщины // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67, № 3. С. 4-19.

18. Лебедева О.П., Жукова И.О., Ивашова О.Н., Пахомов С.П. Иммунные аспекты невынашивания беременности ранних сроков: роль CD 16+ // Таврический медико-биологический вестник. 2017. Т. 20, № 2-2. С. 68-71.

19. Ковалева И.В., Беспалова О.Н. Эффекты витамина D на репродуктивную функцию человека // Журнал акушерства и женских болезней. 2017. Т. 66, № S. 30-32.

20. Енькова Е.В., Атякшин Д.А., Гайская О.В., Хоперская О.В. Оценка популяции тучных клеток децидуальной ткани и статуса витамина D у женщин с неразвивающейся беременностью в эмбриональном периоде // Вестник новых медицинских технологий. 2018. Т. 25, № 3. С. 21-27. DOI: https://doi.org/10.24411/1609-2163-2018-16141

21. Беспалова О.Н., Баклейчева М.О., Ковалева И.В. и др. Экспрессия витамина D и его рецепторов в ворсинчатом хорионе при неразвивающейся беременности // Акушерство и гинекология. 2019. № 11. С. 89-96. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.11.89-96

22.Orazmuradov A.A., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Bekbaeva I.V., Arakelyan G.A. et al. Predictive markers of missed miscarriage // Int. J. Biomed. 2021. Vol. 11, N 1. P. 65-67.

23.Orazmuradov A.A., Morozov S.G., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Ramazanova F.U. et al. Dyslipidemia as predictor of missed miscarriage // Int. J. Biomed. 2021. Vol. 11, N 4. P. 418-421. DOI: https://doi.org/10.21103/Article11(4)_OA4

24. Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Морозов С.Г., Ахматова А.Н., Лопатин А.М., Крылова Ю.В. и др. Метаболические особенности пациенток с неразвивающейся беременностью // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 30-34. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-30-34

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»