К содержанию
Спецвыпуск . 2023

Ожирение как фактор риска привычного невынашивания беременности

Резюме

Несмотря на многочисленные научные исследования, посвященные анализу причин привычного невынашивания беременности (ПНБ), до 40% факторов риска остаются неопределенными/неизвестными. Это обстоятельство определило направленность настоящего исследования.

Цель работы - проанализировать и обобщить накопленные к настоящему времени научные данные о патогенезе ПНБ у женщин, страдающих ожирением.

Материал и методы. Выполнен поиск научных публикаций за 2012-2022 гг. в базах данных Cochrane Library, Science Direct, PubMed, ELibrary по следующим ключевым словам: патогенез, невынашивание беременности, ожирение, фактор риска.

Ожирение служит ключевым триггером в патогенезе ПНБ у женщин фертильного возраста.

Заключение. К настоящему времени патогенез ПНБ до конца не раскрыт, что затрудняет прогнозирование исходов указанных нарушений. Очевидна необходимость проведения хорошо спланированных исследований высокого качества, результаты которых позволят разработать эффективные алгоритмы ведения таких пациенток и улучшить репродуктивные/перинатальные исходы.

Ключевые слова:привычное невынашивание беременности; ожирение; фактор риска; материнское ожирение; высокий индекс массы тела

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Финансирование. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.

Для цитирования: Михалев С.А., Масалимова Д.Н. Ожирение как фактор риска привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвыпуск. С. 105-108. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-105-108

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) является мультидисциплинарной проблемой мирового здравоохранения с негативными социально-демографическими последствиями [1]. Распространенность ПНБ драматически растет и, по данным различных авторов, варьирует от 3 до 15% [2]. ПНБ считается потеря двух беременностей и более в сроке гестации до 20-24 нед [3]. Существует множество факторов риска невынашивания, таких как возраст [4], хронический эндометрит [5, 6], эндометриоз [7] и антифосфолипидный синдром [8], анемия [9], курение [10] и ожирение [11]. В данной статье рассматривается влияние ожирения как фактора риска ПНБ.

В настоящее время во всем мире растет число людей, страдающих ожирением, увеличиваясь с 7% в 1980 г. до 12,5% в 2015 г. Таким образом, наблюдается негативная тенденция к росту числа выявленных случаев [12].

По данным Всемирной организации здравоохранения, ожирением считается индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2 [13]. Следует отметить, что ~25-27% женщин репродуктивного возраста страдают ожирением, в свою очередь, риск потери беременности у таких пациенток может достигать 32,5% [14]. Поэтому для разработки профилактических и терапевтических стратегий необходимо понимать механизмы влияния ожирения на репродуктивную систему и здоровье женщины в целом.

Установлено, что ожирение вызывает прогрессирующую метаболическую дисфункцию. Считается, что патологически измененные адипоциты вырабатывают большее количество свободных жирных кислот, которые увеличивают секрецию инсулина и выработку липопротеинов очень низкой плотности [15]. Более того, ожирение приводит к привлечению макрофагов в жировую ткань [15], при котором у женщин наблюдается более высокий уровень С-реактивного белка (СРБ), циркулирующего в крови, который также является маркером воспаления.

Жировая ткань продуцирует множество провоспалительных адипокинов, включая лептин, фактор некроза опухоли α (ФНОα) и интерлейкин-6 [16]. Таким образом, нарушается метаболизм в целом, возникает митохондриальная дисфункция, повышается уровень оксидативного стресса, и в организме создается среда хронического воспаления [16, 17].

Ожирение оказывает негативное воздействие на фолликулогенез, приводя к количественному и качественному дефекту созревания яйцеклеток, нарушению оплодотворения, мейоза, митохондриальной дисфункции, а также к аномальной имплантации эмбриона. Вследствие накопления свободных жирных кислот увеличивается уровень циркулирующих в крови активных форм кислорода, негативно воздействуя на внутриструктурные органеллы клетки, в частности на митохондрии и эндоплазматический ретикулум, приводя к апоптозу ооцитов [18].

С другой стороны, потерю беременности в I триместре связывают с повышенным уровнем лептина у женщин с ожирением, который непосредственно воздействует на клетки передней доли гипофиза, стимулируя выработку лютеинизирующего гормона [19] и приводя к самопроизвольному прерыванию беременности [20]. Кроме того, лептин оказывает воздействие как на яичники, так и на эндометрий путем ингибирования стероидогенеза гранулезных и тека-клеток, что, в свою очередь, препятствует развитию доминантного фолликула и созреванию яйцеклетки [21]. Существует точка зрения, что лептин, воздействуя на стероидогенез, меняет восприимчивость эпителия эндометрия, приводя к его ремоделированию путем стимулирования пролиферации и апоптоза клеток [21].

