Недостаточность витамина D и ω-3 жирных кислот при пролиферативных гинекологических заболеваниях: взгляд на проблему

• Хамошина Марина Борисовна
• Дмитриева Елена Михайловна
• Журавлева Ирина Семеновна
• Артеменко Юлия Сергеевна
• Лебедева Марина Георгиевна

Резюме

Пролиферативные гинекологические заболевания - проблема, далекая от окончательного решения. Стиль жизни современной женщины привносит множество триггеров развития этих болезней, начиная от репродуктивного диссонанса и заканчивая нарушениями питания.

Для пациенток с пролиферативными заболеваниями органов репродуктивной системы характерен недостаток целого ряда нутриентов, и многие из них способны предотвратить поломки в делении и дифференцировке клеток и тем самым не допустить манифестации заболевания или улучшить его исход. К последним заслуженно относят витамин D и ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Важно, что нутритивный дефицит является потенциально управляемым фактором риска для здоровья и его нивелирование у пациенток с пролиферативными заболеваниями половых органов и молочных желез является обязательным компонентом терапевтической модификации образа жизни.

В особом внимании клинициста и целенаправленной профилактике формирования дефицита потребления витамина D и ω-3 жирных кислот нуждаются женщины группы высокого пролиферативного риска, прежде всего страдающие ожирением и метаболическим синдромом.

Ключевые слова:витамин D; ω-3 жирные кислоты; доброкачественная дисплазия молочных желез; эндометриоз; гиперплазия эндометрия; рак эндометрия

Проблема адекватного питания и обеспеченности всеми необходимыми нутриентами весьма остро стоит в современном "сытом" мире. Несмотря на очевидный переизбыток получаемых калорий, качество рациона, доступного современной женщине, далеко от совершенства. Из всех нутритивных дефицитов, имеющих официальный код в МКБ-10, в последние годы особое внимание ученых и клиницистов приковано к недостаточности витамина D - в 2022 г. в базе PubMed было опубликовано 370 мета-анализов и систематических обзоров, так или иначе посвященных витамину D [1].

Для России - страны, расположенной в северных широтах с недостаточной инсоляцией большинства территории и долей горожан, превышающей 67% [2], невозможность подавляющей части населения получать витамин D в адекватном количестве естественным способом вполне понятна. По данным регистрового исследования, дефицит или недостаточность витамина D имеют 84% россиян, не страдающих ожирением [3]. Эти данные аналогичны результатам многочисленных когортных исследований, показавших, что уровень 25(ОН)D <30 нг/мл выявляют у 70-95% взрослых граждан России [4-13]. Учитывая, что в мировом рейтинге стран по ожирению Российская Федерация (РФ) занимает 6-е место [14], а риск дефицита витамина D у людей с избыточной массой тела существенно усугубляется ввиду его возможного депонирования в жировой клетчатке [15, 16], актуальность проблемы для отечественного здравоохранения очевидна.

Не лучше обстоят дела и с обеспеченностью потребления россиянками ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Согласно данным, полученным в отечественных популяционных исследованиях, лишь не более 7% женщин регулярно принимает ω-3 ПНЖК [17]. Между тем их дефицит в пищевом рационе играет значительную роль в патогенезе метаболического синдрома - доказанного фактора пролиферативного риска.

Авторы публикаций последних лет обоснованно считают, что гинекологи недооценивают значение коррекции содержания ω-3 ПНЖК в рационе для женского здоровья. А ведь эйкозапентаеновая (ЭПК) и декозагексаеновая (ДГК), а также октадекатриеновая (α-линоленовая) (АЛА) - это эссенциальные (незаменимые) ПНЖК, которые не могут быть синтезированы в организме человека [18]. Признание значения профилактики недостаточного потребления ω-3 ПНЖК косвенно отражают включение рекомендации их обязательного назначения всем курящим беременным в клинический протокол Минздрава России "Нормальная беременность" [19], а также компоненты диеты, рекомендуемой в клинических рекомендациях ведения женщин в пери- и постменопаузе [20].

