Прегравидарные "тернии" антирецидивной фармакотерапии после миомэктомии

• Хорольский Вадим Александрович
• Новикова Владислава Александровна

Резюме

Цель исследования - оценка особенностей прегравидарной подготовки после органосохраняющей хирургической и антирецидивной фармакологической терапии миомы матки (ММ).

Материал и методы. Выполнено проспективное когортное исследование. Клинические базы: перинатальный центр ГБУЗ "ККБ № 2" Минздрава Краснодарского края, перинатальный центр ГБУЗ "ДККБ" Минздрава Краснодарского края. Период исследования: 2014-2019 гг. Отобраны 150 женщин репродуктивного возраста со спонтанно наступившей беременностью после лапароскопической миомэктомии (МЭ) и курса антирецидивной терапии.

Результаты. После удаления миоматозных узлов (1-5, максимальный диаметр - 150 мм) и оставшихся неудаленными от 1 до 5 узлов по причине перешеечной локализации или малых размеров в качестве антирецидивной терапии использовался мифепристон (58%). 3-месячный курс антирецидивной терапии обеспечил снижение числа и уменьшение размеров оставшихся миоматозных узлов (с 2,25±1,02 до 0,91±0,68, р<0,001), вплоть до полного исчезновения части из них. Рост оставшихся миоматозных узлов на фоне последующего приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК), низкодозированных, содержащих гестаген с антипролиферативной активностью (дроспиренон, диеногест) не наблюдался, размеры узлов почти двукратно уменьшились (с 15,81±2,68 до 8,94±5,49 мм, р<0,001). Это обеспечило значимое уменьшение (р<0,001) максимального размера оставшихся миоматозных узлов в сравнении с таковыми после МЭ.

Наибольшей динамикой (более чем двукратное уменьшение размера узла) характеризовался улипристала ацетат. Максимальный размер оставшихся миоматозных узлов перед условно фертильным циклом в среднем не превышал 10,0 мм, а прием улипристала ацетата (n=0,04) позволил достичь их наименьших размеров - 7,63±5,70 мм.

Доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) наблюдалась у 72% женщин когорты. Наибольшая вероятность ДДМЖ сопряжена с выбором необходимых для назначения агонистов гонадотропин-

рилизинг-гормона (аГнРГ); больше ассоциирована с мифепристоном в сравнении с улипристала ацетатом (отношение шансов 3,92, 95% доверительный интервал 1,80-8,55). Прием аГнРГ сопряжен с полным исчезновением признаков ДДМЖ, прием мифепристона или улипристала ацетата - с ее дебютом. Прием КОК

в первые 3 мес ассоциирован с увеличением клинических и/или ультразвуковых (УЗ) признаков диффузной мастопатии, числа мелких кист, частота которых к сроку отмены КОК постепенно возвращалась к исходным показателям или же уменьшалась.

УЗ-толщина эндометрия после приема мифепристона и улипристала ацетата значительно превышала аналогичные показатели после приема аГнРГ; после 3 мес приема КОК отмечалась ее нормализация. Число фертильных циклов составляло 3,58±1,61 (от 1 до 8); примерно у 1/2 женщин беременность наступила во 2-м (20%), 3-м (29,33%) фертильных циклах после завершения приема КОК. Был обеспечен минимальный возраст рубца на матке не менее 12 мес, максимум - 22 мес, в среднем - 15,93±1,83 мес. Сопряженности возраста рубца на матке после МЭ с требуемой антирецидивной терапией не установлено.

Заключение. МЭ является этапом персонализированной прегравидарной подготовки у женщин с ММ, подразумевает не только соблюдение современных интраоперационных методик, но и таргетный выбор антирецидивной терапии и обеспечение условий для репарации миометрия сроком не менее чем 12 мес путем назначения КОК. Предложенная авторами многоэтапная прегравидарная подготовка кажется перспективной в отношении улучшения показателей здоровья женщин репродуктивного возраста, благоприятного исхода беременности и родов после органосохраняющего лечения ММ.

Ключевые слова:миома матки; миомэктомия; антирецидивная терапия миомы матки; комбинированные оральные контрацептивы; прегравидарная подготовка; доброкачественная дисплазия молочных желез; толщина эндометрия

Миома матки (ММ) выявляется у 1/3 женщин репродуктивного возраста [1], препятствует фертильности, угрожает вынашиванию беременности. Современная фармакотерапия ММ предлагает широкий выбор лекарственных средств (ЛС) [2, 3]. Таргетность терапии ММ подразумевает оценку интенсивности ее пролиферативных процессов, хотя сегодня не является обязательной. Необходимость хирургического лечения ММ [4] и возникающий рубец на матке после миомэктомии (МЭ) усугубляют репродуктивные риски.

