К содержанию
Спецвыпуск . 2023

Пероральные пробиотики: механизм двойного действия в коррекции дисбиозов. Что известно?

Резюме

Благополучное состояние человека, его иммунитет, наличие хронических заболеваний и дисбиотических процессов различных локусов (в том числе влагалища) зависят от микроорганизмов, населяющих его. Наиболее важной составляющей гомеостаза в настоящее время признан биоценоз кишечника, так как его нарушения связаны с рядом заболеваний: артериальной гипертензией, метаболическим синдромом, ревматоидными заболеваниями суставов, невоспалительными заболеваниями кишечника, злокачественными новообразованиями и нарушениями биотопа влагалища (бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит, вульвовагинальный кандидоз). Единство дисбиотических процессов с доминированием нарушений в том или ином биотопе подчеркивает необходимость комплексного подхода, сочетающего коррекцию микроэкологических нарушений одновременно как в кишечнике, так и во влагалище.

Конец ХХ - начало XXI в. отличаются созданием многих средств для дотации лактобактерий организму человека, прежде всего женского. Если вспомнить начало этой работы от назначения препаратов, содержащих 100 000 лактобактерий, и сравнить с миллиардными количествами колониеобразующих единиц, назначаемых на сегодняшний день, становятся очевидными перспективность и вариативность современных технологий в отношении модулирования как количества микроорганизмов и их комбинаций, так и путей их введения. Работа эта бесконечна-

Сотрудники нашей кафедры принимали участие в пострегистрационных исследованиях перорального пробиотика Вагилак Проледи (штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14). Многочисленные клинические исследования показали его эффективность как у беременных, так и у небеременных, продемонстрировав ряд преимуществ изучаемого средства в следующих ситуациях: период менструации, подростковый возраст, комбинация с местной терапией, в течение рабочего дня, при осложнениях беременности, связанных с кровянистыми выделениями из половых путей, и с целью восстановления нормального биоценоза как в кишечнике, так и во влагалище.

Ключевые слова:дисбиоз кишечника и влагалища; пероральный пробиотик; Вагилак Проледи

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Радзинский В.Е., Соловьева А.В., Кузнецова О.А., Смирнова Т.В. Пероральные пробиотики: механизм двойного действия в коррекции дисбиозов. Что известно? // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвыпуск. С. 85-90. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-85-90

То, что люди живут в окружении и в содружестве с миллионами микроорганизмов, - признанный факт. Человек и населяющие его бактерии, грибы, вирусы интегрированы в качественно новую систему - суперорганизм [1]. Микробиом человека - это фактор, необходимый для благополучного состояния здоровья и функционирования человека [2, 3]. В настоящее время микрофлора кишечника наиболее важна для обеспечения гомеостаза организма, и прежде всего она является важнейшим элементом иммунной системы [4]. Нарушения микробиом-иммунных взаимодействий приводят к воспалительным и к неинфекционным желудочно-кишечным заболеваниям [5], непереносимости глютена [6], а также к внекишечным расстройствам: ревматическим изменениям в суставах [7], метаболическому синдрому [8], нейродегенеративным расстройствам [9] и злокачественным новообразованиям [10].

Дисбаланс микробиоты в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) также является фоном для развития дисбиотических процессов во влагалище. Данные исследований свидетельствуют, что при доминировании лактобактерий во влагалищном отделяемом только у 10,3% пациенток имелись отклонения в биоценозе кишечника. И напротив, более чем у половины женщин (54,5%) с нарушенным биоценозом определялся дисбиоз кишечника [11].

Схожие результаты были получены и другими исследователями: у 71% женщин, страдающих бактериальным вагинозом, выявляется дисбиоз ЖКТ [12]. Эти данные свидетельствуют о едином дисбиотическом процессе с доминированием в том или ином биотопе [13] и подчеркивают необходимость комплексного подхода, сочетающего коррекцию микроэкологических нарушений одновременно и в кишечнике, и во влагалище [13]. Применение пероральных пробиотиков позволяет реализовать данную концепцию.

Показано, что изменения микробиоценоза кишечника (или дисбактериоз) можно обнаружить при большом числе заболеваний человека. Это может быть связано с тяжестью болезни или с чувствительностью пациента к специфической терапии [14-18]. Изменения микробиоты кишечника были выявлены при артериальной гипертензии [19]. Наиболее яркие проявления биоценоза кишечника определяются у женщин с ожирением и метаболическим синдромом [3].