Недостаточность витамина D определяют как снижение сывороточной концентрации 25-гидроксикальциферола [25(ОН)D] до уровня <30 нг/мл, а при концентрации <20 нг/мл говорят уже о дефиците витамина D. В программах коррекции выявленной недостаточности витамина D Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ) рекомендует ориентироваться на целевые значения уровня 25(ОН)D в диапазоне 30-60 нг/мл, подразумевая 30-100 нг/мл как адекватные [21]. Показано, что референсные значения 25(ОН)D в сыворотке крови ≥40 нг/мл уже способствуют снижению смертности от многих хронических заболеваний, включая пролиферативные [22].

Отчасти это можно объяснить тем, что эффекты витамина D связаны не только с давно известной его способностью регулировать костный метаболизм и минеральный гомеостаз в костной ткани, кишечнике, почках. Он имеет широкий диапазон действий, что отражает эволюционно сформировавшуюся жизненно важную потребность человека в этой одной из древнейших биологически активной молекуле [23]. Витамин D участвует в регуляции клеточного цикла, осуществляя контроль роста и апоптоза клеток, а также контролирует их дифференцировку.

Адекватное потребление витамина D значимо снижает риски пролиферативных заболеваний [24]. Саплементация рациона холекальциферолом способствует снижению смертности от рака, интенсивности неоангиогенеза и риска развития метастазов [25-27]. Согласно данным двух объединенных рандомизированных исследований, заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) у женщин при уровне 25(ОН)D ≥60 нг/мл на 80% достоверно ниже в сравнении с когортой, имеющей уровень 25(ОН)D <20 нг/мл [28].

Метаанализ 9 исследований с участием 1730 женщин (2020) продемонстрировал, что уровень витамина D у пациенток с миомой матки достоверно ниже, чем в контрольной группе [29]. Результаты другого метаанализа 9 исследований (2020) показали, что у женщин с эндометриозом уровень витамина D ниже, чем у здоровых, и его сывороточная концентрация отрицательно коррелирует с тяжестью заболевания [30]. При этом нормализация уровня витамина D у пациенток с эндометриозом позволяет уменьшить выраженность болевого синдрома и снизить необходимость в потреблении нестероидных противовоспалительных средств [31]. Не составляет исключения и гиперплазия эндометрия - у таких пациенток уровень 25(ОН)D в сыворотке крови тоже снижен, что может свидетельствовать о недостаточной антипролиферативной защите [32].

ω-3 ПНЖК, будучи предшественниками синтеза эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов), выполняют функцию ключевых строительных блоков клеточных мембран и определяют специфичность высокодифференцированных клеток. Им приписывается множество физиологических функций, включая регуляцию свертывания крови и секреции ряда ферментов и гормонов. Однако недавние публикации показали значимость ω-3 ПНЖК в контроле фертильности и деления клеток [33]. В исследовании NHS с участием более 71 000 женщин было продемонстрировано, что у женщин, которые принимали ω-3-кислоту в количестве выше 75-го процентиля, на 22% реже диагностировали генитальный эндометриоз. В исследованиях in vitro с использованием моделей эндометрия пациенток с эндометриозом и без него было показано, что ω-3 ПНЖК могут оказывать подавляющее действие на клетки эндометриоза [34].

Известно, что соотношение в сыворотке крови у пациенток с эндометриозом ω-3 ПНЖК и арахидоновой кислоты, которая относится к классу ω-6, отражает степень тяжести заболевания. Добавление ω-3 ПНЖК уменьшает размер гетеротопий, снижая локальную продукцию простагландинов/цитокинов. Так, в модели эндометриоза с использованием мышей Fat-1, у которых ω-6 метаболизировалась в ω-3 ПНЖК, количество и масса эндометриодных поражений через 2 нед после инокуляции были значительно меньше, нежели в контрольной группе, которая не могли синтезировать ω-3 ПНЖК из ω-6 [33]. Клинически потребление достаточного количества ω-3 ПНЖК уменьшает выраженность дисменореи и повышает качество жизни у женщин, страдающих эндометриозом. Интересны имеющиеся данные, что совместный прием ω-3 ПНЖК и витамина D связан с меньшим риском развития эндометриоза [35].

