Применение клеточных технологий в экспериментальной и клинической акушерской практике (обзор литературы)

Резюме

Дискуссия о преимуществах мезенхимальных стромальных клеток и продуктах их секретома ведется с начала XXI в. Многих ученых беспокоят вопросы безопасного применения стволовых клеток из-за наличия в них чужеродного генетического материала и, как следствие, риска онкологии. Продукты секретома, а именно экзосомы мезенхимальных стромальных клеток лишены чужеродного генетического и клеточного материала, а значит, и потенциального риска канцерогенности, что позволяет их применять в акушерской практике для улучшения течения послеоперационного периода и повышения шансов для дальнейшего самопроизвольного родоразрешения пациенток с рубцом на матке после кесарева сечения.

Ключевые слова:экстрацеллюлярные микровезикулы; экзосомы; абдоминальное родоразрешение; рубец на матке; самопроизвольные роды

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Сбор и обработка материала, статистическая обработка данных - Пекарева Е.О.; редактирование - Баранов И.И.; дизайн исследования и написание текста - Пекарев О.Г.

Для цитирования: Пекарева Е.О., Баранов И.И., Пекарев О.Г. Применение клеточных технологий в экспериментальной и клинической акушерской практике (обзор литературы) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 4. С. 31-37. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-4-31-37

В XXI в. наметилась долгожданная смена парадигмы в плане повторного абдоминального родоразрешения у пациенток с рубцом на матке. Это обусловлено более чем 1,5-кратным ростом частоты кесарева сечения - с 250,7 тыс. в 2005 г. до 417,3 тыс. в 2021 г. - и ассоциированным с ним увеличением частоты гнойно-септических осложнений и разрывов матки. В структуре показаний для повторного кесарева сечения рубец миометрия занимает 1-е место. Между тем повторная беременность у матерей с рубцами на матке представляет угрозу для здоровья матери и плода [1-3]. Более того, хирургические процедуры, такие как гистероскопия, кюретаж, миомэктомия и абляция эндометрия, могут вызывать повреждение базального слоя эндометрия [4]. В современном акушерстве рубец на матке после кесарева сечения, безусловно, является патологическим состоянием, которое осложняет течение беременности, родов и послеродового периода [5-10].

На сегодняшний день с позиций систематического обзора, предложенного еще в 2013 г. J.M. Dodd и соавт., и Клинических рекомендаций (2021) попытка самопроизвольных родов может быть рекомендована пациенткам с рубцом на матке после одного истмического кесарева сечения (КС) при наличии одноплодной беременности в головном предлежании, без разрыва матки в анамнезе, при нормальной локализации плаценты вне рубца и при отсутствии неравномерного критического истончения зоны рубца с признаками деформации и явлениями болезненности при надавливании влагалищным датчиком, т.е. при состоятельном рубце. При этом в настоящее время отмечается увеличение частоты как несостоятельных рубцов на матке после КС, так и числа связанных с этим патологическим состоянием осложнений [11]. В работе Ю.Д. Вученович и соавт., опубликованной в 2022 г., четко указывается, что в случае пробной попытки самопроизвольного родоразрешения у пациенток с рубцом на матке после КС преобладание фиброзной ткани сопряжено с меньшим возрастом менархе, большими показателями исходной массы тела и оценкой новорожденного по шкале Апгар на 5-й минуте. Коллектив авторов сделал вывод, что репарация миометрия и гистология рубца на матке после КС - это интегративный показатель, включающий совокупность прегестационных, гестационных и интранатальных факторов. В этой связи гистология миометрия не является решающим аргументом, оправдывающим или оспаривающим попытки самопроизвольных родов [12].

В то же время понимание и выявление возможных этиологических факторов, приводящих к фомированию несостоятельного рубца на матке, могло бы сформировать стратегию профилактики данного грозного осложнения и снизить частоту повторного абдоминального родоразрешения [10]. Вот почему использование клеточных технологий, показавших свою высокую эффективность в регенеративной медицине, представляется крайне важным и своевременным [13, 14].

Для повышения регенерации тканей в клинической медицине на протяжении 15 лет с успехом используются клеточные технологии [15, 16]. Тем не менее существуют определенные трудности для их широкого внедрения [17]. Среди многообразия уникальных механизмов действия стволовых клеток заслуживает самого пристального внимания их способность взаимодействия и обмена как белковым, так и генетическим материалом посредством секреции микровезикул. Эти межклеточные коммуникаторы перспективны в плане улучшения репарации тканей, поскольку они могут участвовать в передаче межклеточной информации и работать в качестве модулятора [18].