Пока точно не установлено, чем являются изменения микробиома: причиной или следствием болезней, - но их изучение важно, так как это открывает путь к выявлению новых биомаркеров, специфичных для болезней, или к разработке таргетных методов лечения, направленных на изменение микробиома кишечника в попытке восстановить здоровый статус человека [20-25]. Это актуально и в репродукции, так как у превалирующего количества женщин с бесплодием выявляется дисбиоз кишечника [26].

Секвенирование бактерий и метагеномные исследования расширили возможности описания микробных сообществ [27, 28]; в настоящее время широко признано, что микробы живут на поверхности и внутри нашего тела, колонизируя также ниши организма, которые традиционно считались стерильными.

Это относится и к эмбриональной среде [29-31] - плод не развивается в стерильной матке и, как предполагалось ранее, колонизируется бактериями только при рождении [32]. Пренатальный микробиом, по-видимому, играет важнейшую роль не только в росте и развитии плода, он может также влиять на последующее состояние здоровья в детском, подростковом и во взрослом возрасте человека [29, 33].

В течение 100 лет считалось, что плод стерилен и микробы колонизируют новорожденного непосредственно во время родов, при этом метод родоразрешения (самопроизвольные роды или кесарево сечение) является важным модифицирующим фактором [24, 32]. Плацента также в течение многих лет рассматривалась как барьер, способный предотвращать заражение плода материнскими токсинами и микробами, тем самым сохраняя его стерильность и здоровье, обеспечивая нормальный рост [33, 36, 38].

В отличие от этих убеждений, недавние исследования показали, что микробы колонизируют околоплодные воды, пуповину, плаценту, и было сделано предположение, что микробная колонизация плода начинается уже в утробе матери [34-37, 39]. Наличие микробиоты у здоровых доношенных детей, при отсутствии какой-либо инфекции или воспаления, поддерживает гипотезу о том, что не только микробы колонизируют плод до рождения, но и то, что они могут играть определенную роль в его физиологическом росте и развитии.

В подтверждение этой гипотезы микробные сообщества были обнаружены в меконии новорожденных [35, 40-44]. Jimenez и соавт. впервые продемонстрировали нестерильность мекония новорожденных и механизм внутриутробной передачи специфического штамма Enterococcus faecium (экспериментально на модели мышей) из ЖКТ беременной в кишечник плода и новорожденного [35].

Впоследствии было опубликовано несколько описаний микробных сообществ мекония и определены различия у доношенных и недоношенных детей [44, 45]. Было показано, что более ранний гестационный возраст коррелировал с меньшим бактериальным разнообразием и микробной колонизацией [40]. Сходные результаты были получены при изучении микробиоты околоплодных вод, подтвердив гипотезу о внутриутробном происхождении микробиоты мекония вследствие заглатывания околоплодных вод плодом в течение III триместра беременности [40].

Убедительные данные свидетельствуют о том, что плацента, меконий плода и околоплодные воды имеют общие микробные признаки [41]. Ряд исследователей подтвердили, что материнские факторы (наиболее значимый из них - применение противомикробных средств во время беременности) влияют на микробный состав мекония и подтвердили гипотезу о внутриутробном переносе микробов [42]. Патогенные микробы в амниотической полости вызывают воспалительную реакцию, которая делает новорожденных восприимчивыми к краткосрочным и к долгосрочным эффектам: раннему неонатальному сепсису, бронхолегочной дисплазии и детскому церебральному параличу [43].

Состав микробиоты мекония имеет прямую связь со способом родоразрешения [44]. У детей, родившихся путем кесарева сечения, наблюдалась широкая распространенность стафилококков в меконии по сравнению с вагинальными родами, в микробиоме которых доминировали Lactobacillus и Prevotella, напоминающие микробиом кожи и вагинальный микробиом соответственно [44].

Другие исследования состава мекониальной микробиоты у доношенных новорожденных также обнаружили, что у детей, родившихся через естественные родовые пути, преобладали молочнокислые или кишечные бактерии [45]. Окончательные данные о формировании микробиоты плода еще не известны, однако четко установлено, что формирование кишечной микробиоты начинается в пренатальном периоде. Наиболее вероятные пути доставки микробов в амниотическую жидкость - гематогенный (прежде всего из ротовой полости и ЖКТ) и восходящий из влагалища [29-31].