У пациенток, страдающих ожирением, происходит нарушение децидуализации стромы эндометрия с недостаточным развитием сосудистой сети, что ведет к локальной гипоксии с усугублением воспалительных изменений эндометрия и нередко приводит к аномалиям плацентации, преэклампсии и антенатальной гибели плода [18]. Известно, что у женщин с ИМТ >30 кг/м2 [13] концентрация конечных продуктов гликирования повышается в 4 раза, что негативно отражается на эмбриогенезе, в частности на соотношении трофоэктодермы и бластоцисты [22, 23].

Неудачи вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с ожирением объясняются наличием эмбрионов низкого качества, которые появляются в результате липотоксического воздействия, что подтверждается повышенным уровнем циркулирующего СРБ в крови, концентрацией триглицеридов и лактата в фолликулярной жидкости, а также повышенной экспрессией провоспалительных и связанных с оксидативным стрессом генов [18].

Ожирение оказывает негативное влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую связь [24], вызывая эндокринопатии, в частности путем снижения уровня циркулирующего прогестерона [25], играющего важную роль в наступлении и сохранении беременности (обеспечивая децидуальные превращения эндометрия), подготовке к имплантации и усилении васкуляризации миометрия. При дефиците уровня прогестерона происходит нарушение процесса имплантации [22].

Доказана роль гормона роста в успешной репродукции, его влияние на овариальный стероидогенез и рецептивность эндометрия. Кроме того, гормон роста усиливает рост примордиальных фолликулов и предотвращает их атрезию, взаимодействует с гонадотропинами на более поздних стадиях фолликулогенеза и лютеинизации, а также способствует отбору и развитию доминантного фолликула [21].

У пациенток, страдающих ожирением, отмечено снижение уровня гормона роста в сыворотке крови и повышение скорости его выведения [25, 26]. Этому способствуют многие факторы, в частности нарушение регуляции соматолиберина, соматостатина, а также гиперинсулинемия и избыток циркулирующих свободных жирных кислот [21].

Учитывая признанное негативное влияние ожирения на эмбрион, эндометрий и яйцеклетки, разумно предположить, что частота выкидышей будет выше в популяции с ожирением.

Установлена связь между избыточной массой тела и высокой вероятностью потери беременности. Анализ исходов 18 481 нерожавших женщин показал, что по сравнению с данными нормовесных женщин ожирение ассоциировано с повышением риска ранней потери плода [относительный риск (ОР) 1,51; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15-1,99]. Дальнейший анализ показал, что ожирение достоверно связано с высокой частотой спонтанных абортов (ОР 1,51; 95% ДИ 1,13-2,02) [27], а вероятность потери беременности в 1,45 раза выше у женщин с ожирением, чем у нормовесных (ОР 1,45; 95% ДИ 1,06-1,98, p=0,021) [28].

Таким образом, ожирение, являющееся мировой проблемой XXI в., несомненно, оказывает как системное воздействие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую связь, вызывая эндокринопатию, так и местное, приводящее к нарушению фолликулогенеза яичников и вызывающее эндометриопатию, в свою очередь приводящие к потерям беременности. Вышесказанное свидетельствует о необходимости мультидисциплинарного подхода к профилактике и лечению ПНБ у женщин с ожирением с участием врачей различного профиля: эндокринологов, диетологов, акушеров-гинекологов.

Заключение

Ожирение является одним из факторов риска невынашивания беременности. Очевидно негативное влияние ожирения на качество яйцеклеток, эмбрионов как непосредственно, так и через механизмы эндометриопатии. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят точнее оценить вклад различных факторов риска и патогенеза в формирование ПНБ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Привычное невынашивание беременности: причины, версии и контраверсии, лечение / под ред. Карпа Г.Дж.А. ; пер. с англ. ; под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017.

2. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., Podesek M., Stephenson M.D., Fisher J. et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss // Lancet. 2021. Vol. 397, N 10 285. P. 1658-1667. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00682-6

3.Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., Kutteh W.H., Brosens J.J. Recurrent pregnancy loss // Nat. Rev. Dis. Primers. 2020. Vol. 6, N 1. P. 98.

4.Magnus M.C., Wilcox A.J., Morken N.-H., Weinberg C.R., Haberg S.E. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study // BMJ. 2019. Vol. 364. P. l869.

5. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Семенов П.А. Хронический эндометрит: патогенез, диагностика, лечение и его связь с бесплодием // Клиническая и экспериментальная морфология. 2020. T. 9, № 2. C. 16-25.