Терапия стволовыми клетками в последние годы является одной из наиболее быстро развивающихся областей биотехнологии, а трансплантация стволовых клеток стала перспективным методом восстановления различных типов повреждения тканей, включая нейродегенеративные заболевания, повреждения костей, сердечно-сосудистые заболевания и диабет [19]. Вот почему в настоящее время использование клеточных технологий в экспериментальной и регенеративной медицине пользуется большой популярностью. Определенный опыт накоплен при коррекции частичной или полной окклюзии полости матки, вызванной аномальной репарацией, приводящей к формированию синдрома Ашермана, который, в свою очередь, часто сопровождается такими осложнениями, как затруднение имплантации эмбриона, гипо- и/или аменорея, привычный выкидыш и/или бесплодие [14].

Другим расстройством, влияющим на репродуктивное здоровье женщин, является преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), проявляющаяся дегенеративными изменениями в яичниках у женщин в возрасте до 40 лет. ПНЯ характеризуется расстройствами менструальной функции, аномальными уровнями эстрогенов и гонадотропинов, отсутствием фолликулогенеза. Причины ПНЯ могут быть самыми разнообразными, включая генетические нарушения, аутоиммунные состояния, ятрогенные факторы, а также экологические и инфекционные. Кроме того, ПНЯ имеет долгосрочные негативные последствия, включая, помимо прочего, психологический дистресс, остеопороз, болезни сердца и аутоиммунные расстройства [20].

И рубцы на матке, и ПНЯ имеют ряд общих черт. Во-первых, когда вышеописанные репродуктивные органы начинают терять нормальную функцию, отмечается повышенный риск бесплодия у женщин старшего продуктивного возраста [13, 21]. Во-вторых, отсутствуют эффективные методы лечения пациентов с рубцами на матке или ПНЯ, поэтому назрела насущная необходимость поиска фундаментальных механизмов коррекции. Стоит отметить, что в нескольких исследованиях на животных и клинических испытаниях мезенхимальные стволовые/стромальные клетки (МСК) применялись в качестве стратегии лечения дисфункции яичников и рубцов на матке, ведущих к бесплодию. Эти клетки выделялись из различных тканей, включая костный мозг, жировую ткань, пуповину и плацентарную ткань, менструальную кровь и даже пульпу зуба [22]. Иммуномодулирующие, противовоспалительные, ангиогенные, антиапоптотические и трофические свойства МСК в сочетании с легкостью выделения и экспансии сделали их привлекательным и многообещающим инструментом регенеративной медицины [14]. Кроме того, МСК обладают способностью дифференцироваться в мышечные клетки, гепатоциты, остеобласты, адипоциты, хондроциты, стромальные и другие клетки в подходящих условиях in vivo или in vitro. Они не только обладают большим потенциалом для самообновления и многолинейной дифференцировки, но также способны мигрировать в поврежденные ткани и области хронического воспаления для модуляции иммунного ответа, реконструкции трахеи, регенерации нервных клеток, заживления кожи и даже восстановления сердечной мышцы [23]. Эти данные делают терапию МСК многообещающей в улучшении репарации у женщин с рубцом на матке, в том числе и после кесарева сечения.

Мезенхимальные стромальные клетки костного мозга (МСККМ)

На сегодняшний день с позиции патоморфологии заживление миометрия после любой альтерации, включая и абдоминальное родоразрешение, представляет собой динамичный и систематический процесс, в котором участвуют и эндотелиальные клетки, и нейтрофилы, и моноциты/макрофаги, и лимфоциты с фибробластами, а также популяция стволовых клеток, обнаруженная в миометрии. Однако методов, позволяющих полностью восстановить миометрий оперированной матки, в том числе и после КС, до сих пор не описано. Вот почему определенный интерес представляют исследования Y. Yao и сотрудников его лаборатории (2019), касающиеся клинического применения стволовых клеток, исходя из концепции механизма восстановления поврежденного эндометрия.