Таким образом, нормобиоценоз и в кишечнике, и во влагалище играет важнейшую роль в физиологическом течении беременности и благоприятном влиянии на рост и развитие плода. Доминирует теория о том, что отклонения состава влагалищной флоры от нормальных значений (бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит, вульвовагинальный кандидоз, трихомониаз и другие инфекции, передаваемые половым путем) требуют обязательного второго терапевтического этапа с восстановлением доминирования лактобактерий [46].

Однако интравагинальное назначение средств, закисляющих влагалищную среду, не распространяется на микробиоту кишечника. Этого эффекта можно достичь назначением пероральных пробиотиков [13]. Для оказания эффекта бактерии должны быть живыми, число пробиотических бактерий в продукте должно быть достаточным для оказания положительного эффекта - 106-109. Эффекты должны быть штамм-специфичными и препарат должен сохраняться в пищеварительном тракте до достижения максимального эффекта, т.е. быть устойчивым к высокой кислотности, органическим и желчным кислотам, антимикробным токсинам и ферментам, продуцируемым патогенной флорой [47].

Одна из последних масштабных работ по изучению эффективности пероральных пробиотиков - многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование роли комбинации штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 в восстановлении вагинального биоценоза была опубликована в 2013 г. [48].

У всех исследуемых женщин был лабораторно подтвержден вагинальный дисбиоз (бактериальный вагиноз, кандидозный вульвовагинит, микст-инфекция) или трихомонадный вагинит. Диагноз бактериального вагиноза устанавливали по трем из четырех критериев Амселя. Лабораторное подтверждение было основано на соотношении бактериальных морфотипов (критерии Ньюджента) с последующей оценкой микробиоты по 10-балльной шкале.

Пациентки были разделены на 2 группы, в одной из них женщины перорально принимали капсулы с L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14, а в другой - 2 идентичные капсулы плацебо ежедневно в течение 6 нед. Для лечения трихомонадного вагинита назначали метронидазол в дозе 2 г per os однократно. Через 6 и 12 нед после начала исследования все женщины прошли 2 дополнительных исследования (окраска вагинальных мазков по Граму). Восстановление вагинальной микробиоты подтвердилось у 40 (26,9%) пациенток в группе плацебо и у 243 (61,5%) - в группе с пробиотиками (p<0,001).

По прошествии дополнительных 6 нед последующего наблюдения результаты микроскопического исследования вагинальных мазков показали: нормоценоз по-прежнему сохранялся у более чем половины (51,1%) женщин в группе с пробиотиками и только у каждой пятой (20,8%) из группы плацебо (p<0,001). Таким образом, пробиотические лактобактерии, назначаемые per os, доказали свою эффективность в лечении дисбиозов влагалища. Основным ограничением исследования стал относительно короткий период последующего наблюдения продолжительностью 6-12 нед, который был необходим, чтобы избежать потери контактов с участниками исследования.

Кроме того, ДНК-пробы на L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 смогли бы облегчить идентификацию штаммов в вагинальных мазках, сделанных во время последующего наблюдения, однако в период исследования возможности провести ДНК-пробы не было.

Обращает на себя внимание клиническая смелость исследователей - вопреки распространенной практике при лечении бактериального вагиноза, кандидозного вульвовагинита и смешанного вагинита, они достигли хорошего результата: у 81,5% женщин через 12 нед после окончания терапии сохранился вагинальный нормоценоз. Безусловно, подобного рода эксперименты несколько преждевременно переносить на практику, однако в целом эффективность дуэта L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 выглядит впечатляюще.

В исследовании A. Cianci и соавт. изучение эффективности применения L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14, вводимых перорально по 2 таблетки в сутки в течение 15 дней при лечении бактериального вагиноза и профилактике рецидивов, показало, что у 92% пациенток наблюдалась полная реколонизация лактобактерий, необходимая для профилактики рецидивов [49].

Результаты другого исследования подтверждают, что пробиотические штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 способны подавлять рост C. albicans и оказывать фунгицидное действие [50].