К сожалению, до настоящего времени не регламентирована преемственность фармакологической и хирургической терапии ММ как последовательных этапов прегравидарной подготовки (ПП). Самая идеальная МЭ не гарантирует безупречного зачатия. Понятие репродуктивного планирования при ММ подразумевает не только органосохраняющее лечение, но и персонализированный выбор антирецидивной терапии, мониторинг возможных адаптивных изменений или нарушений в органах мишенях.

Цель настоящего исследования - оценка особенностей прегравидарного периода после органосохраняющей хирургической и антирецидивной фармакологической терапии миомы матки.

Материал и методы

Выполнено проспективное когортное исследование. Основные клинические базы: Перинатальный центр ГБУЗ ККБ № 2 Минздрава Краснодарского края, Перинатальный центр ГБУЗ ДККБ Минздрава Краснодарского края. Период исследования: 2014-2019 гг. В исследование были включены 150 женщин. Критерии включения: репродуктивный возраст, перенесенная МЭ лапароскопическим доступом, спонтанное наступление беременности, информированное согласие женщин на обследование и лечение. Критерии исключения: вскрытие полости матки при МЭ; диаметр оставшихся после МЭ миоматозных узлов более 30 мм, субмукозная локализация или большие размеры миоматозных узлов; отказ женщины от участия в исследовании. В рамках ПП выполняли органосохраняющую хирургическую и антирецидивную фармакологическую терапию ММ (рис. 1).

Антирецидивную терапию ММ назначали согласно действующим клиническим рекомендациям [3, 4]. Выбор фармакотерапии определяли анамнестические данные (рост ММ в предыдущую беременность), результаты иммуногистохимического (ИГХИ) и гистологического исследования миоматозного узла. Принцип выбора антирецидивного препарата отражен на рис. 2.

Антирецидивная терапия продолжалась 3 мес. По ее окончании без перерыва назначали индивидуально подобранный комбинированный оральный контрацептив (КОК) длительностью от 9 до 12 мес. Показанием к назначению КОК являлись: необходимость контрацепции пациентки со "свежим" рубцом на матке после МЭ; предохранение от беременности на период до полной репарации миометрия; обеспечение нормализации толщины эндометрия после антирецидивной терапии. Использовали низкодозированные оральные контрацептивы, включающие гестаген с антипролиферативной активностью (дроспиренон, диеногест). Суммарная длительность антирецидивной терапии и приема КОК составила не менее 12 мес.

Гистологическому исследованию подвергали удаленные миоматозные узлы, которые фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине в течение 24 ч. Обезвоживание проводили в гистопроцессоре замкнутого типа TissuTek, Sakura (Япония) по стандартной схеме. Для морфологической оценки срезы окрашивали гематоксилином и эозином в автоматическом мультистейнере Tissue-TekPrism (Япония).

Для дифференциальной диагностики реактивной пролиферации от дисплазии в удаленном миоматозном узле проводили ИГХИ на Ki-67 - ядерном антигене пролиферирующих клеток; интенсивность экспрессии p53 - транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл и выполняющий функцию супрессора образования злокачественных опухолей; Bcl-2 - внутриклеточный белковый фактор, регулятор апоптоза (англ. apoptosis regulator Bcl-2). ИГХИ проводили с применением моноклональных антител к Ki-67 (Novocastra), а также использовали систему детекции Novolink (Leica).

Для ИГХ-оценки экспрессии рецепторов прогестерона в миоматозных узлах использовали стрептавидин-биотиновый метод окрашивания тканей, панель моноклональных антител: рецепторы прогестерона (PR) - клон PgR 636, ready-to-use (DakoCytomation, Дания). Для оценки доли положительно окрашенных клеток и интенсивности окраски применялся светооптический микроскоп Zeiss. Подсчитывали число ядер с разной интенсивностью окраски на 500 клеток миомы матки.

Для математической и статистической обработки и анализа собственных данных использовали программы Statistica 12.0, Microsoft Excel 2007. Нормальность распределения признака позволяла рассчитывать среднее значение (М), стандартное отклонение (SD) и статистическую значимость различий (p) двух независимых выборок при помощи t-критерия Стюдента; при зависимых выборках - критерий Вилкоксона (Wilkokson signed-rank test).