МСККМ представляют собой новый и очень перспективный класс мультипотентных стволовых клеток с уникальным биологическим багажом. Терапевтический потенциал МСККМ объясняется способностью к многолинейной дифференцировке и самообновлению. Кроме того, они могут дифференцироваться в остеобласты, хондроциты и адипоциты. Работы 2021 г. показали, что МСККМ функционируют, секретируя широкий спектр паракринных факторов, таких как факторы роста, цитокины и хемокины в окружающую их среду [24-26]. Эти паракринные факторы обладают антирубцовым, поддерживающим и ангиогенным действием и являются наиболее биологически активными компонентами МСК-индуцированной реконструкции поврежденных тканей. Большое количество опубликованных исследований продемонстрировало, что защитные эффекты МСК в отношении поврежденных тканей связаны не с дифференцировкой интегрированных МСК, а с иммуномодулирующим действием.

Мезенхимальные стромальные клетки, полученные из жировой ткани (МСКЖТ)

Первые сообщения о получении МСКЖТ появились на рубеже XXI в. [27]. В этой пионерской работе авторы сообщили, что МСКЖТ под действием специфичных индукционных факторов обладали способностью in vitro дифференцироваться в липобласты, хондробласты, миобласты и остеобласты. Жировая ткань как потенциальный источник МСК имеет большие преимущества. Среди них, безусловно, изобилие, плохая иммуногенность, быстрый рост, минимально инвазивная и безопасная аутологическая трансплантация. Кроме того, что особенно важно в современных условиях, отсутствие этических проблем и превосходство над другими источниками [28].

Таким образом, сегодня следует считать доказанным факт, что МСКЖТ секретируют ряд цитокинов, в том числе ангиогенные факторы роста (фактор роста гепатоцитов, VEGF, плацентарный фактор роста и TGF-β), поэтому МСКЖТ остаются многообещающим источником стволовых клеток, пригодных для трансплантации в регенеративной медицине и заживлении ран [29].

Мезенхимальные стромальные клетки, полученные из менструальной крови (МСКМК)

Первые упоминания в литературе о выделенных МСК из менструальной крови относятся к 2007 г., когда X. Meng и соавт. описали новый источник стволовых клеток в человеческом организме. Данные биологические субстанции экспрессировали CD9, CD29, CD41a, CD44, CD59, CD73, CD90 и CD105, и сегодня их принято называть "регенеративными клетками эндометрия". С момента их открытия прошло 15 лет, но МСКМК не только не утратили свою актуальность, но и вызывают все больший интерес ученых и врачей благодаря простоте и неинвазивности получения, доступной стоимости и высокой скорости пролиферации, низкой иммуногенности и отсутствию этических проблем. В настоящее время доказана их способность дифференцироваться в адипоциты, остеобласты, хондроциты, нейроны, эндотелиоциты и клетки легочного эпителия [30-32].

Проведенные на лабораторных животных исследования показали решающую роль МСКМК в увеличении толщины эндометрия и восстановлении фертильности [14, 33]. В этой связи одно из немногих клинических исследований, выполненное в 2020 г. коллективом ученых под руководством H. Ma, показало, что у 5 из этих 12 пациенток с внутри- маточными синехиями введенные аутологичные МСКМК приводили к восстановлению фертильности.

Мезенхимальные стромальные клетки, полученные из плаценты (МСКП)

Описывая многочисленные эффекты МСК, полученных из костного мозга, жировой ткани и менструальной крови, нельзя обойти вниманием МСКП. Они являются новым альтернативным источником МСК для регенеративной терапии и совершенно заслуженно всесторонне изучаются, поскольку обладают сильным иммуносупрессивным действием, низкой иммуногенностью, а также способностью к само- обновлению и многолинейной дифференцировке. Получены очень оптимистичные результаты по участию МСКП в восстановлении эндометрия. В 2016 г. группа исследователей под руководством L. Du показала, что кондиционированная среда МСКП уменьшала образование рубцов in vivo. Учитывая участие гипоксически-индуцируемого фактора-1α (HIF-1α) в защитном эффекте, применение МСКП может быть перспективной терапией рубцов на матке уже в ближайшем будущем [34].

Мезенхимальные стромальные клетки, полученные из пуповинной ткани (МСКПТ)

МСКПТ на сегодня, пожалуй, самый обсуждаемый фрагмент фундаментальных исследований. По мнению большинства ученых, именно МСКПТ особенно подходят для регенеративной терапии из-за их низкой иммуногенности, отсутствия онкогенности и легкого контроля качества. Такие преимущества, как обильные запасы, безболезненный сбор и высокий потенциал распространения, делают МСКПТ популярной мишенью для трансплантации. Многочисленные данные показывают, что МСКПТ способствуют восстановлению костного скелета, кожи и периферической нервной системы, а также протезированию функций головного мозга, почек и печени [35].