Интересный отчет о клинических испытаниях препарата Вагилак Проледи у беременных представлен С.В. Новиковой и соавт. [51]. Были обследованы и пролечены 140 беременных в 36-39 нед с установленным диагнозом "бактериальный вагиноз" (n=60) на фоне обострения инфекционных экстрагенитальных заболеваний. 80 женщин получали антибактериальную терапию, 100 беременных получали пробиотик per os (L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14); остальные вошли в группу контроля и препарат не получали.

Пробиотики продемонстрировали способность восстанавливать вагинальную микрофлору, поддерживать и сохранять равновесие микроорганизмов во влагалище, предупреждать нарушения биоценоза, связанные с приемом антибиотиков. При родоразрешении через естественные родовые пути травматические повреждения тканей родового канала чаще встречались у пациенток, не получавших пробиотики (40% родильниц), нежели у тех, кто получал пробиотики (10%) [51].

Было продемонстрировано действие штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14, входящих в состав препарата Вагилак Проледи, - они сохраняют жизнеспособность после прохождения через ЖКТ, их желатиновая капсула растворяется в течение 15 мин, а регидратация покрывающего капсулу полисахаридного матрикса образует на ее поверхности желеобразный слой, что позволяет проследовать препарату через желудок. В двенадцатиперстной кишке гель растворяется и бактерии попадают в просвет кишечника. Капсулы обладают высокой колонизационной способностью как в ЖКТ, так и во влагалище.

ЛИТЕРАТУРА

1.McFall-Ngai M. et al. Animals in a bacterial world, a new imperative for the life sciences // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013. Vol. 110. P. 3229-3236. PMID: 23391737.

2. D’Argenio V. Human microbiome acquisition and bioinformatic challenges in metagenomic studies // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19. P. 383.

3. Ожирение. Диабет. Беременность / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 528 с.

4. Thaiss C.A., Zmora N., Levy M., Elinav E. The microbiome and innate immunity // Nature. 2016. Vol. 535. P. 65-74.

5. Zhang M., Sun K., Wu Y. et al. Interactions between intestinal microbiota and host immune response in inflammatory bowel disease // Front. Immunol. 2017. Vol. 8. P. 942.

6. Valitutti F., Cucchiara S., Fasano A. Celiac disease and the microbiome // Nutrients. 2019. Vol. 11. P. 2403.

7. Maeda Y., Takeda K. Host-microbiota interactions in rheumatoid arthritis // Exp. Mol. Med. 2019. Vol. 51. P. 150.

8. Belizario J.E., Faintuch J., Garay-Malpartida M. Gut microbiome dysbiosis and immunometabolism: New frontiers for treatment of metabolic diseases // Mediators Inflamm. 2018. Vol. 2018. Article ID 2037838.

9. Main B.S., Minter M.R. Microbial immuno-communication in neurodegenerative diseases // Front. Neurosci. 2017. Vol. 11. P. 151.

10. Gopalakrishnan V., Helmink B.A., Spencer C.N., Reuben A., Wargo J.A. The influence of the gut microbiome on cancer, immunity, and cancer immunotherapy // Cancer Cell. 2018. Vol. 33. P. 570-580.

11. Соловьева А.В., Чегус Л.А. Особенности микробиоты влагалища и кишечника у женщин из числа коренных малочисленных народов севера в условиях севера // Акушерство и гинекология. 2020. № 11. С. 174-183.

12. Попкова С.М. и др. Микроэкологические сочетания вагинального и кишечного биотопов у женщин с воспалительными заболеваниями нижнего этажа полового тракта и девочек-подростков с дисфункцией яичников // Бюллетень СО РАМН. 2013. Т. 33, № 4. С. 77-84.

13. Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения пероральных препаратов лактобактерий в лечении вагинальных дисбиозов // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 2. С. 82-91. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-2-82-91

14. D’Argenio V. Human microbiome acquisition and bioinformatic challenges in metagenomic studies // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19. P. 383.

15. Selber-Hnatiw S., Rukundo B., Ahmadi M., Akoubi H., Al-Bizri H., Aliu A.F. et al. Human gut microbiota: Toward an ecology of disease // Front. Microbiol. 2017. Vol. 8. P. 1265.