Известно, что большинство биологических действий совершается гормональной формой витамина - 1,25-дигидроксивитамином D [1,25(ОН)₂D₃, кальцитриол, D-гормон]. 1,25(ОН)₂D₃ взаимодействует с внутриклеточным рецептором (рецептор к витамину D - VDR), который одновременно является фактором транскрипции. VDR положительно или отрицательно регулирует транскрипцию генов в зависимости от других кофакторов, с которыми он связывается или взаимодействует. VDR обнаружены в большинстве клеток организма человека, где они выступают модулятором экспрессии генов и интенсивности важнейших биохимических процессов [36].

Как это работает? При взаимодействии витамина D с рецептором VDR образуется витаминно-рецепторный комплекс VD + VDR, который соединяется с другим витаминно-рецепторным комплексом, обозначаемым как RXR (Retinoid X receptor), формируя гетеродимерную структуру. Этот комплекс, в свою очередь, связывается с определенными последовательностями ДНК, называемыми "элементами ответа витамина D (VDRE)", в областях промоутера генов, чувствительных к витамину D, т.е. тримерный комплекс VDR-RXR-VDRE рассматривают как "молекулярный переключатель" в ядерной 1,25(OH)₂D₃-сигнализации.

Реализуемые таким образом эффекты D-гормона можно перечислять до бесконечности. Снижение поступления холекальциферола с пищей и его синтеза увеличивает риски инфекционных заболеваний, в том числе туберкулеза и других инфекций дыхательных путей (включая COVID-19), потенцирует вероятность развития аутоиммунных заболеваний (диабет 1-го типа, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника), болезней сердца и сосудов, заболеваний нервной системы и головного мозга, таких как шизофрения, деменция или депрессия [22, 37].

Дефицит витамина D связан с нарушением толерантности к глюкозе, развитием сахарного диабета 2-го типа и ожирения [38, 39]. Адекватный уровень потребления витамина D способен оказывать благоприятное действие на процессы старения клеток путем стабилизации генома и поддержания длины теломер [40].

С позиции предотвращения пролиферативных заболеваний наиболее важен механизм регуляции деления и дифференцировки клеток под воздействием D-гормона. Витамин D обладает антагонистическим действием с инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1). Кальцитриол способен ингибировать секрецию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в клетках РМЖ, рака предстательной железы и колоректальной неоплазии [41]. В процессе дифференцировки клетки происходит "обнажение" геномной ДНК, что приводит к увеличению числа доступных областей хроматина. 1,25(ОН)₂D₃ способен модулировать активность эпигенома в неопластической клетке и, будучи связан с VDR, взаимодействует с факторами транскрипции [42].

В практической деятельности акушер-гинеколог встречается с пролиферативными заболеваниями органов женской репродуктивной системы ежедневно. Согласно современной парадигме, развитие онкологических заболеваний занимает несколько лет, поэтому потенциально у врача есть некий запас по времени, чтобы попытаться предотвратить многие из них.

Наряду с лечением фоновых заболеваний одним из простых и действенных компонентов терапевтической модификации образа жизни (ТМОЖ) следует признать мониторирование уровня 25(ОН)D в целях упреждающей коррекции последствий и профилактики недостаточности витамина D [43]. Это подтверждают результаты метаанализа 8 рандомизированных клинических исследований, показавшего, что дефицит витамина D у женщин прежде всего следует рассматривать как фактор риска злокачественных новообразований женской репродуктивной системы [объединенное отношение рисков (OР) 1,17; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02-1,33] [44].

Например, повышенная маммографическая плотность молочной железы ассоциирована с развитием РМЖ и низким уровнем витамина D в сыворотке крови [45]. По мнению некоторых авторов, определение и корректировка уровня 25(ОН)D у таких пациенток может наладить метаболизм и снизить риски РМЖ [46]. Особенно это важно у женщин в пери- и постменопаузе, получающих менопаузальную гормональную терапию и/или страдающих доброкачественной дисплазией молочной железы (ДДМЖ) [20].

