К содержанию
Спецвыпуск . 2023

Прогнозирование рецидивов гиперплазии эндометрия без атипии

Резюме

С каждым годом растет число пациенток, страдающих раком эндометрия. К сожалению, диагностика данной патологии часто происходит на поздних стадиях, что затрудняет последующую тактику ведения пациенток и прогноз заболевания. Гиперплазия эндометрия, в частности атипическая, считается истинным предраковым заболеванием, поэтому прогнозирование исходов будет способствовать профилактике малигнизации, а также восстановлению и сохранению репродуктивной функции. В обзоре рассмотрены методы прогнозирования и профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия.

Ключевые слова:гиперплазия эндометрия; рецидивирование гиперплазии эндометрия; прогнозирование; рак эндометрия; факторы риска

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Анализ полученных данных, написание текста - Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А., Айвазова З.С.

Для цитирования: Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А., Айвазова З.С. Прогнозирование рецидивов гиперплазии эндометрия без атипии // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвыпуск. С. 122-125. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-122-125

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) представляет собой аномальную пролиферацию желез эндометрия, обусловленную наличием цитологических и тканевых архитектурных изменений и увеличением соотношения железистого и стромального компонентов >1.

Распространенность ГЭ составляет 133 случая на 100 тыс. женщин [1]. Однако указанная статистика не учитывает значительную долю бессимптомных и недиагностированных клинических ситуаций [2]. Проблема ГЭ не утрачивает своей значимости в связи с увеличением частоты коморбидной нозологии в отношении дисфункций эндокринной системы женщин [3].

ГЭ может быть поликлональным пролиферативным (ГЭ без атипии) или моноклональным предраковым поражением (ГЭ с атипией), дифференцированным на основании ключевого морфологического фенотипа: цитологической атипии, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2014 г. [4]. Согласно литературным данным, ГЭ без атипии наблюдается чаще и в определенных ситуациях подвергается спонтанной регрессии, однако в 3-10% случаев ГЭ прогрессирует до атипических форм, а 1-5% - до рака эндометрия (РЭ) [5].

А.Д. Каприн и соавт. в 2019 г. опубликовали следующие статистические данные: у 27 151 российских пациенток был диагностирован РЭ, что составило 8% в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения [6]. Американское онкологическое общество выявило, что с каждым годом распространенность РЭ увеличивается на 1%, а смертность - на 2%. Также отмечалось, что ~70% женщин, страдающих РЭ, имели высокий индекс массы тела (ИМТ) и низкую физическую активность [7].

Заболевание имеет многофакторную этиологию, однако основная роль в возникновении и развитии гиперпластических процессов в эндометрии принадлежит нарушению гормонального гомеостаза, ассоциированного с гиперэстрогенизмом на фоне дефицита прогестерона (ПР). Изменение рецепторной активности эндометрия и хроническая гиперэстрогения приводят к развитию патологической пролиферации [8].

Факторы риска развития ГЭ тесно связаны с известными факторами риска РЭ. Наиболее важные из них - возраст (старше 35 лет), ожирение, метаболический синдром, наследственность - синдром Линча, сахарный диабет, ановуляция, синдром поликистозных яичников, гиперпролактинемия, опухоли яичников - гранулезно-клеточная опухоль яичника, экзогенное воздействие эстрогена - терапия тамоксифеном, менопаузальная гормональная терапия [8].

Учитывая, что ГЭ без атипии имеет относительно доброкачественное течение [5], таким пациенткам предлагается консервативное лечение, чтобы сохранить фертильность и избежать операции с высоким риском послеоперационных осложнений в долгосрочной перспективе. Между тем в 74,2-81% случаев у пациенток с выжидательной тактикой ведения на фоне модификации образа жизни (снижение ИМТ и т.д.) отмечается спонтанный регресс [9]. По этой причине с каждым годом растет интерес к клинико-анамнестическим и молекулярно-генетическим факторам, которые позволят нам в дальнейшем прогнозировать, а также проводить профилактику и адекватное лечение пациенток, страдающих ГЭ.

A. Orbo и соавт. (2019) доказали влияние ожирения на рецидив ГЭ: женщины с ИМТ ≥26 кг/м2 составили группу высокого риска развития рецидива [10]. Таким образом, ожирение - это ведущий модифицируемый фактор риска, который увеличивает риск рецидивирования ГЭ в 3 раза [11].

На сегодняшний день для прогнозирования ГЭ известно ограниченное количество иммуногистохимических маркеров: к примеру, большинство исследований было сосредоточено на изучении экспрессии рецепторов к эстрогенам (ЭР) и ПР, которые легко определяются с помощью иммуногистохимических исследований [12, 13].