16. Kantarci A., Hasturk H. Microbes and host response: A relationship in health and disease // Oral Dis. 2017. Vol. 24. P. 1385-1387. Hall A.B., Tolonen A.C., Xavier R.J. Human genetic variation and the gut microbiome in disease // Nat. Rev. Genet. 2017. Vol. 8. P. 690-699.

17. Brusaferro A., Cavalli E., Farinelli E., Cozzali R., Principi N., Esposito S. Gut dysbiosis and paediatric Crohn’s disease // J. Infect. 2019. Vol. 78, N 1. P. 1-7.

18.  Imhann F., Vich Vila A., Bonder M.J., Fu J., Gevers D., Visschedijk M.C. et al. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease // Gut. 2018. Vol. 67. P. 108-119.

19. Yan Q., Gu Y., Li X., Yang W., Jia L., Chen C. et al. Alterations of the gut microbiome in hypertension // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017. Vol. 7. P. 381. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2017.00381

20. Wen C., Zheng Z., Shao T., Liu L., Xie Z., Le Chatelier E. et al. Quantitative metagenomics reveals unique gut microbiome biomarkers in ankylosing spondylitis // Genome Biol. 2017. Vol. 18. P. 142.

21. D’Argenio V., Torino M., Precone V., Casaburi G., Esposito M.V., Iaffaldano L. et al. The Cause of Death of a child in the 18th century solved by bone microbiome typing using laser microdissection and next generation sequencing // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18. P. 109.

22. Iaffaldano L., Granata I., Pagliuca C., Esposito M.V., Casaburi G., Salerno G. et al. Oropharyngeal microbiome evaluation highlights Neisseria abundance in active celiac patients // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. Article ID 11047. Wang W.M., Jin H.Z. Skin microbiome: An actor in the pathogenesis of psoriasis // Chin. Med. J. 2018. Vol. 131. P. 95-98.

23. Nycz B.T., Dominguez S.R., Friedman D., Hilden J.M., Ir D., Robertson C.E. et al. Evaluation of bloodstream infections, Clostridium difficile infections, and gut microbiota in pediatric oncology patients // PLoS One. 2018. Vol. 13. Article ID e0191232.

24. Rinninella E., Mele M.C., Merendino N., Cintoni M., Anselmi G., Caporossi A. et al. The role of diet, micronutrients and the gut microbiota in age-related macular degeneration: New perspectives from the gut-retina axis // Nutrients. 2018. Vol. 10. P. 1677.

25. D’Ippolito S., Di Nicuolo F., Pontecorvi A., Gratta M., Scambia G., Di Simone N. Endometrial microbes and microbiome: Recent insights on the inflammatory and immune "players" of the human endometrium // Am. J. Reprod. Immunol. 2018. Vol. 80. Article ID e13065.

26. Komiya S., Naito Y., Okada H., Matsuo Y., Hirota K., Takagi T. et al. Characterizing the gut microbiota in females with infertility and preliminary results of a water-soluble dietary fiber intervention study // J. Clin. Biochem. Nutr. 2020. Vol. 67, N 1. P. 105-111. DOI: https://doi.org/10.3164/jcbn.20-53

27. D’Argenio V. The high-throughput analyses era: Are we ready for the data struggle? // High Throughput. 2018. Vol. 7. P. 8.

28. D’Argenio V. Human microbiome acquisition and bioinformatic challenges in metagenomic studies // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19. P. 383.

29. Nuriel-Ohayon M., Neuman H., Koren O. Microbial changes during pregnancy, birth, and infancy // Front. Microbiol. 2016. Vol. 7. P. 1031.

30. Neu J. The microbiome during pregnancy and early postnatal life // Semin. Fetal Neonatal Med. 2016. Vol. 21. P. 373-379.

31. Mor G., Aldo P., Alvero A.B. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy // Nat. Rev. Immunol. 2017. Vol. 17. P. 469-482.

32.Rodríguez J.M., Murphy K., Stanton C., Ross R.P., Kober O.I., Juge N. et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life // Microb. Ecol. Health Dis. 2015. Vol. 26. Article ID 26050.

33.Jiménez E., Marìn M.L., Martìn R., Odriozola J.M., Olivares M., Xaus J. et al. Is meconium from healthy newborns actually sterile? // Res. Microbiol. 2008. Vol. 159. P. 187-193.