ДДМЖ занимает одно из лидирующих мест в структуре гинекологической заболеваемости и часто сочетается с другими пролиферативными заболеваниями женской репродуктивной системы [49]. По данным Л.И. Мальцевой, Ю.В. Гарифулловой (2016), у 88,5% больных с различными формами мастопатии уровень витамина D в сыворотке крови снижен, а 47,6% из них имеют выраженный дефицит. Авторы обнаружили, что степень снижения уровня витамина D коррелирует с тяжестью клинических симптомов, изменениями в структуре молочных желез, согласно данным ультразвукового исследования, а также с более высокими значениями пролактина у больных по сравнению со здоровыми женщинами [50].

Отсутствие качественного скрининга и распространенность факторов риска внушают беспокойство в отношении вероятности развития рака эндометрия (РЭ) почти у каждой женщины с ожирением и в период постменопаузы. Поэтому важно учитывать, что именно витамин D индуцирует и контролирует клеточную дифференцировку в раковых клетках эндометрия [47].

Широкий популяционный скрининг на наличие дефицита витамина D в настоящее время не проводится, однако современная доктрина подразумевает необходимость определения уровня 25(ОН)D в группах высокого риска [3]. К ним относят пациенток с заболеваниями костей, гиперпаратиреозом, ожирением, хроническими болезнями, нарушающими метаболизм витамина D, людей старше 60 лет, особенно с низкоэнергетическими переломами в анамнезе, беременных и кормящих с особенностями рациона и/или не принимающих профилактически препараты витамина D, пациенток с темным оттенком кожи и получающих терапию глюкокортикоидами, антиретровирусными, противогрибковыми и противоэпилептическими препаратами, холестирамином и орлистатом [3]. Ведущим же компонентом борьбы за обеспечение должного состава пищи в отношении содержания ω-3 ПНЖК остается рутинное профилактическое потребление нутрицевтиков, содержащих их адекватную дозу и правильное соотношение ω-3 и ω-6 кислот [48].

Особую группу среди когорты высокого риска дефицита витамина D формируют женщины с ожирением. Добиться оптимального уровня 25(ОН)D у пациентов с ожирением гораздо сложнее. Наряду с риском нарушения метаболизма и депонирования жирорастворимой молекулы холекальциферола пациентки с ожирением в попытке снизить массу тела попадают в замкнутый круг, ограничивая потребление продуктов, являющихся основным источником витамина D₃.

В последние годы профессиональные сообщества разных стран при наличии ожирения рекомендуют увеличивать курсовую насыщающую и профилактическую дозы холекальциферола в 2-3 раза [3, 51, 52]. РАЭ в этом случае считает оптимальной поддерживающую дозу холекальциферола ≥3000-6000 МЕ/сут [3]. Принято считать, что остаточный уровень витамина D обеспечивает защиту от абдоминального ожирения, гипертензии и нарушения гомеостаза глюкозы [53], поэтому в когорте корпулентных пациенток крайне необходима дотация витамина D с корректировкой дозы под динамическим контролем уровня 25(ОН)D в сыворотке крови.

Обновленная версия клинических рекомендаций РАЭ "Дефицит витамина D", которой в ближайшем будущем предстоит стать междисциплинарным клиническим протоколом ведения пациенток в Российской Федерации, предусматривает использование в качестве легитимной дотации холекальциферола его масляный раствор в составе лекарственных средств и биологически активных добавок к пище в виде флаконов-капельниц, таблеток и капсул, а также водный раствор. Это позволяет увеличить комплаентность терапии и персонифицировать схему приема. Зачастую холекальциферол входит в состав поливитаминных и витаминно-минеральных комплексов, позволяющих персонифицировать программы ведения пациенток с учетом их индивидуальных рисков для здоровья, в том числе пролиферативных.

Дополнительно повысить результативность этих программ позволяют комбинированные комплексы, в которые наряду с витамином D входят и ω-3 ПНЖК. Известно, что ω-3 кислоты уменьшают инсулинорезистентность, снижая воспаление и улучшая работу инозитоловых механизмов захвата глюкозы. Точкой приложения их действия является рецептор GPR120, который чувствителен к обоюдному воздействию на него ЭПК + ДГК ω-3 кислот. Стимуляция этого рецептора влечет снижение выработки провоспалительных цитокинов и активирует работу фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), вследствие чего повышается захват глюкозы клетками [54].