Различия исходов по причине изучаемого фактора обосновывал рассчитываемый критерий хи-квадрат (χ²), при числе наблюдений менее 10 - χ² с поправкой Йейтса. Взаимосвязь изучаемого фактора с конкретным исходом оценивали на основании расчета отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Результаты и обсуждение

Выбор антирецидивной терапии в когорте отражен на рис. 3.

Оценена УЗ-динамика наличия, количества и размера оставшихся после МЭ миоматозных узлов. Представлял интерес возможный рост ММ или появление новых узлов (табл. 1).

Число удаленных узлов достигало 5, максимальный диаметр - 150 мм. Как и ожидалось, остались не удаленными от 1 до 5 миоматозных узлов по причине мелкого размера (11 мм) или их перешеечной локализации. Спустя 3 мес после завершения антирецидивной терапии число оставшихся миоматозных узлов значимо уменьшилось, вплоть до полного исчезновения части из них (с 2,25±1,02 до 0,91±0,68, р<0,001). Опасение роста оставшихся миоматозных узлов на фоне последующего приема КОК не оправдалось: диаметры узлов значительно (почти двукратно) уменьшились, с 15,81±2,68 до 8,94±5,49 мм (р<0,001).

Аналогичная оценка проведена с учетом выбора антирецидивного препарата (табл. 2).

Выбор мифепристона был основным при наибольшем количестве оставшихся после МЭ узлов (2,43±1,05), превышающим таковое после терапии и улипристала ацетата (2,02±0,89, р=0,03). По завершении антирецидивной терапии данное отличие сохранялось, однако именно для мифепристона и улипристала ацетата отмечено наиболее значимое уменьшение числа оставшихся после МЭ узлов (р<0,001). Антирецидивная терапия, независимо от препарата, и курс приема КОК ознаменовались значимым уменьшением (р<0,001) максимального размера оставшихся миоматозных узлов в сравнении с их размерами после МЭ. Наибольший эффект (более чем двукратное уменьшение размера узла) достигался использованием улипристала ацетата. Максимальный размер оставшихся миоматозных узлов перед условно фертильным циклом в среднем не превышал 10,0 мм после всех антирецидивных препаратов, но прием улипристала ацетата (n=0,04) характеризовался их наименьшим размером - 7,63±5,70 мм, значимо меньшим в сравнении с эффектом мифепристона.

Оценено клиническое УЗ-состояние молочных желез на фоне приема КОК. Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) выявлена у 72% женщин когорты, у 22,67% - с бессимптомным течением, у 24% - с УЗ-признаками кистозных образований, максимальный диаметр которых не превышал 15 мм (табл. 3).

ММ, требующая антирецидивной терапии, была по-разному сопряжена с ДДМЖ. Наибольшая вероятность ДДМЖ оказалась характерной для ММ, требующей назначения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Она значимо превосходила таковую при назначении мифепристона (c²=5,06, р=0,03) и особенно улипристала ацетата (c²=15,64, р<0,001). Вероятность ДДМЖ при ММ, требующей назначения мифепристона, была выше в сравнении с улипристала ацетатом (c²=12,43, р<0,001; ОШ=3,92; 95% ДИ 1,80-8,55).

Антирецидивная терапия отразилась на состоянии молочных желез. Итогом антирецидивной терапии ММ в когорте явилось снижение числа женщин с признаками ДДМЖ со 108 до 99 и циклической мастодинии с 74 до 65. Однако данный результат обусловлен разнонаправленным откликом МЖ на вид фармакотерапии. Прием аГнРГ сопровождался полным исчезновением клинических и сонографических признаков диффузных изменений в МЖ. Прием мифепристона или улипристала ацетата ознаменовался дебютом циклической мастодинии у 5 женщин (суммарно у 10), появлением у них УЗ-признаков диффузных изменений МЖ. Применение антирецидивной терапии значительно не повлияло на количество и диаметр кист в молочных железах (рис. 4).

Прием КОК в первые 3 мес был ассоциирован с обратимым нарастанием клинических и/или УЗ-признаков диффузных изменений паренхимы МЖ, увеличением численности мелких кист. Данные изменения оказались обратимыми к завершению приема КОК.

Динамика изменения толщины эндометрия представлена на рис. 5.

Выявлены характерные для каждого антирецидивного препарата изменения толщины эндометрия (табл. 4).