МСКПТ с их низкой иммуногенностью и высоким пролиферативным потенциалом представляются очень перспективными для регенерации эндометрия/миометрия после различных инвазивных манипуляций и оперативных пособий, включая кесарево сечение.

Экзосомы и их исследование в доклинической практике

На сегодняшний день по-прежнему бытует мнение о небезопасности применения МСК. Эти спорные опасения и ограничения касаются в первую очередь потенциальной канцерогенности, что приводит к ограничению их использования в клинической практике. Тем не менее в последние годы большое количество исследований показало, что терапевтический эффект МСК связан с секрецией таких внеклеточных носителей, как экзосомы. Данные биологически активные субстанции обладают способностью стимулировать пролиферацию клеток, индуцировать миграцию стволовых клеток, улучшать репарацию ткани, а также уменьшать воспаление и боль [36, 37]. Ожидается, что экзосомы, полученные из пуповинной ткани, наконец поставят точку в канцерофобии [14].

Несмотря на то что методы выделения экзосом относительно сложны, наиболее распространенным подходом к их выделению является дифференциальное центрифугирование [14]. Поэтому концепция бесклеточной терапии, в которой используются экзосомы клеточного происхождения, безусловно, привлекает внимание [38, 39]. Среди ученых в настоящее время больше нет противоречий, что МСК являются уникальными биологическими субстанциями и, будучи практически лишенными иммуногенности, обладают целым рядом компетенций, которые делают их изучение для использования в клинической медицине перспективным и обоснованным. Уже сегодня считаются доказанными их ангиогенный, антифибротический, антиапоптотический и противовоспалительный эффекты. К отличительным особенностям секретома (продукт кондиционной среды) МСК следует отнести наличие выраженного противовоспалительного, антибактериального и регенеративного действия, которые подчас не уступают по своей силе непосредственно МСК. Вот почему особый интерес для современной клинической медицины представляют внеклеточные микровезикулы и одна из их разновидностей - экзосомы. Экзосомы, секретируясь в процессе жизнедеятельности клеток, представляют собой наночастицы диаметром порядка 100 нм. Эти образования являются переносчиками микроРНК через внеклеточную среду к клеткам даже в отдаленных участках макроорганизма. Таким образом, экзосомы являются активными компонентами МСК с недооцененным до сих пор потенциалом репарации поврежденных тканей. В этой связи экзосомы можно ассоциировать с паракринными компонентам и МСК, но при этом с большим репаративным потенциалом [7, 35, 40, 41].

Клеточный ансамбль эндометрия наряду с другими системами организма также обладает способностью секретировать МСК, которые непосредственно участвуют в ремоделировании слизистой, необходимой для постоянной регенерации. Дегенеративно-склеротические и рубцовые изменения в матке, которые возникают в результате хирургического воздействия (кесарево сечение, миомэктомия, хирургический кюретаж и др.), а также на фоне наружного генитального эндометриоза или перенесенного генитального туберкулеза, могут приводить не только к расстройствам менструального цикла, нарушению имплантации и самопроизвольному прерыванию беременности, но и к развитию синдрома тазовых болей и снижению качества жизни. В этой связи исследования, проведенные S. Bazoobandi с коллегами (2020) на модели 12 крольчих после экспериментальтного хирургического кюретажа, когда после ушивания матки в место выскабливания вводили МСК или их культуральную среду, наглядно продемонстрировали, что МСК обладают выраженными антифибротическими свойствами за счет секреции хемокинов. Регенерация эндометрия оценивалась гистологически через 30 дней после операции. Морфологический анализ показал, что выскабливание маточных рогов приводило к увеличению толщины эндометрия. При этом количество фиброзной ткани в группах крольчих после инъекций МСК или среды было таким же, как и в контроле, и достоверно меньше, чем в группе кюретажа без экзосомной поддержки. Даже однократная инъекция МСК или их кондиционной среды значительно снижала образование склеротической матрицы после хирургической агрессии в эндометрии кроликов. Полученный эффект авторы объясняли тем, что в кондиционной среде, полученной при культивировании МСК, содержались как раз экзосомы, обладающие потенциалом для восстановления поврежденной ткани и предотвращения фиброза.