Интересно, что результаты метаанализа 9 исследований, охвативших 591 пациентку с синдромом поликистозных яичников (СПЯ), показали, что прием ω-3 кислот способствует значимому улучшению показателей индекса НОМА и липидного спектра, а также повышению уровня адипонектина [55].

СПЯ - заболевание, которое автоматически переводит пациентку в группу более высокого в сравнении с популяционным риском ожирения и метаболического синдрома, ДДМЖ, гиперплазии и РЭ. Поэтому потенцирование эффективности профилактики нарушений метаболически зависимых механизмов контроля пролиферации у таких женщин при использовании тандема витамина D в оптимальной дозировке и адекватного сочетания ЭПК + ДГК ω-3 кислот в одной капсуле может сослужить хорошую службу и врачу, и пациентке. Сегодня в аптечной сети представлен единственный тандем такого рода - БАД к пище Детримарин [56]. В состав одной капсулы Детримарина входят 2000 МЕ витамина D₃ и 395 мг высокоочищенных ЭПК и ДГК ω-3 кислот, что соответствует физиологическому уровню потребления для взрослой женщины и позволяет врачу при необходимости оптимизировать суточные дозы в группе риска (2-4 капсулы), прежде всего при ожирении.

Говоря о возможностях управления рисками для здоровья, нельзя не упомянуть данные доказательной медицины и реальной клинической практики, свидетельствующие о протективных возможностях витамина D и ω-3 кислот в период пандемии COVID-19, инфекции, значение которой в патогенезе пролиферативных болезней в силу малого времени пока не совсем ясно. Между тем в разработанных клинических протоколах США и ряда европейских стран рекомендуется прием витамина D в суточной дозе 1000-4000 МЕ в зависимости от тяжести течения инфекции, а пациентам с заболеванием средней тяжести дотация ω-3 ПНЖК признана обязательной, поскольку они оказывают позитивное влияние на свертываемость крови и интенсивность воспаления [57].

Заключение

Увеличение продолжительности жизни ставит перед клиницистами новые задачи. Стиль жизни современной женщины вкупе с возрастом привносит множество факторов риска и триггеров манифестации пролиферативных гинекологических болезней. Список этих факторов весьма внушителен - от репродуктивного диссонанса до банального недостатка нутриентов, необходимых для надзорной функции иммунной системы и контроля пролиферации и апоптоза. К последним заслуженно относят витамин D и ω-3 ПНЖК. Их дефицит/недостаточность потребления являются управляемыми факторами, нивелирование которых в рамках ТМОЖ женщин может предотвратить поломки в делении и дифференцировке клеток и не допустить манифестации пролиферативного заболевания либо улучшить его исход.

Особого внимания в этом плане заслуживают пациентки с ожирением и метаболическим синдромом, которые формируют группу высокого риска пролиферативных болезней половых органов и молочных желез. Помимо самого факта восполнения дефицита либо его профилактики, следует учитывать необходимость корректировки суточной дозы потребления и витамина D, и ω-3 ПНЖК с учетом массы тела пациентки, поскольку витамин D и ω-3 кислоты имеют взаимно потенцирующие эффекты, улучшающие метаболизм [58].

Задолго до нашей эры Публий Овидий Назон сказал: "Противодействуй болезни вначале; поздно думать о лекарствах, когда болезнь укоренилась от долгого промедления". Сегодня, возвращаясь к пониманию роли профилактической медицины, основанной на персонифицированном прогнозе риска развития болезни либо ее осложнений и/или рецидивов, своевременное нивелирование негативного влияния управляемых факторов приобретает особое, буквально терапевтическое, значение в отношении оптимальной коррекции рациона. Ибо "пища может быть лекарством".