D.A. Gibson и соавт. выявили, что наблюдается повышение экспрессии ЭРα при ГЭ без атипии по сравнению с нормальным эндометрием [14]. Однако E.T. Slettenn и соавт. при изучении данной прогностической модели не доказали наличие связи между экспрессией эстрогена и рецидивом ГЭ [13].

Одним из основных звеньев регуляции репродуктивных функций является ПР, который имеет точки приложения

в различных органах: матка, яичники, молочные железы, мозг. Действия ПР опосредуются его рецепторами, которые в основном состоят из двух ядерных изоформ (ПР-А и ПР-В), имеющих различные паттерны экспрессии и функциональные профили [12]. Экспрессия ПР-А и ПР-В в эндометриальных железах и строме, полученных при биопсии эндометрия до лечения гиперпластических процессов в нем, имеет статистически значимую связь с рецидивом ГЭ [15].

Женщины с соотношением ПР-А/ПР-В ≤1 до лечения имеют более высокий риск рецидива (71%) по сравнению с женщинами с соотношением ПР-А/ПР-В >1 (19%) [12, 16]. E.T. Slettenn и соавт. при изучении данной прогностической модели выявили, что рецидив ГЭ без атипии связан с низкой экспрессией стромальной ПР-A и высокой экспрессией железистого ПР-B [13].

Во время циклической трансформации эндометрия, частичного отторжения и репарации тканей во время менструации важную роль играет запрограммированная гибель клеток (апоптоз) [17]. Регуляция апоптоза происходит за счет оптимального соотношения антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2) и инициатора апоптоза гена Х-белка, ассоциированного с Bcl-2 (BAX) [18, 19]. Наблюдается значительное увеличение экспрессии Bcl-2 при ГЭ без атипии по сравнению с атипической формой [17]. Однако основанная на этом прогностическая модель требует дальнейшего изучения определения значения Bcl-2 и BAX в рецидивировании ГЭ на больших выборках.

Гомолог фосфатазы и тензина (PTEN) участвует в регуляции апоптоза и клеточной пролиферации, ингибируя активированные фактором роста внутриклеточные сигнальные пути. Мутации PTEN играют признанную роль в канцерогенезе эндометрия [16, 20]. Однако PTEN в сочетании с фосфо-AKT или фосфо-mTOR показали значительные результаты в прогнозировании ГЭ [15]. Тем не менее данная прогностическая модель, рассмотренная E.T. Slettenn и соавт. (2017), не выявила наличия связи между рецидивом ГЭ и экспрессией PTEN [13].

G. D’Andrilli и соавт. в своем исследовании изучили значимость pRb2/p130 в развитии пролиферативных процессов эндометрия. Была отмечена высокая экспрессия данного регулятора клеточного цикла при ГЭ без атипии [20]. Показана значимая роль в формировании ГЭ мутаций в генах KRAS, BRAF, NRAS в 15% образцов эндометрия при гиперплазии без атипии [16].

Малоизученными, но многообещающими в плане прогнозирования ГЭ, по данным литературы, оказались маркеры NRF2, сурвивин, Ki-67, MMR, Dusp6, GRP78, которые тоже требуют дальнейшего изучения [13, 21].

Здоровый образ жизни и модификация факторов риска (например, снижение ИМТ у пациенток с синдромом поликистозных яичников или с гиперпролактинемией, аменореей, а также выявление и удаление опухолей, секретирующих эстроген) относятся к важнейшим мерам профилактики ГЭ [5, 22, 23].

Заключение

Таким образом, своевременная диагностика и адекватное лечение гиперпластических процессов эндометрия относятся к важным факторам профилактики РЭ. Имунногистохимические исследования позволяют не только прогнозировать риски рецидивирования ГЭ, но и контролировать течение заболевания. Однако на данный момент нет универсального маркера, который позволил бы прогнозировать возможность диагностики гиперплазии и ее рецидивирование. Необходимы дальнейшие исследования в данной области.

ЛИТЕРАТУРА

1. He Y., Wang Y., Zhou R., et al. Oncologic and obstetrical outcomes after fertility-preserving retreatment in patients with recurrent atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. Published Online. 2020. October 13. DOI: https://doi.org/10.1136/ijgc-2020-001570

2. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А. Гиперплазия эндометрия: современный взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 3. С. 62-67.

3. Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Муллина И.А., Артеменко Ю.С. Гиперплазия эндометрия - от патогенеза к эффективной терапии // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. С. 21-28.

4. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D. et al. New WHO classification of endometrial hyperplasias // Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015. Vol. 75. P. 135-136.