Результаты использования экзосом и экстрацеллюлярных микровезикул различного происхождения в эксперименте и в акушерско-гинекологической практике

Изучение МСК и секретомных продуктов их жизнедеятельности - экзосом и микровезикул открывает новые горизонты для их применения. Это связано с возможностью их детерминирования не только в самых разнообразных тканях, но и в жидкостях человеческого организма, включая тканевую жидкость, кровь и мочу. При этом уже в 2012 г. коллектив исследователей под руководством K. Racicot показал, что содержимое экзосом надежно защищено от агрессивного воздействия протеаз. Для акушерско-гинекологической клинической практики важен тот факт, что гены, связанные с межклеточной коммуникацией через экзосомы и экстрацеллюлярными везикулами (ЭМВ), были обнаружены в эпителии просвета полости матки, выстилки ее желез и строме эндометрия (Campoy I. и соавт., 2016). Результаты трансмиссионной электронной микроскопии, проведенные F. Qiao с коллективом исследователей в 2018 г., показали, что диаметр экзосом не превышает 50-150 нм и их добавление к 4-дневным эмбрионам значительно увеличило скорость образования бластоцист по сравнению с группой контроля без экзосомной поддержки. В 2020 г. коллективом ученых под руководством E.V. O’Neil были выделены экзосомы и ЭМВ из аспирата полости матки небеременных и из амниотической жидкости овец на 14-й день беременности. При помощи трансмиссионной электронной микроскопии в этих образцах верифицированы везикулы диаметром от 50 до 200 нм, которые были положительными по двум общим маркерам экзосом (CD63 и HSP70). ЭМВ содержали большое количество малых РНК и miR. Везикулы, выделенные от небеременной овцы, метили флуоресцентным красителем PKH67 и инфузировали в полость матки беременной в течение 6 дней с использованием осмотического насоса. На 14-й день меченые ЭМВ были обнаружены в трофэктодерме плода, но не в строме матки. Изолированные ЭМВ из культивируемых клеток уже плода метили PKH67 и вводили в полость матки небеременной овцы в течение 6 дней. На 14-й день меченые объекты присутствовали только в эпителии матки. Меченые ЭМВ не были обнаружены ни в строме матки, ни в миометрии, ни в яичниках. Таким образом, изучение in vitro показало, что ЭМВ снижают пролиферацию клеток трофэктодермы овцы. Иными словами, ЭМВ происходят как из трофэктодермы плода, так и из эпителия матки, и участвуют в межклеточном обмене во время беременности. В настоящее время продолжается активный поиск взаимосвязи экзосом в процессе гестации между организмами матери и плода.

В продолжении серии экспериментальных исследований в 2019 г. на мышиной модели коллективом авторов под руководством S. Sheller-Miller было продемонстрировано их влияние на экспрессию генов. Внеклеточные пузырьки несли клеточные сигналы и контролировали обмен данными между тканями плода и матери, вызывая функциональные изменения в реципиентных клетках. На основании полученных данных исследователи сделали предварительное заключение, что ЭМВ могут действовать как биомаркеры, а выделение экзосом эмбриона может дать возможность его исследования без проведения инвазивных процедур. При этом был оценен перенос экзосом in vivo [10].

Беременным мышам внутрь амниотической полости на 16-й день гестации вводились экзосомы, выделенные из первичных эпителиальных клеток амниона человека, меченных липофильным флуоресцентным красителем DiR. Анализ их присутствия оценивался через 1 сут. При этом была обнаружена флуоресценция в матке на той стороне, в которую вводили экзосомы. Контрольная поверхность матки, в которую вводили физиологический раствор и краситель, оставалась интактной, без люминесценции. В ходе патоморфологического исследования была подтверждена миграция экзосом от плода к материнской стороне плаценты. Кроме матки, была отмечена флуоресценция и в материнской крови, и в почках.

Таким образом, несмотря на подтвержденность положения о том, что биологический арсенал экзосом может циркулировать в самых разнообразных биологических жидкостях и тканях организма и передаваться в экосистеме "плод-мать", продолжается активный мозговой штурм, направленный на изучение продуктов секретома. Основываясь на вышеизложенном, мы полагаем, что использование ЭМВ и экзосом, лишенных чужеродного генетического и клеточного материала, а значит, и потенциального риска канцерогенности, улучшает течение послеоперационного периода и повышает шансы для дальнейшего самопроизвольного родоразрешения пациенток с рубцом на матке после КС.