При приеме мифепристона и улипристала ацетата отмечалась наибольшая толщина эндометрия (13,81±1,56 и 13,72±1,21 мм, р=0,74), почти в 3 раза превышая аналогичный показатель после приема аГнРГ (4,05±0,85, р<0,001). Последующий прием КОК к концу 3-го месяца сопровождался нормализацией толщины эндометрия, сопоставимой после всех видов антирецидивной терапии. Отмечено значимое снижение толщины эндометрия после приема мифепристона и улипристала ацетата (до 5,56±0,92 мм, р<0,001, до 5,50±0,98 мм, р=0,002 соответственно); его прирост - после приема аГнРГ (до 5,47±0,91 мм, р<0,001). После отмены КОК толщина эндометрия в раннюю пролиферативную фазу 1-го фертильного цикла была сопоставима для всех видов антирецидивной терапии и значимо не отличалась от показателей 3-месячной давности.

Оценка восстановления фертильности у женщин с ММ после лапароскопической МЭ проводилась с учетом числа условно фертильных циклов, после которых наступила беременность (рис. 6А).

Число фертильных циклов составило 3,58±1,61 (от 1 до 8). Почти у половины женщин беременность наступила во 2-м (20%) и 3-м (29,33%) фертильных циклах после завершения приема КОК.

Минимальный возраст рубца на матке был не менее 12 мес, максимум - 22 мес, в среднем составлял 15,93±1,83 мес (см. рис. 6Б). Сопряженности возраста рубца на матке после МЭ с требуемой антирецидивной терапией выявлено не было (табл. 5).

Обсуждение

Органосохраняющее лечение ММ само по себе не гарантирует профилактику нарушения фертильности и репродуктивных неудач и требует поэтапной, преемственной, персонализированной ПП. Целесообразность лапароскопической МЭ с "рискованной" локализацией узлов (перешеечные или интерстициальные малых размеров) сохраняет дискуссионность. МЭ требует патогенетически обоснованного выбора антирецидивной терапии, препятствующей потенциальному росту неудаленных миоматозных узлов. Настоящее исследование показало, что антирецидивная терапия обеспечивает эффективное уменьшение количества и диаметра миоматозных узлов. Но неизбежны функциональные изменения со стороны органов-мишеней, в частности эндометрия и МЖ, подлежащих мониторингу в прегравидарном периоде. Риски истончения эндометрия, вплоть до атрофии, при назначении аГнРГ и изменений на фоне приема модуляторов прогестероновых рецепторов (PRM-Associated Endometrial Changes) известны [5, 6]. Авторы показали изменения УЗ-толщины эндометрия и клинико-сонографические признаки ДДМЖ после отмены антирецидивной терапии и последующего назначения КОК. Прием КОК в течение 3 менструальных циклов после завершения антирецидивной терапии способствует нормализации толщины эндометрия в преддверии фертильного цикла. Риски ДДМЖ ожидаемы и требуют мониторинга [7].

Заключение

МЭ является этапом персонализированной ПП у женщин с ММ и подразумевает не только соблюдение современных интраоперационных методик, но и таргетный выбор антирецидивной терапии, улучшение репарации эндо- и миометрия. Предложенная авторами многоэтапная ПП видится перспективной для улучшения показателей здоровья женщин репродуктивного возраста и восстановления естественной фертильности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Женская консультация : руководство / В.Е. Радзинский, А.А. Олина, М.Р. Оразов и др. ; под ред. В.Е. Радзинского. 4-е изд., перераб. и доп. Москва, 2021. 576 с. (Глава V. С. 299-303).

2. Тихомиров А.Л. Миома матки: глобализация медикаментозного подхода. Принципы патогенетической фармакотерапии миомы матки. Обзор международного опыта / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2019. 20 с.

3. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1136 с.

4. Клинические рекомендации (протокол лечения) "Миома матки". Москва, 2020. 32 с.

5. Cosyns S., Dony N., Tournaye H., Polyzos N.P. Ultrasonographic appearance of the endometrium after saline infusion in women presenting with PRM-associated endometrial changes, due to the use of ulipristal acetate // J. Obstet. Gynaecol. 2022. Vol. 42, N 7. P. 2888-2892.

6. Kanda R., Miyagawa Y., Wada-Hiraike O., Hiraike H., Nagasaka K., Ryo E. et al. Ulipristal acetate simultaneously provokes antiproliferative and proinflammatory responses in endometrial cancer cells // Heliyon. 2021. Vol. 8, N 1. Article ID e08696.

7. Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Хорольский В.А., Складановская Т.В., Пономарев В.В. Влияние антирецидивной терапии миомы матки антигестагенами на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология. 2017. № 4. С. 108-113.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)