34.Stinson L.F., Payne M.S., Keelan J.A. Planting the seed: Origins, composition, and postnatal health significance of the fetal gastrointestinal microbiota // Crit. Rev. Microbiol. 2017. Vol. 43. P. 352-369.

35.Koleva P.T., Kim J.S., Scott J.A., Kozyrskyj A.L. Microbial programming of health and disease starts during fetal life // Birth Defects Res. C Embryo Today. 2015. Vol. 105. P. 265-277.

36. Nagpal R., Tsuji H., Takahashi T., Nomoto K., Kawashima K., Nagata S. et al. Gut dysbiosis following C-section instigates higher colonisation of toxigenic Clostridium perfringens in infants // Benef. Microbes. 2017. Vol. 8. P. 353-365.

37 Escherich T. Die Darmbakterien des Säuglings und ihre Beziehungen zur Physiologie der Verdauung. Stuttgart, Germany, 1886. S. 1-180.

38. Perez-Muñoz M.E., Arrieta M.C., Ramer-Tait A.E., Walter J. A critical assessment of the "sterile womb" and "in utero colonization" hypotheses: Implications for research on the pioneer infant microbiome // Microbiome. 2017. Vol. 5. P. 48.

39. Tapiainen T., Paalanne N., Tejesvi M.V., Koivusaari P., Korpela K., Pokka T. et al. Maternal influence on the fetal microbiome in a population-based study of the first-pass meconium // Pediatr. Res. 2018. Vol. 84, N 3. P. 371-379.

40. Ardissone A.N., de la Cruz D.M., Davis-Richardson A.G., Rechcigl K.T., Li N., Drew J.C. et al. Meconium microbiome analysis identifies bacteria correlated with premature birth // PLoS One. 2014. Vol. 9. Article ID e90784.

41. Collado M.C., Rautava S., Aakko J., Isolauri E., Salminen S. Human gut colonization may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 23129.

42. Tapiainen T., Paalanne N., Tejesvi M.V., Koivusaari P., Korpela K., Pokka T. et al. Maternal influence on the fetal microbiome in a population-based study of the first-pass meconium // Pediatr. Res. 2018. Vol. 84, N 3. P. 371-379.

43. Hodyl N.A., Aboustate N., Bianco-Miotto T., Roberts C.T., Clifton V.L., Stark M.J. Child neurodevelopmental outcomes following preterm and term birth: what can the placenta tell us? // Placenta. 2017. Vol. 57. P. 79-86. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2017.06.009

44. Dominguez-Bello M.G., Costello E.K., Contreras M., Magris M., Hidalgo G., Fierer N. et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. P. 11 971-11 975.

45. Madan J.C., Salari R.C., Saxena D., Davidson L., O’Toole G.A., Moore J.H. et al. Gut microbial colonization in premature neonates predicts neonatal sepsis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2012. Vol. 97. P. F456-F462.

46. Радзинский В.Е., Олина А.А., Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Соловьева А.В., Пенжоян Г.А. и др. Женская консультация : руководство. 4-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Е. Радзинского. Москва, 2021. 576 с.

47. Hansen R., Scott K.P., Khan S., Martin J.C., Berry S.H., Stevenson M. et al. First-pass meconium samples from healthy term vaginally-delivered neonates: An analysis of the microbiota // PLoS One. 2015. Vol. 10. Article ID e0133320.

48. Vujic G. Efficacy of orally applied probiotic capsules for bacterial vaginosis and other vaginal infections: a double-blind, randomized, placebo-controlled study Goran // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013. Vol. 168, N 1. P. 75-79. PMID: 23395559.

49. Cianci A., Giordano R., Delia A. et al. Efficacy of Lactobacillus Rhamnosus GR-1 and of Lactobacillus Reuteri RC-14 in the treatment and prevention of vaginoses and bacterial vaginitis relapses // Minerva Ginecol. 2008. Vol. 60, N 5. P. 369-376.

50. Köhler G.A., Assefa S., Reid G. Probiotic interference of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 with the opportunistic fungal pathogen Candida albicans // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 2012. Article ID 636474. DOI: https://doi.org/10.1155/2012/63647(46)4

51. Новикова С.В., Логутова Л.С., Игнатьева М.А. Клиническая оценка эффективности и безопасности применения препарата Вагилак для лечения бактериального вагиноза у беременных // Медицинский совет. 2018. № 13. С. 90-94.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»