Данный оптимизм основан на проведенных экспериментальных исследованиях, в ходе которых была создана модель КС у лабораторных крыс инбредной линии Wag. Применение клеточных технологий убедительно продемонстрировало способность экзосом находиться в миометрии как интактных животных, так и после проведенного кесарева сечения не менее 8 сут [9, 42]. В этой связи первое практическое применение экзосом в акушерской клинической практике показало более высокую эффективность их интраоперационного введения по сравнению с традиционным ведением послеродового периода [7]. На это указывало отсутствие гнойно-септических осложнений, достоверное повышение толщины рубца по данным МРТ и УЗИ. Пациентки с экзосомной поддержкой достоверно значимо чаще рожали самопроизвольно по сравнению с группами без их введения в ходе предшествующего кесарева сечения [7]. Вот почему на современном этапе назрела настойчивая необходимость в поиске новых методов повышения эффективности репарации миометрия после перенесенных манипуляций и операции, чтобы спустя 2-3 года интергенетического интервала женщины с рубцом на матке после кесарева сечения могли родить самопроизвольно [7].

ЛИТЕРАТУРА

1. Вученович Ю.Д., Новикова В.А., Радзинский В.Е., Васильченко М.И., Трыкина Н.В., Старцева Н.М. и др. Гистологические детерминанты попытки вагинальных родов после кесарева сечения // Акушерство и гинекология. 2022. № 5. С. 128-139.

2. Клинические рекомендации РОАГ, утвержденные Министерством здравоохранения Российской Федерации "Послеоперационный рубец на матке, требующий предоставления медицинской помощи матери во время беременности, родов и в послеродовом периоде". Москва : РОАГ, 2021. 40 с.

3. Курцер М.А., Бреслав И.Ю., Барыкина О.П., Скрябин Н.В., Нигматул- лина Э.Р. Расползание рубца на матке после кесарева сечения // Акушерство и гинекология. 2022. № 2. С. 59-64.

4. Малышева А.А., Матухин В.И., Рухляда Н.Н., Тайц А.Н., Новицкая Н.Ю. Факторы риска дефекта рубца на матке после кесарева сечения // Акушерство и гинекология. 2021. № 2. С. 77-83.

5. Майбородин И.В., Якимова Н.В., Матвеева В.А., Пекарев О.Г., Майбородина Е.И., Пекарева Е.О. и др. Морфологический анализ результатов введения аутологичных стволовых стромальных клеток костномозгового происхождения в рубец матки крыс // Морфология. 2010. Т. 138, № 6. С. 47-55.

6. Майбородин И.В., Оноприенко Н.В., Частикин Г.А. Морфологические изменения тканей матки крыс и возможность самопроизвольных родов в результате введения мультипотентных мезенхимных стромальных клеток на фоне гидрометры // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. Т. 159, № 4. С. 511-516.

7. Савельева Г.М., Курцер М.А., Бреслав И.Ю., Караганова Е.Я., Неклю- дова Ю.В. Непроникающий разрыв матки по рубцу после кесарева сечения и расползание/аневризма рубца на матке во второй половине беременности и родах // Акушерство и гинекология. 2021. № 6. С. 66-72.

8. Сухих Г.Т., Пекарев О.Г., Майбородин И.В., Силачев Д.Н., Шевцова Ю.А., Горюнов К.В. и др. К вопросу о сохранности экстрацеллюлярных микровезикул мезенхимных стромальных клеток после абдоминального родоразрешения в эксперименте // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2020. № 1. С. 3-11.

9. Сухих Г.Т., Пекарева Е.О., Пекарев О.Г., Силачев Д.Н., Майбородин И.В., Баранов И.И. и др. Возможности родоразрешения пациенток, которым в ходе предшествующего кесарева сечения вводились экстрацеллюлярные микровезикулы мезенхимальных стромальных клеток // Акушерство и гинекология. 2022. № 4. С. 103-114. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2022.4.103-114

10.American College of Obstetricians and Gynecologists. Vaginal birth after cesarean delivery. ACOG Practice Bulletin No. 205 // Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 133. P. e110-e127.