6.Li Y. et al. Evaluation of peripheral and uterine immune status of chronic endometritis in patients with recurrent reproductive failure // Fertil. Steril. 2020. Vol. 113. P. 187-196.e1.

7. Волкова С.В., Абитова М.З., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Оразов М.Р. Причины бесплодия при эндометриозе: версии и контраверсии XXI в. // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. T. 8, № 3. C. 110-114.

8.Meroni P.L. et al. Obstetric and vascular antiphospholipid syndrome: same antibodies but different diseases? // Nat. Rev. Rheumatol. 2018. Vol. 14. P. 433-440.

9.Rahman A., Khan N., Rahmana M. Maternal anaemia and risk of adverse obstetric and neonatal outcomes in South Asian countries: A systematic review and meta-analysis // Public Health Pract. (Oxf.). 2020. Vol. 1. Article ID 100021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.puhip.2020.100021 Epub 2020 Jun 18.

10.Kida N., Matsuo Y., Hashimoto Y., Nishi K., Tsuzuki-Nakao T., Bono H. et al. Cigarette smoke extract activates hypoxia-inducible factors in a reactive oxygen species-dependent manner in stroma cells from human endometrium // Antioxidants (Basel). 2021. Vol. 10, N 1. P. 48. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10010048 Epub 2021 Jan 3.

11. Радзинский В.Е., Боташева Т.Л., Котайш Г.А. (ред.). Ожирение. Диабет. Беременность. Версии и контраверсии. Клинические практики. Перспективы. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 528 с.

12.Inoue Y., Qin B., Poti J., Sokol R., Gordon-Larsen P. Epidemiology of obesity in adults: latest trends // Curr. Obes. Rep. 2018. Vol. 7. P. 276-288. DOI: https://doi.org/10.1007/s13679-018-0317-8

13.Weir C.B., Jan A. BMI Classification Percentile and Cut Off Points // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022 Jan.

14. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Фурсенко В.А. Ожирение - угроза репродуктивного потенциала России // Ожирение и метаболизм. 2019. Т. 16, № 3. С. 20-28. DOI: https://doi.org/10.14341/omet10340

15.Leeners B., Geary N., Asarian L. Ovarian hormones and obesity // Hum. Reprod. Update. 2017. Vol. 23, N 3. P. 300-321. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmw045 Epub 2017 Mar 2.

16.Blüher M. Metabolically healthy obesity // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 3. P. 405-420. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa004

17.Hunter T, Hart R. Reproductive consequences of obesity // IntechOpen. 2018.

18.Silvestris E., Pergola G.D., Rosania R., Loverro G. Obesity as disruptor of the female fertility // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16. P. 22.

19.Childs G.V., Odle A.K., MacNicol M.C., MacNicol A.M. The importance of leptin to reproduction // Endocrinology. 2021. Vol. 162, N 2. Pii: bqaa204. DOI: https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa204

20. Акушерство : национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. (Серия "Национальные руководства")

21.Gambineri A., Laudisio D., Marocco C., Radellini S., Colao A., Savastano S. Female infertility: which role for obesity? // Int. J. Obes. Suppl. 2019. Vol. 9. P. 65-72.

22.Bellver J., Marín C., Lathi R.B., Murugappan G., Labarta E., Vidal C. et al. Obesity affects endometrial receptivity by displacing the window of implantation // Reprod. Sci. 2021. Vol. 28, N 11. P. 3171-3180. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-021-00631-1

23.Salamonsen L.A., Dimitriadis E. Infertility and the endometrium // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 49, N 9. P. 195. DOI: https://doi.org/10.31083/j.ceog4909195

24. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мельниченко Г.А., Мазурина Н.В., Андреева Е.Н., Бондаренко И.З. и др. Междисциплинарные клинические рекомендации "Лечение ожирения и коморбидных заболеваний" // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 1. C. 5-99. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12714

25.Carlson M.J., Thiel K.W., Leslie K.K. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the prevention of endometrial cancer // Discov. Med. 2012. Vol. 14, N 76. P. 215-222.

26.Muscogiuri G., Barrea L., Savastano S. et al. Somatotropic axis and obesity: is there any role for the Mediterranean diet? // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 9. P. 2228. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11092228 Epub 2019 Sep 16.

27.Zhou Y., Li H., Zhang Y., Zhang L., Liu J., Liu J. Association of maternal obesity in early pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a Chinese prospective cohort analysis // Obesity (Silver Spring). 2019. Vol. 27. P. 1030-1036.

28.Ghimire P.R., Akombi-Inyang B.J., Tannous C., Agho K.E. Association between obesity and miscarriage among women of reproductive age in Nepal // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 8. Article ID e0236435. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0236435 Epub 2020 Aug 6.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»