ЛИТЕРАТУРА

1. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

2. URL: https://rosstat.gov.ru/statistic

3. Суплотова Л.А., Авдеева В.А., Пигарова Е.А. и др. Дефицит витамина D в России: первые результаты регистрового неинтервенционного исследования частоты дефицита и недостаточности витамина D в различных географических регионах страны // Проблемы эндокринологии. 2021. Т. 67, № 2. P. 84-92. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12736

4. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Никитина И.Л. и др. Уровень обеспеченности витамином D жителей Северо-Западного региона РФ (г. Санкт-Петербург и г. Петрозаводск) // Остеопороз и остеопатии. 2013. № 3. С. 3-7.

5. Маркова Т.Н., Марков Д.С., Маркелова Т.Н. и др. Распространенность дефицита витамина D и факторов риска остеопороза у лиц молодого возраста // Вестник Чувашского университета. 2012. Т. 234, № 3. С. 441-446.

6. Агуреева О.В., Жабрева Т.О., Скворцова Е.А. и др. Анализ уровня витамина D в сыворотке крови пациентов в Ростовской области // Остеопороз и остеопатии. 2016. Т. 19, № 2. С. 47.

7. Борисенко Е.П., Романцова Е.Б., Бабцева А.Ф. Обеспеченность витамином D детского и взрослого населения Амурской области // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016. Т. 9, № 60. С. 57-61.

8. Малявская С.И., Кострова Г.Н., Лебедев А.В. и др. Уровни витамина D у представителей различных групп населения города Архангельска // Экология человека. 2018. Т. 356, № 1. С. 60-64.

9. Нурлыгаянов Р.З., Сыртланова Э.Р. Распространенность дефицита витамина D у лиц старше 50 лет, постоянно проживающих в республике Башкоротостан, в период максимальной инсоляции // Остеопороз и остеопатии. 2012. № 3. С. 7-9.

10. Нурлыгаянов Р.З., Сыртланова Э.Р., Минасов Т.Б., Борисов И.В. Уровень витамина D у лиц старше 50 лет, постоянно проживающих в республике Башкоротостан, в период максимальной инсоляции // Остеопороз и остеопатии. 2015. № 1. С. 7-9.

11. Спасич Т.А., Лемешевская Е.П., Решетник Л.А. и др. Гигиеническое значение дефицита витамина D у населения Иркутской области и пути его профилактики // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2014. Т. 100, № 6. С. 44-47.

12. Хазова Е.Л., Ширинян Л.В., Зазерская И.Е. и др. Сезонные колебания уровня 25- гидроксихолекальциферола у беременных, проживающих в Санкт-Петербурге // Гинекология. 2015. Т. 17, № 4. С. 38-42.

13. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Катамадзе Н.Н. и др. Распространенность дефицита и недостаточности витамина D среди населения, проживающего в различных регионах Российской Федерации: результаты 1-го этапа многоцентрового поперечного рандомизированного исследования // Остеопороз и остеопатии. 2021. Т. 23, № 4. С. 4-12.

14. URL: https://renewbariatrics.com/obesity-rank-by-countries/

15. Хамошина М.Б., Рябова В.А. Должно ли хорошего человека быть много? // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2018. Т. 6, № 53. С. 85-93.

16. Cordeiro A., Santos A., Bernardes M. et al. Vitamin D metabolism in human adipose tissue: could it explain low vitamin D status in obesity? // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2017. Vol. 33, N 2. pii: /j/hmbci.2018.33.issue-2/hmbci-2017-0003/hmbci-2017-0003.xml. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2017-0003

17. Лиманова О.А., Громова О.А., Торшин И.Ю. и др. Низкое потребление омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и риск различных заболеваний у женщин репродуктивного возраста // Русский медицинский журнал. 2017. URL: https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/nizkoe-potreblenie-omega-3-polinenasyshc-hennykh-zhirnykh-kislot-i-risk-razlichnykh-zabolevaniy-u-zhe/

18. Шагина В.Н., Блохина И.И., Серов И.С. Роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в репродуктивном здоровье женского организма // Молодой ученый. 2020. № 35. С. 34-35.

19. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2021 г. "Нормальная беременность". URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/288_1 (дата обращения: 27.12.2022)

20. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2021 г. "Менопауза и климактерическое состояние у женщин". URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/117_2 (дата обращения: 20.12.2022)

21. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2021 г. "Дефицит витамина D". URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr_deficit_vitamina_d_2021.pdf (дата обращения: 20.12.2022)

22. Pludowski P., Holick M.F., Grant W.B. et al. Vitamin D supplementation guidelines // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol. 175. P. 125-135. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.01.021

23. Carlberg C. Vitamin D in the context of evolution // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 15. P. 3018. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14153018 PMID: 35893872; PMCID: PMC9332464.

24. Henn M., Martin-Gorgojo V., Martin-Moreno J.M. Vitamin D in cancer prevention: Gaps in current knowledge and room for hope // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 21. P. 4512. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14214512

25. Grant W.B., Boucher B.J., Al Anouti F., Pilz S. Comparing the evidence from observational studies and randomized controlled trials for nonskeletal health effects of vitamin D // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 18. P. 3811. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14183811

26. Muñoz A., Grant W.B. Vitamin D and cancer: An historical overview of the epidemiology and mechanisms // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 7. P. 1448. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14071448

27. Zhang Y., Fang F., Tang J. et al. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2019. Vol. 366. P. l4673. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.l4673

28. McDonnell S.L., Baggerly C.A., French C.B. et al. Breast cancer risk markedly lower with serum 25-hydroxyvitamin D concentrations ≥60 vs <20 ng/ml (150 vs 50 nmol/L): Pooled analysis of two randomized trials and a prospective cohort // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 6. Article ID e0199265. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199265

29. Mohammadi R., Tabrizi R., Hessami K. et al. Correlation of low serum vitamin-D with uterine leiomyoma: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2020. Vol. 18, N 1. P. 85.

30. Qiu Y., Yuan S., Wang H. Vitamin D status in endometriosis: a systematic review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2020. Vol. 302, N 1. P. 141-152. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-020-05576-5

31. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. и др. Витамин D3 (холекальциферол) и тазовая боль, индуцированная эндометриозом яичников // Трудный пациент. 2018. Т. 16, № 4. С. 34-39.

32. Затворницкая А.В. Особенности статуса витамина D и экспрессии рецепторов к витамину D в слизистой оболочке матки у пациенток с гиперплазией эндометрия, ассоциированной с хроническим эндометритом // Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. 2019. Т. 2, № 2. С. 24-38.

33. Tomio K., Kawana K., Taguchi A. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids suppress the cystic lesion formation of peritoneal endometriosis in transgenic mouse models // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 9. Article ID e73085.

34. Missmer S.A., Chavarro J.E., Malspeis S. et al. A prospective study of dietary fat consumption and endometriosis risk // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25, N 6. P. 1528-1535.

35. Jurkiewicz-Przondziono J., Lemm M., Kwiatkowska-Pamuła A. et al. Influence of diet on the risk of developing endometriosis // Ginekol. Pol. 2017. Vol. 88, N 2. P. 96-102. DOI: https://doi.org/10.5603/GP.a2017.0017

36. Bikle D.D. Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action // Endotext / eds K.R. Feingold, B. Anawalt, A. Boyce et al. South Dartmouth, MA : MDText.com, Inc., December 31, 2021.

37. Chang S.W., Lee H.C. Vitamin D and health - the missing vitamin in humans // Pediatr. Neonatol. 2019. Vol. 60, N 3. P. 237-244. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2019.04.007

38. Szymczak-Pajor I., Drzewoski J., Śliwińska A. The molecular mechanisms by which vitamin D prevents insulin resistance and associated disorders // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 18. P. 6644. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21186644

39. Niroomand M., Fotouhi A., Irannejad N., Hosseinpanah F. Does high-dose vitamin D supplementation impact insulin resistance and risk of development of diabetes in patients with pre-diabetes? A double-blind randomized clinical trial // Diabetes Res. Clin. Pract. 2019. Vol. 148. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.12.008