5. Chen H., Strickland A.L., Castrillon D.H. Histopathologic diagnosis of endometrial precancers: Updates and future directions // Semin. Diagn. Pathol. 2022. Vol. 39, N 3. P. 137-147. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semdp.2021.12.001 Epub 2021 Dec 10. PMID: 34920905; PMCID: PMC9035046

6. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзодова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Москва : МНИОИ имени П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, 2020. 252 с.

7. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2021. Atlanta : American Cancer Society, 2021.

8. Nees L.K., Heublein S., Steinmacher S., Juhasz-Böss I., Brucker S., Tempfer C.B. et al. Endometrial hyperplasia as a risk factor of endometrial cancer // Arch. Gynecol. Obstet. 2022. Vol. 306, N 2. P. 407-421. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-021-06380-5 Epub 2022 Jan 10. PMID: 35001185; PMCID: PMC9349105.

9. Orazov M.R., Mihaleva L.M., Orekhov R.E., Mullina I.A. Prevention of endometrial hyperplasia without atypia in women of reproductive age // Gynecology. 2021. Vol. 23, N 5. P. 454-458. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2021.5.201217

10. Orbo A., Arnes M., Vereide A.B., Straume B. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens // BJOG. 2019. Vol. 123. P. 1512-1519.

11. Gallos I.D., Yap J., Rajkhowa M., Luesley D.M., Coomarasamy A., Gupta J.K. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207, N 4. P. 266.e1-266.e12.

12. MacLean J.A. 2nd, Hayashi K. Progesterone actions and resistance in gynecological disorders // Cells. 2022. Vol. 11, N 4. P. 647. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11040647 PMID: 35203298; PMCID: PMC8870180.

13. Sletten E.T., Arnes M., Lysa L.M., Larsen M., Orbo A. Significance of progesterone receptors (PR-A and PR-B) expression as predictors for relapse after successful therapy of endometrial hyperplasia: A retrospective cohort study // BJOG. 2019. Vol. 126. P. 936-943.

14. Gibson D.A., Saunders P.T. Estrogen dependent signaling in reproductive tissues - a role for estrogen receptors and estrogen related receptors // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 348, N 2. P. 361-372.

15. van der Putten L.J.M., van Hoof R., Tops B.B.J., Snijders M.P.L.M., van den Berg-van Erp S.H., van der Wurff A.A.M. et al. Molecular profiles of benign and (pre)malignant endometrial lesions // Carcinogenesis. 2017. Vol. 38, N 3. P. 329-335.

16. Travaglino A., Raffone A., Saccone G. et al. Immunohistochemical predictive markers of response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: A systematic review // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2019. Vol. 98. P. 1086-1099.

17. Travaglino A., Raffone A., Saccone G. et al. PTEN as a predictive marker of response to conservative treatment in endometrial hyperplasia and early endometrial cancer. A systematic review and meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 231. P. 104-110.

18. Uccella S., Zorzato P.C., Dababou S., Bosco M., Torella M., Braga A. et al. Conservative management of atypical endometrial hyperplasia and early endometrial cancer in childbearing age women // Medicina (Kaunas). 2022. Vol. 58, N 9. P. 1256. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina58091256 PMID: 36143933; PMCID: PMC9504942.

19. Sanderson P.A., Critchley H.O., Williams A.R., Arends M.J., Saunders P.T. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia // Hum. Reprod. Update. 2017. Vol. 23, N 2. P. 232-254.

20. D’Andrilli G., Bovicelli A., Paggi M.G., Giordano A. New insights in endometrial carcinogenesis // J. Cell. Physiol. 2012. Vol. 227, N 7. P. 2842-2846. DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.24016 PMID: 22105917.

21. Slettenn E.T., Arnes M., Lysa L.M., Moe B.T., Straume B., Orbo A. Prediction of relapse after therapy withdrawal in women with endometrial hyperplasia: a long-term follow-up study // Anticancer Res. 2017. Vol. 37. P. 2529-2536.

22. Dore M., Filoche S., Danielson K., Henry C. Efficacy of the LNG-IUS for treatment of endometrial hyperplasia and early stage endometrial cancer: Can biomarkers predict response? // Gynecol. Oncol. Rep. 2021. Vol. 36. Article ID 100732. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gore.2021.100732 PMID: 33718563; PMCID: PMC7933258.

23. Mittermeier T., Farrant C., Wise M.R. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia // Cochrane Database Syst. Rev. 2020. Vol. 9, N 9. CD012658. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012658.pub2 PMID: 32909630; PMCID: PMC8200645.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»