11.Bazoobandi S., Tanideh N., Rahmanifar F., Zare S., Koohi-Hosseinabadi O., Razeghian-Jahromi I. et al. Preventive effects of intrauterine injection of bone marrow-derived mesenchymal stromal cell-conditioned media on uterine fibrosis immediately after endometrial curettage in rabbit // Stem Cells Int. 2020. Vol. 2020. Article ID 8849537. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/8849537

12.Campoy I., Lanau L., Altadill T., Sequeiros T., Cabrera S., Cubo-Abert M. et al. Exosome-like vesicles in uterine aspirates: a comparison of ultracentrifugation-based isolation protocols // J. Transl. Med. 2016. Vol. 14, N 1. P. 180. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-016-0935-4

13.Chen L., Qu J., Xiang C. The multi-functional roles of menstrual blood-derived stem cells in regenerative medicine // Stem Cell Res. Ther. 2019. Vol. 10. P. 1.

14.Dai R., Wang Z., Samanipour R., Koo K., Kim K. Adipose-derived stem cells for tissue engineering and regenerative medicine applications // Stem Cells Int. 2016. Vol. 2016. Article ID 6737345.

15.Dodd J.M., Crowther C.A., Huertas E., Guise J.-M., Horey D. Planned elective repeat caesarean section versus planned vaginal birth for women with a previous caesarean birth // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 12. CD004224.

16.Du L., Lv R., Yang X., Cheng S., Xu J., Ma T. Hypoxia enhances the protective effects of placenta-derived mesenchymal stem cells against scar formation through hypoxia-inducible factor-1α // Biotechnol. Lett. 2016. Vol. 38. P. 931-939.

17.Fan Y., Sun J., Zhang Q., Lai D. Transplantation of human amniotic epithelial cells promotes morphological and functional regeneration in a rat uterine scar model // Stem Cell Res. Ther. 2021. Vol. 12. P. 207.

18.Gao M., Yu Z., Yao D., Qian Y., Wang Q., Jia R. Mesenchymal stem cells therapy: a promising method for the treatment of uterine scars and premature ovarian failure // Tissue Cell. 2022. Vol. 74. Article ID 101676. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tice.2021.101676

19.He Y., Guo X., Lan T., Xia J., Wang J., Li B. et al. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells improve the function of liver in rats with acute-on-chronic liver failure via downregulating Notch and Stat1/Stat3 signaling // Stem Cell Res. Ther. 2021. Vol. 12. P. 396.

20.Huang Y., Yang L. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles in therapy against fibrotic diseases // Stem Cell Res. Ther. 2021. Vol. 12. P. 435.

21.Lelek J., Zuba-Surma E. Perspectives for future use of extracellular vesicles from umbilical cord- and adipose tissue-derived mesenchymal stem/stromal cells in regenerative therapies-synthetic review // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. P. 799.

22.Li Z., Bian X., Ma Y., Yang Q. , Jia W., Liu J. et al. Uterine scarring leads to adverse pregnant consequences by impairing the endometrium response to steroids // Endocrinology. 2020. Vol. 161. Article ID bqaa174.

23.Ma H., Liu M., Li Y., Wang W., Yang K., Lu L. et al. Intrauterine transplantation of autologous menstrual blood stem cells increases endometrial thickness and pregnancy potential in patients with refractory intrauterine adhesion // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2020. Vol. 46. P. 2347-2355.

24.Meng X., Ichim T.E., Zhong J., Rogers A., Yin Z., Jackson J. et al. Endometrial regenerative cells: a novel stem cell population // J. Transl. Med. 2007. Vol. 5. P. 57

25.Narayanan R., Huang C.C., Ravindran S. Hijacking the cellular mail: exosome mediated differentiation of mesenchymal stem cells // Stem Cells Int. 2016. Vol. 2016. Article ID 3808674.

26.O’Neil E.V., Burns G.W., Ferreira C.R., Spencer T.E. Characterization and regulation of extracellular vesicles in the lumen of the ovine uterus // Biol. Reprod. 2020. Vol. 102, N 5. P. 1020-1032. DOI: DOI: https://doi.org/10.1093/biolre/ioaa019

27.Pekarev O.G., Pekareva E.O., Mayborodin I.V., Silachev D.N., Baranov I.I., Pozdnyakov I.M. et al. The potential of extra-cellular microvesicles of mesenchymal stromal cells in obstetrics // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2021. Aug 4. P. 1-3. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2021.1951213

28.Priester C., MacDonald A., Dhar M., Bow A. Examining the characteristics and applications of mesenchymal, induced pluripotent, and embryonic stem cells for tissue engineering approaches across the germ layers // Pharmaceuticals (Basel). 2020. Vol. 13, N 11. P. 344.