40. Zarei M., Zarezadeh M., Hamedi Kalajahi F., Javanbakht M.H. The relationship between vitamin D and telomere/telomerase: A comprehensive review // J. Frailty Aging. 2021. Vol. 10, N 1. P. 2-9. DOI: https://doi.org/10.14283/jfa.2020.33

41. Ciulei G., Orasan O.H., Coste S.C. et al. Vitamin D and the insulin-like growth factor system: Implications for colorectal neoplasia // Eur. J. Clin. Invest. 2020. Vol. 50, N 9. Article ID e13265. DOI: https://doi.org/10.1111/eci.13265

42. Carlberg C., Muñoz A. An update on vitamin D signaling and cancer // Semin. Cancer Biol. 2022. Vol. 79. P. 217-230. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2020.05.018

43. Deuster E., Jeschke U., Ye Y. et al. Vitamin D and VDR in gynecological cancers: A systematic review // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, N 11. P. 2328. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms18112328

44. Yan L., Gu Y., Luan T. et al. Associations between serum vitamin D and the risk of female reproductive tumors: A meta-analysis with trial sequential analysis // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97, N 15. P. e0360. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010360

45. Román M., Louro J., Posso M. et al. Breast density, benign breast disease, and risk of breast cancer over time // Eur. Radiol. 2021. Vol. 31, N 7. P. 4839-4847. DOI: https://doi.org/10.1007/s00330-020-07490-5

46. Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В., Калинкина М.Г. Роль витамина D в снижении плотности молочных желез у женщин с диффузной формой мастопатии // Практическая медицина. 2018. № 6. С. 111-117.

47. Cermisoni G.C., Alteri A., Corti L. et al. Vitamin D and endometrium: A systematic review of a neglected area of research // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 8. P. 2320. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms19082320

48. Nigam A., Frasure-Smith N., Lespérance F., Julien P. Relationship between n-3 and n-6 plasma fatty acid levels and insulin resistance in coronary patients with and without metabolic syndrome // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009. Vol. 19, N 4. P. 264-270. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2008.07.008

49. Российское общество акушеров-гинекологов. Общероссийская общественная организация "Российское общество онкомаммологов". Российская Ассоциация Маммологов. Клинические рекомендации "Доброкачественная дисплазия молочной железы". Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 2020. 77 с.

50. Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В. Роль обеспеченности витамином D в формировании риска и прогрессирования мастопатии у женщин // Практическая медицина. 2016. № 1 (93). С. 58-62.

51. Płudowski P., Karczmarewicz E., Bayer M. et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency // Endokrynol. Pol. 2013. Vol. 64, N 4. P. 319-327. DOI: https://doi.org/10.5603/ep.2013.0012

52. Cesareo R., Attanasio R., Caputo M. et al.; AME and Italian AACE Chapter. Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME) and Italian Chapter of the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Position Statement: Clinical management of vitamin D deficiency in adults // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 5. P. 546. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10050546

53. Mansouri M., Abasi R., Nasiri M. et al. Association of vitamin D status with metabolic syndrome and its components: A cross-sectional study in a population of high educated Iranian adults // Diabetes Metab. Syndr. 2018. Vol. 12, N 3. P. 393-398. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2018.01.007

54. Oh D.Y., Talukdar S., Bae E.J. et al. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects // Cell. 2010. Vol. 142, N 5. P. 687-698. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.07.041

55. Yang K., Zeng L., Bao T., Ge J. Effectiveness of Omega-3 fatty acid for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16, N 1. P. 27. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0346-x

56. URL: https://portal.eaeunion.org/sites/odata/_layouts/15/Portal.EEC.Registry.UI/DisplayForm.aspx?ItemId=10873755&ListId=f7954aaa-b57b-429e-8f39-b7e3158c88d6

57. Марченкова Л.А., Макарова Е.В., Юрова О.В. Роль микронутриентов в комплексной реабилитации пациентов с новой коронавирусной инфекцией СOVID-19 // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 2. С. 40-49. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-40-49

58. URL: https://apteka.ru/product/detrimarin-60-sht-kapsuly-massoj-700-mg-603ccc7b8252e4658d1dfe49/?q=детримарин

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)