29.Qiao F., Ge H., Ma X., Zhang Y., Zuo Z., Wang M. et al. Bovine uterus-derived exosomes improve developmental competence of somatic cell nuclear transfer embryos // Theriogenology. 2018. Vol. 114. P. 199-205. DOI: https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2018.03.027

30.Racicot K., Schmitt A., Ott T. The myxovirus-resistance protein, MX1, is a component of exosomes secreted by uterine epithelial cells // Am. J. Reprod. Immunol. 2012. Vol. 67, N 6. P. 498-505. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2012.01109.x

31.Rochette L., Mazini L., Malka G., Zeller M., Cottin Y., Vergely C. The crosstalk of adipose-derived stem cells (ADSC), oxidative stress, and inflammation in protective and adaptive responses // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 23. P. 9262.

32.Silachev D.N., Goryunov K.V., Shpilyuk M.A., Beznoschenko O.S., Moro- zova N.Y., Kraevaya E.E. et al. Effect of MSCs and MSC-derived extracellular vesicles on human blood coagulation // Cells. 2019. Vol. 8, N 3. P. E258.

33.Sheller-Miller S., Choi K., Choi C. Cyclic-recombinase-reporter mouse model to determine exosome communication and function during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 221, N 5. P. 502.e1-e12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.06.010

34.Sukhikh G.T., Pekarev О.G., Maiborodin I.V., Silachev D.N., Shevtsova Y.А., Gоrуunоv K.V. et al. Preservation of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles after abdominal delivery in the experiment // Bull. Exp. Biol. Med. 2020. Vol. 169, N 1. P. 122-129. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-020-04838-1

35.Tan Q., Xia D., Ying X. miR-29a in exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells inhibit fibrosis during endometrial repair of intrauterine adhesion // Int. J. Stem Cells. 2020. Vol. 13. P. 414-423.

36.Yamazaki K., Kawabori M., Seki T., Takamiya S., Konno K., Watanabe M. et al. Mesenchymal stem cell sheet promotes functional recovery and palliates neuropathic pain in a subacute spinal cord injury model // Stem Cells Int. 2021. Vol. 2021. Article ID 9964877.

37.Yao Y., Chen R., Wang G., Zhang Y., Liu F. Exosomes derived from mesenchymal stem cells reverse EMT via TGF-β1/Smad pathway and promote repair of damaged endometrium. Stem Cell Res. Ther. 2019. Vol. 10, N 1. P. 225. DOI: https://doi.org/10.1186/s13287-019-1332-8

38.Yates C.C., Nuschke A., Rodrigues M., Whaley D., Dechant J.J., Taylor D.P. Improved transplanted stem cell survival in a polymer gel supplemented with Tenascin C accelerates healing and reduces scarring of murine skin wounds // Cell Transplant. 2017. Vol. 26, N 1. P. 103-113. DOI: https://doi.org/10.3727/096368916X692249

39.Wang M.Y., Wang Y.X., Li-Ling J., Xie H.Q. Adult stem cell therapy for premature ovarian failure: from bench to bedside // Tissue Eng. Part B Rev. 2022. Vol. 28, N 1. P. 63-78.

40.Wu D., Chang X., Tian J., Kang L., Wu Y., Liu J. et al. Bone mesenchymal stem cells stimulation by magnetic nanoparticles and a static magnetic field: release of exosomal miR-1260a improves osteogenesis and angiogenesis // J. Nanobiotechnol. 2021. Vol. 19. P. 209.

41.Ziętek M., Świątkowska-Freund M., Celewicz Z., Szczuko M. Uterine cesarean scar tissue - an immunohistochemical study // J. Reprod. Med. Gynecol. Obstet. 2021. Vol. 6. P. 81. DOI: https://doi.org/10.24966/RMGO-2574/100081

42.Zuk P., Zhu M., Mizuno H., Huang J., Futrell J., Katz A. et al. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies // Tissue Eng. 2001. Vol. 7. P. 211-228.

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Конгресс Право на жизнь
Вскрытие
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»